Bilimsel Supplement İncelemeleri : Kullanımı, Dozaj, Yan Etkileri Supplementler Hakkında En Büyük Bilimsel Bilgi Kaynağı
Sitemiz 1000+Supplement ve Beslenme Konularıyla Tam Bir Ansiklopedidir
KATEGORİLER

Supplementansiklopedisi.com

Bağımsız, Önyargısız ve Doğru...

Generic selectors
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in posts
Search in pages
Filter by Categories
Beslenme
Bilimsel Makaleler
Blog
Genel
Supplement Kürleri
Supplementler
Vücut Geliştirme (Fitness)

Berberine Nedir ?

Berberine Nedir Ve Ne İşe Yarar ?

 

Berberine, çeşitli şifalı bitkilerden elde edilen bir bileşiktir. Bazı ilaçların potensine rakip olan anti-diyabetik etkileri için kullanılır.

İçerik Tablosu

Özet

Tüm Temel Faydalar / Etkiler / Gerçekler ve Bilgiler

Berberine, geleneksel Çin tıbbında kullanılan çeşitli bitkilerden alınan alkaloiddir. Berberine, anti-iltihaplanma ve anti-diyabetik etkileri nedeniyle kullanılmaktadır. Aynı zamanda bağırsak sağlığını iyileştirebilir ve kolesterolü düşürebilir. Berberine, karaciğerdeki glukoz üretimini azaltabilir. İnsan ve hayvan araştırmaları, her biri 500 mg’lık üç doz halinde alınan 1500 mg berberinin, tip II diyabet tedavisi için iki farmasötik olan 1500 mg metformin veya 4 mg glibenklamid almak kadar etkili olduğunu gösteriyor. Etkinlik, ilaçların tip II diyabetin biyolojik belirteçlerini ne kadar iyi düşürdüğü ile ölçülmüştür.

Berberine ayrıca anti-depresan ilaçlarla sinerji oluşturabilir ve vücut yağ kaybına yardımcı olabilir. Bu yararların her ikisi de, berberine’nin bu sebeplerden dolayı özellikle tavsiye edilebilmesi için, bunların arkasında ek kanıtlara ihtiyaç duymaktadır.

Berberine’in ana mekanizması, anti-diyabetik ve anti-iltihaplanma etkilerinden kısmen sorumludur. Berberine, Protein-Tyrosine Fosfataz 1B’yi (PTP1B) bastırıken Adenosin Monofosfat-Aktive Edilmiş Protein Kinazı (AMPK) adı verilen bir enzimi aktive edebilir. Berberine’in bir ilaçla etkileşime girme potansiyeli yüksektir ve bazı etkileşimler ciddi olabilir.

Bilmen Gerekenler

Şaşırmayın

Piperin ( Karabiber özü), Berberol (Marka adı), Berberrubin (Metabolit)

Dikkat Edilmesi Gerekenler

  • Zayıf bağırsak alım oranlarına bağlı olarak kısa süreli olarak alınan yüksek berberin dozları, kramp ve ishale neden olabilir; Bu nedenle berberin, gün boyunca birden çok dozda alınmalıdır
  • Berberine’in CYP2D6, CYP2C9 ve CYP3A4’ü bastırdığı bilinmektedir; bu da bazıları ciddi olabilen bir dizi ilaç etkileşimine neden olabilir
  • Berberine’in P-glikoproteinin protein konsantrasyonunu uyardığı bilinmektedir
  • Berberine organik anyon taşıyıcı proteinlerle etkileşime girer, bu da metforminin doku alımını sınırlayabilir
  • Berberine kalpteki hERG kanallarında azitromisin ve klaritromisin gibi mikrolid antibiyotiklerle etkileşime girebilir ve ciddi kardiyotoksisiteye neden olabilir.

Berberine Bir Formudur

Nootropik

Eklem sağlığı

Aşağıdakiler İçin Kullanılır

  • İnsülin hassasiyeti
  • Antioksidan ve Anti-iltihaplanma
  • Anti-aging ve Uzun Ömür
  • Yağ kaybı
  • Kardiyovasküler
  • Bağırsak Sağlığı

Berberine İle İyi Gider

  • P-glikoprotein (P-Gp) inhibitörleri soğurma oranını arttırır, Milk Thistle ve Stephania tetrandra umut vericidir
  • Sodyum kaprat (emiliminiarttırır, P-Glikoprotein ile ilgisi yoktur)
  • Atrojin-1 bastırması ( teorik olarak AMPK aktivasyonu ile ilişkili yağsız kütlenin muhtemel bozunmasını sentez haline çevirir)

Berberine İle İyi gitmiyor

Fosfodiesteraz inhibitörleri (PDE inhibitörlerinin cAMP artışını hafifletebilir ancak ortadan kaldırmaz, yağ yakıcı etkilerini azaltabilir)

Dikkat uyarısı

İlaç Metabolizmasının enzimleri ile etkileşime girdiği bilinmektedir. Ayrıca kalpteki hERG kanallarındaki azitromisin ve klaritromisin gibi mikrolid antibiyotikleri ile etkileşebilir ve ciddi kardiyotoksisiteye neden olabilir.

Berberine Nasıl Kullanılır Ve Kullanımı Nedir ?

Berberinin standart dozu günde 900-2,000 mg olup, üç ile dört doz olarak kulllanımı vardır ve böylece kullanılır. Berberine, yemek yeme ile ilişkili kan glikozu ve lipid artışlarından yararlanmak için bir yemekle veya kısa bir süre sonra alınmalıdır. Aynı anda çok fazla berberin mide rahatsızlığı, kramp ve diyare ile sonuçlanabilir.

KANIT DÜZEYISONUÇNOTLAR
Kan şekeri
En yeni meta-analizine göre, kan glukozunu düşürmede berberinin kullanımı oral hipoglisemik ilaçlar Metformin veya Glibenclamide ile karşılaştırılabilir; bu, berberinin, kan şekeri azaltımları için daha etkili takviyelerin biridir olduğunu düşündürmektedir.
HbA1c
Günlük 1.000-1.500mg berberin kullanan şeker hastalarının bir meta-analizine göre berberine bağlı HbA1c’nin azalması plasebodan% -0.72 (% 95 CI -0.97 ile -0.47) daha fazladır. Bu azalma, diyet takviyeleri ile ilişkili daha önemli azaltımlardan biri gibi görünmektedir.
Toplam kolesterol
Toplam kolesterol aşırı-güçlü olmayan -0.58mmol / L (% 95 CI-1.02 ila -0.14) kadar azalmış gibi görünüyor. Sanki bu mekanizmanın PCSK9 bastırması yoluyla olduğu gibi dikkate değer bir azalma, statin ilaçlarıyla çok iyi çalışacaktır.
HDL-C
Geliştirme derecesi, meta-analize göre 0.07 mmol / L’lik (% 95 CI 0.04 ila 0.10), dikkate değer derecede etkili değildi
İnsülin
Açlık insülininin meta-analize göre azalma derecesi aşırı derecede dikkate değer olmayan SMD -0.50mU / L (% 95 CI -0.96 ila -0.03) idi.
LDL-C
Berberin yaşam tarzı değişiklikleri ile eşleştirildiğinde LDL-C’nin azalması şeker hastalarında -0.58mmol / L (% 95 CI -0.78 ila -0.39) idi, bu da belirgin bir fayda sağlamasına karşın dikkate değer bir potensli olmadığını düşündürmektedir. Bununla birlikte, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı olan insanlarda yapılan bir başka araştırma, yalnızca yaşam tarzı değişiklikleri üzerinde hiçbir fayda sağlamadı.
Trigliserid
Meta analizine göre redüksiyon derecesi -0.48mmol / L (% 95 CI -0.57 ila -0.39) idi ve bu aşırı dikkat çekici değildi.
Ağız yarası
Topikal olarak uygulandığında ağız yaralarını azaltmayı başardı, ancak bir referans bileşiğe kıyasla bulunmadı.
Egzersiz Kapasitesi
Olumlu bir etkisi var, ancak potensi aşırı derecede dikkate değer değil
İnsülin hassasiyeti
NAFLD olan insanlarda yapılan bir çalışmada, tek başına yaşam tarzı değişikliklerine kıyasla berberin yaşam tarzı değişikliklerine eklendiğinde, HOMA-IR’de hafif artışlar gösterdi.
Yaşam kalitesi
Kalp kası bozukluğu hastalarında hafif etki, ancak berberinin yaşam kalitesinden fayda görüp görmediği kesin değildir.
Kan basıncı
Bir çalışma metabolik sendromlu kişilerde vücut kan basıncında hafif bir düşüş olduğunu gösterdi; bu kişilere üç ay boyunca günde üç kez berberin 0.5 gr verildi.

1  Kaynaklar ve Yapı

1.1 Kaynaklar

Berberin (2,3-metilendioksi-9,10-dimetoksi-protoberberin), tarihsel olarak Ayurveda ve Geleneksel Çin tıbbında (açıkça içeren onu içeren otlar yoluyla) bir anti-mikrobik, anti-protozoal ve anti-diyare maddesi olarak kullanılmıştır. [4]

Kolera, giardia, shigella ve salmonella gibi çeşitli bakteri türlerine karşı etkinlik göstermiştir; staphylococcus, streptococcus ve clostridium da olabilir. [4] [5] Protozoonlara karşı yaptığı eylemler Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis, Leishmania donovani ve Sıtma’yı kapsar. [6] [7] [8] Şaşırtıcı bir şekilde, ham özütler, bu bitkilerdeki diğer bileşiklerle sinerjik veya katkılayıcı etkileri olduğunu düşündüren bu anti-protozoon etkilerde, izole berberin’den daha etkilidir. [9]

Berberin içeren bitkilerin geleneksel kullanımının biraz altında yatan bakterilere ve protozoalara karşı çeşitli etkiler vardırİ:

Berberine, Papaveraceae, Berberidaceae, Fumariaceae, Menispermaceae, Ranunculaceae, Rutaceae ve Annonaceae gibi çeşitli bitki familyasından izole edilmiştir. [10]

  • (Berberidaceae familyası) Berberis Aristata (Ağaç Zerdeçalı veya Hint diken üzümü) [4] Köklerin % 5’inde veya kök ve kabuğun % 4.2’sinde. [11] Berberine de dahil olan Berberis cinsi vulgaris (% 1.24), petiolaris (% 0.43), thunbergii, aquifolium ve asiatica içermektedir. [4] Bu ailenin Berberine’deki diğer bitki kaynakları arasında Caulis mahoniae [11] ve Mahonia aquifolium (Oregon Grape)
  • (Ranunculaceae ailesi) Coptis teeta’daki Coptis Chinensis (Chinese Goldenthread) [4] [12] daha yüksek seviyelerde (rhizome’nun % 8-9’u; Huang-Lian veya ‘Coptidis Rhizoma’) [11] Goldenseal (Hydrastis canadensis) de Bu ailede Berberine [4] % 0.5-6.0 oranında bulunur [13]
  • (Menispermaceae familyası) Tinospora cordifolia kökü (Guduchi) [4] [14]
  • (Rutaceae familyası) Phellodendron Amurense (Amur Cork Ağacı, Huang Bai) [4]

Çeşitli bitki familyalarında ortak bir alkaloid mevcut gibi görünür ve bu bitkilerin çoğu geleneksel olarak geleneksel tıptaki sindirim veya şeker / diyabetle ilgili konularda kullanılmıştır.

1.2 Yapısı

Berberine, 2,3-metilendioksi-9,10-dimetoksi-protoberberinin uzatılmış ismi ile bir izokinolin alkaloid olarak bilinir. [14] 336.36122g / mol’lük bir molekül ağırlığına sahiptir ve izole edildiğinde parlak sarı renklidir. [15]

1.3 Berberine Kompleksleri

Berberine, Flavonoid baicalin ile (ve bir dereceye kadar wogonoside) 1: 1 oranında kompleks oluşturabilir. [16] Radix Scutellariae ve Rhizoma Coptidis (sırasıyla Baicalin ve Berburine kaynakları) karıştırıldığında kompleksi oluşturulabilir birkaç geleneksel çin tıbbı kombinasyon terapisinde ortaya çıkar. Bu komplekslerin (ve başka bir Berberine-glisirhizin kompleksinin), iyon çiftleri oluşturarak emilimini arttırdığı ve yağ çözünürlüğünü artırdığı düşünülmektedir; burada Baikalin’in glukuronidinin karboksilat iyonu Berberine’in dördüncül amonyum iyonuna bağlanmaktadır. [16]

Berberine, dördüncül amonyum iyonu nedeniyle, diğer bitkilerle kompleksler oluşturabilir ve ayrıca Çin bitkisel kaynatılmış özlerde bulunur; Bunlar Berberine’in kendine göre daha farklı özelliklere veya sindirime sahip olabilir.

1.4 İlgili Yapılar

İlgili bir protoberberin bileşiği Dihidroberberin, Berberine benzer etkilere sahip görünüyor, ancak daha düşük dozlarda, 560mg / kg Berberinin, yağsızlık ve glikoz toleransını ölçen yüksek yağlı bir sıçan modelinde 100 mg / kg Dihidroberberine benzer etkileri olduğu görülüyor. 17]

Bu çalışma, dihidroberberinin plazmada (hesaplanan% 2.85 biyoyararlanımı ile) Berberinin olmadığı bir dozda tespit edildiğini, ancak Berberinin asidik ortamlarda (mide gibi) kolayca Berberine dönüştüğü için pratikte ilgili geliştirilmiş emilimin bulunmadığını kaydetti. [18] Ardından araştırmacılar farmasötik bir alternatif olarak 8,8-dimetilldihidroberberini sentezledi. [18]

Dihidroberberin bazı bitkilerde (Arcangelisia flava [19] ve Coptidis Chinensis gibi) doğal olarak bulunur. [20]

  • AMPK : Hücresel enerji değişiminde rol oynayan bir enzimdir.

Dihydroberberine, Berberine’in kendisinden daha az çalışılmış olmasına rağmen, laboratuvar ortamında kullanıldığında Berberinin AMPK’yi uyaran ana parametresi üzerinde daha etkili olduğu görülmektedir; pratik durumlarda Berberine’ye sadece dönüşebilir.

CPU86017 (p-klorobenziltetrahydroberberine klorür veya Raisanberine) olarak bilinen sentetik türetilmiş, yeni bir kalp ve damar ilacı gibi gözükmektedir. [21] [22]

2  Farmakoloji

2.1 Sindirim

Berberinin genel biyoyararlanımı ‘% 5’ten az’ [23] [24] oldukça düşüktür ve farelerde % 0.68 bildirilmiştir. [25] 1,000-1,500mg Berberine kullanan çalışmalar tek başına emildikten  sonra fayda sağladığı halde, emilimini teorik olarak arttırmak, bu etkilere ulaşmak için gereken Berberin dozunu azaltabilir.

  • P-Glikoprotein : Hücre zarının önemli bir proteini olan ve birçok yabancı maddeyi hücrelerden dışarı pompalar.

Berberine bağırsaklardan ve karaciğerden gelen P-Glikoprotein kaynaklı akıntıya maruz kalmış gibi gözükmektedir. [26] [27] [28] Bağırsaklarda, Berberine’in yaklaşık % 90 azaltılmış taşınmasında P-Glikoprotein sorumludur ve ayrıca Berberine’in P-Glikoprotein taşıyıcılarının bağırsaktaki aktivitesini arttırması (artışı) gösterilmiştir. [29] [30 ] Siprofloksasin (farelerde 25-50 mg / kg Berberine ile gösterilen 4-8 mg / kg insan eşdeğeri) gibi P-gp’ye tabi diğer bileşiklerin emiliminin azalmasına neden olmuştur. [31]

P-Glikoproteine ​​(IMB-Y53) tabi tutulmayan bir analog kullanarak artan alımın daha fazla anti-diyabetik etkilere [32] katkıda bulunduğu ve Berberine’in P-Glikoproteini (Milk Thistle‘i) bastırdığı bilinen bileşiklerle eşleştirdiği gösterilmiştir. [32] [33] Ketoconazole, [34] veya d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 succinate (TPGS) Berberine’in biyolojik aktivitesini arttırır. [25]

Berberin, hem P-Glikoproteine maruz kalması hem de P-Glikoproteinin aktivitesini arttırması nedeniyle oral yoldan alındığında düşük emilim oranlarına sahiptir, ancak Milk Thistle kaynaklı Silymarin gibi P-Glikoprotein inhibitörleri ile alındığında sindirimi büyük ölçüde artar.

Bağırsak hücreleri arasındaki sıkı kavşakların boyutunu arttıran (hücreler arası geçirgenliği tersine çevirerek arttırarak) [35] orta zincirli bir yağ asidi olan Sodyum kaprat ile de emilim artmıştır ve Berberine ile birlikte kullanıldığında bağırsakta olumsuz yapısal değişikliklerle laboratuvar ortamında ilişkili görünmemektedir . [36] [37]

  • AUC : Kullanılan modellerden hangilerinin sınıfları en iyi şekilde tahmin ettiğini belirlemek için sınıflandırma analizinde kullanılır.

Sodyum kapratı, Berberine’nin AUC’sinde % 28 oranında iyileşme ile ilişkilidir (50mg / kg Sodyum Kapratı olan ya da olmayan Berberine 100mg / kg) [37] ve 100mg / kg Sodyum kaprat ile daha da arttığı görülmektedir. [38] Geliştirilmiş emilim, 4 hafta boyunca artmış AMPK aktivasyonu (50 mg / kg Sodyum kapratı) gibi daha fazla sindirim sonrası etkilerden önce gelir. [36]

Capric asit (Decanoik Asit: % 2-3 oranında süt yağı ve Hindistancevizi yağı: % 10) içeren bir sodyum kapsülü, bağırsak hücreleri arasındaki boşlukları tersine çevrilerek genişleterek pasif difüzyona izin verir. Berberinin Capric asit’in gıda kaynakları ile birlikte kullanılması, Berberin’in sindirimini artırabilir (ve Hindistan cevizi yağının % 10’undaki Capric asit içeriğini varsayarsak, 70 kg bir insan için Hindistan cevizi yağı yaklaşık 5.5g’dır. (teoriktir ancak henüz kanıtlanmamıştır.)

Bağırsak alımı düşüklüğü nedeniyle, büyük dozlar (1g) kabızlık ile ilişkilidir. [39] Bu kabızlık etkisi aynı zamanda kolondaki berberinin bazı özelliklerinden kaynaklanmaktadır ve 400mg, 100mg’lık dört dozda sulu ishalin azaltılması için yararlı olabilir. [40]

Bağırsak yan etkilerinden düşük emilimi, yüksek kolonik seviyelere bağlı olarak yüksek dozlarla başlayabilir.

2.2 Dağıtım

Berberine, Sığır ve İnsan Serumu Albümine nispeten iyi ve 1: 1 oranında (tek bir bağlanma yeri belirtir) bağlanır ve ilgili yapı Palmatine göre biraz daha yüksek afiniteye sahiptir; [41] Berberine, Hemoglobin üzerindeki β-Trp37 kalıntısına da bağlanabilir. [42]

2.3 Metabolizma

Berberine, yapısını metabolik olarak, Thalifendine, Jatrorrhizine, Berberrubine ve Demethyleneberberine olarak bilinen dört olası metabolit haline getirebilir; Berberrubine, iki molekül arasında pasif olarak izomerize olabilir. [43] [44] Berberinin metabolitlerine metabolizması, CYP2D6 ve CYP1A2 enzimlerinin CYP3A4 ile% 25.21 ve% 72.07’sinin Thalifendine (CYP3A4% 2.72’de ancak) metabolizmasına katkıda bulunmasının yanı sıra, eski ikisinin de Demethyeberberine’de oldukça eşit bir dağılım göstererek metabolizması için önemli olduğu anlamına gelir. [44]

Bir moleküler yerleştirme programı olan bir deneyde, CYP2E1, CYP2A6 ve CYP2B6’nın Berberine ve CYP2C19 üzerinde herhangi bir etkisi olmadığı, CYP2C9 ve CYP3A5’in çok zayıf etkisi olduğu öne sürüldü. [44] CYP2C9 ve CYP2C19’a katılma eksikliği, HLM’lerde laboratuvar ortamında teyit edildi. [44]

Berberrubin bileşenleri, metabolitler arasında en güçlü AMPK aktivasyonu ve LDL reseptör yukarı düzenlenmesini yerine getirir; ancak ana bileşik Berberine’den daha az uzundur;  bu da insülin reseptörüne de uygulanır. [43] [44]

Berberine, muhtemelen dört farklı metabolite metabolize edilebilir, ki bu dört metabolitin her ikisi de Berberine ile aynı mekanizmalarla aktiftir ancak daha düşük bir potensiyele sahiptir.

Sıçanlarda, dört metabolitin tümü, 40mg / kg Berberin alımını takiben serumda tespit edildi ve Berberin konsantrasyonlarının yutulduktan 3 saat sonra (sıçan karaciğeri) ölçülürken, çoğu Berberinin metabolize olmadığı, ancak Thalifendinde diğer metabolitlere göre küçük bir artış olduğu belirtildi [46].

Berberin, oral yoldan verildikten sonra ana formda biraz korunduğu görülmektedir.

Bağırsak bakterileri ile 7 gün kuluçkalandıktan  sonra (insan ve fare), bağırsak bakterileri tarafından Berberine’in herhangi bir metabolizması gözlenmedi ve test edilen metabolitler benzer şekilde metabolize edilmedi; bağırsak bakterilerinin Berberin metabolizmasında rol oynamadığı düşünülmektedir. [45]

2.4 Vücuttan Atılımı

3 gün boyunca günde 900 mg’da ağızdan alınan Berberin (klorür) üç farklı idrar metabolitine metabolize edildi; biri birincil metabolit, (Jatrorrhizine-3-Sülfat olduğu düşünülmektedir) diğer iki metabolitten (Demetileneberberin-2-sülfat ve Thalifendine-10-sülfat, Berberrubin idrarda tespit edilemez) 15-125 kat daha fazla salgılandı.

Daha sonra yapılan bir çalışmada, iki gün boyunca 900 mg (3×300 mg) Jatrorrhizinin (Jatrorrhizine-3-O-β-D-glukuronid) idrarda Thalifendine, (Thalifendine-10-O-β-D-glukuronid) Berberrubine (Berberrubine-9-O-β-D-glukuronid) ve Demethyleneberberine (Demethyleneberberine-2,3-di-O-β-D-glukuronid) gibi bir glukuronid olarak tespit edilebildiğini belirtti. [46]

Bir başka metabolit bulundu, kolombamin-2-O-β-D-glukuronid; [46] Jatrorrhizine ve Columbamine, Enantia chlorantha’da doğal olarak bulunur. [48]

Berberin’in idrardan atılımının çoğu, Jatrorrhizine gibi görünmektedir; tüm metabolitler en az bir kere sülfatlanmış veya glukuronid formda tespit edilmiştir.

2.5 Enzimatik Etkileşimler

Laboratuvar ortamında Berberine CYP3A4’ü 48.9 ± 9uM (16.4 ± 3.0μg / ml) bir IC50 ile bastırdığı görülmektedir. [49]

  • IC50 : Bir maddenin belirli bir biyolojik veya biyokimyasal işlevi bastırma  gücünün bir ölçüsüdür.

İnsan çalışmaları için, üç bölünmüş 300mg Berberin dozu (toplam 900mg), CYP3A4 bastırıcı potansiyelini midazolam AUC’nin% 40 azalttığını, Siklosporin A ile ilgili az sayıda çalışmanın insanlar için CYP3A4 ile ilgili olduğunu onayladığını doğrulamıştır. [51] [52] Bu kanıt, bir oral karbamazepin verildiğinde 100 mg / kg vücut ağırlığının hiçbir etkisinin olmadığını öne süren daha önceki bir fare çalışmasının aksinedir. [29]

Berberine’in türetildiği birçok ot, Goldenseal [53] [54] ve Berberis Vulgaris’ in Berberine içeriğinden kaynaklandığı düşünülen CYP3A4’ü bastırdığı gösterilmiştir. [55]

Berberinin adil bir kısmını metabolize eden bir enzim olan CYP3A4 üzerindeki bastırma etkisi (St.John’s Wort‘un bastırdığı ile aynıdır).

Berberinin CYP1A2 (IC50 73.2+/-5.5uM; 24.6+/-1.8µg/mL) ve CYP2D6’yı (7.4+/-0.36uM; 2.49+/-0.12µg/mL) bastırdığı, CYP2D6’da muhtemelen ilgili bastırıcı potansiyeli öne sürdüğü gösterilmiştir. [49]  İnsanların daha sonraki bir çalışmasında biyolojik olarak ilgili CYP2D6 bastırmasını 900 mg Berberine (300 mg’lık üç bölünmüş dozda) ve CYP2C9’un bastırdığı de doğrulandı. [50] Bu çalışma, CYP1A2’nin önemli bir bastırmasını not etmeyi başaramadı. [50]

Berberine’nin, laboratuvar ortamında, çeşitli CYP mRNA’ların uyarımını önlediği ve diyabetik farelere uygulandığında, deney diyabetinde yükselen CYP3A11, CYP4A10 ve Cyp4A14’ü normalleştirdiği kaydedildi. [57] Berberine CYP2E1’i laboratuvar ortamında da bastırdı. [56]

Çeşitli diğer enzimler, Berberin’in farelere veya laboratuvar ortamında oral uygulanmasından sonra bastırılmış gibi gözükmektedir.

3  Moleküler Hedefler

3.1 AMPK

Adenosin Mono-fosfat Kinaz (AMPK), çeşitli anti-diyabetik ilaçların (Metformin) [58] eylemlerinin merkezinde yer alan besleyici bir sensör proteindir ve Berberine’in eylemleri için merkezi bir rol noktasıdır. Berberine, AMPK’yi doza ve zamana bağlı bir tarzda aktive eder. [59] [60]

Berberinin AMPK’yi (genellikle enerji kısıtlamasıyla veya bazı hormetik maddelerle ilişkili) nasıl uyardığını araştırırken, olası bir mekanizma, mitokondriyal elektron taşıma zincirinin kompleks I’inin bastırılmasıdır; bu, ayrıca anti-diyabetik ilaçlar Metformin ve Rosiglitazon (ikincisine benzer bir etkinlik ile, öncekinden daha fazla)  ile de gözlenir ve 15umol / L Berberinde% 50 solunum bastırması ile sonuçlanır. 17]

  • PGC-1α : Hücrelerde hücresel biyojenezin merkezi bir uyarıcısı olan bir transkripsiyonel koaktivatördür.

PGC-1α’yı (genetik olarak) aşırı sentezleyerek bunun bastırması AMPK aktivasyonunu zayıflatabilir, [61] doğrudan inhibitör Bileşik C (hem glikoz alımında hem mitokondri hem de AMPK’nın kendisini etkiliyor gibi) de olabilir. [62] Protein Kinaz C zeta’sının (PKCζ, PKB’nin akış aşağısında) bastırmasının , Berberine bağlı glukoz alımını bastırdığı de keşfedilmiştir; PKCζ için, etkinliğini % 50 düşüren siRNA, Berberine kaynaklı % 42 ± 24 glikoz alımı bastırılmıştır. [62]

  • PKCζ : İnsülinle uyarılmış glukoz taşınımında önemli roller oynar.
  • siRNA : Çift iplikli RNA’nın bölünmesi ve işlenmesiyle üretilen tek iplikçikli RNA molekülü genellikle 21 ila 25 nükleotid uzunluğundadır.

AMPK’daki bu artış, farelere 5 mg / kg Berberine enjekte edildiklerinde laboratuvar ortamında bulunduğundan biyolojik olarak alakalı görünüyor. [63]

AMPK, canlı sistemlerde gözlenen Berberin uygulamasından sonra uyarılır. Düzenlemesi dolaylı görünüyor. Mitokondriyal ayrılması ve PKCζ olarak bilinen bir protein her ikisi de karışmış gibi görünse de, tam olarak kurulmamış olan tam mekanik yoldur.

  • IC50 : Bir maddenin belirli bir biyolojik veya biyokimyasal işlevi bastırma  gücünün bir ölçüsüdür.

HepG2 (karaciğer) hücrelerinde Berberine tarafından AMPK aktivasyonunun hem kolestrol hem de trigliserid sentezini 15ug / ml IC50 değeri ile bastırdığı ve IC50 değerlerini 10.4 ve 5.8 ug / ml düşürdüğü bulundu. [64] Bu IC50 değerleri LDL-C reseptör yukarı düzenlenmesi ile görülen benzerdir ve benzer zaman noktalarında ortaya çıkmıştır, [65] benzer mekanik kökenlere bağlı olduklarını ileri sürmektedir. AMPK’nın aracılık ettiği halde, MAPK / ERK’yi bastırmak, etkileri zayıflattığı görülmektedir. [64]

  • MAPK : Bir mitojen ile aktive edilen protein kinazı, serin ve treonin amino asitlerine özgü bir protein kinaz türüdür.
  • ERK : ERK, hücrenin yüzeyindeki bir reseptörden, hücrenin çekirdeğindeki DNA’ya bir sinyal ileten bir protein zinciridir.
  • LDL-C : Gelecekteki kalp hastalığı riskini değerlendirirken kandaki LDL kolesterol düzeyleri (LDL-C) sıklıkla değerlendirilir.
  • Malonil-CoA : Yağ asitlerini karnitin ile ilişkilendirmeyi, karnitin asiltransferaz enzimini düzenleyerek , yağ asidi oksidasyonunun ve bozunmasının meydana geldiği mitokondriye girmelerini önler.

Berberinin beyne enjeksiyonu da Malonil-CoA’yi azaltır; (ACC aktivitesi yoluyla) AMPK devre dışı kaldığında artar ve AMPK aktivasyonunun sinir dokularında meydana geldiğini gösterir. [63] Sinirsel Malonil-KoA’daki bu azalma aslında iskelet kasında mitokondriyal biyogenezi önleyebilir. [66] [67]

  • Mitokondriyal biyogenez : Hücrelerin mitokondriyal kütleyi arttırdığı süreçtir. İlk olarak 1960’larda John Holloszy tarafından tanımlandı.

Bu AMPK aktivasyonu, adipositleri (yağ hücreleri), iskelet miyositlerini (iskelet kası hücresi) ve karaciğeri kapsar; daha fazla bilgi için lütfen ilgili bölümlerine bakın.

AMPK’nın indirekt aktivasyonu vücudun çok çeşitli dokulara yayılmış gibi gözükmektedir.

4  Ömür ve Yaşam Uzatma

4.1 Telomer

Bir maddenin telomerik DNA’nın 3 ‘kapağına bağlanması, telomeraz enzimini etkileyebilir ve bir telomeraz inhibitörünün ortaya çıkmasını sağlayarak yaşamı uzatmaya ilgi ile anti-kanser terapisi için yeni bir etki mekanizması sağlar. [68] Bu hedefle ilişkilendirilen bileşikler polar yüklü büyük aromatik bileşiklerdir. [69] [70] Berberinin göreceli olarak yüksek afiniteye sahip 1: 1 kimyasal orantılı bir oranla bu hedefe bağlandığı bulunmuştur; [71] daha yüksek afinite için sentezlenen Berberine türevlerinden önce gelmiştir. [72] [73] Berberine için bağlayıcı özellikler burada okunabilir. [74]

  • Telomeraz : Telomeraz, yaşlanma süreciyle ilişkili olabilen hücrelerimizin içinde bulunan bir enzimdir.
  • hTERT : Kültürdeki çeşitli normal hücreleri ölümsüzleştirir, böylece kök hücrelerin kök hücre kültürlerine kendi kendini yenileme özelliklerini kazandırır.

Berberinin telomeraz bastırmasının 35mM konsantrasyonda % 50’ye ulaştığı ve SiHa ve HeLa kanser hücrelerinde hTERT ekspresyonunun 100ug / ml’de bastırıldığı düşünülmektedir. [75] [76]

Telomeraz önleme potansiyeline sahip olabilir; çoğunlukla kanser araştırmalarına, ancak yaşamın uzatılması için olası bir çapraz geçişleme ile ilgilidir. Şu an bunun canlı modellerde ömrü nasıl etkilediğini gösteren hiçbir kanıt yoktur.

5  Nöroloji

5.1 Farmakokinetik

Berberine kan-beyin bariyerini geçmekte ve beyin özekdokusuna doz / süre bağımlı şekilde ulaşmaktadır. [77]

Berberine, kan beyin bariyerini aşabilir

5.2 Adrenerjik Sinir İletimi

Alfa-Adrenerjik reseptörler (yohimbin‘in moleküler hedefleri) açısından, Berberine, post-sinaptik Alfa-1-Adrenerjik reseptörler için presinaptik A2A reseptörlerine göre daha fazla afiniteye sahip gibi gözükmektedir. [78] Trombositler tarafından değerlendirildiği gibi, bu reseptörlerin kısmi etkidaşı ve potansiyel rekabetçi karşıtı gibi görünmektedir [79] ve Berberine’in kendine özgü mülkiyeti olmaktan ziyade moleküler sınıfı Berbanlar’a kadar uzandığı görülmektedir. [80] Berberine’in Beta-2-Adrenerjik reseptör üzerindeki bir bağlanma yeri ile etkileşime girdiği bulunmuştur. [81]

Adrenerjik reseptörlerle etkileşime girdiği görülür; pratik alaka bilinmemektedir.

5mg / kg’lık enjeksiyonlarda Berberine’in kısa süreli uygulanması, farelerde sinirsel noradrenalini % 31 oranında yükseltebilir. [82] Bu tedaviyi 15 gün boyunca uzatmak benzer potensi (% 29) sürdürür, ancak doz 10 mg / kg’a yükseltildiğinde artış azaltılır (% 12, istatistiksel olarak anlamlı değil). [82] Noradrenalin % 10.8 (hipokampüs) ve % 26.1 (frontal korteks) oranında arttığı farelerde ağızdan 20 mg / kg vücut tüketiminden sonra hipokampus ve frontal kortekste (striatum değil) noradrenalin konsantrasyonunda bir artış kaydedildi. [83]

  • MAO-A : Beyindeki noradrenalin, adrenalin, serotonin ve dopamin gibi nörotransmitterleri bozan bir enzimdir.
  • MAO-B :Parkinson’un semptomlarını tedavi etmek için kullanılır.
  • IC50 : Bir maddenin belirli bir biyolojik veya biyokimyasal işlevi bastırma  gücünün bir ölçüsüdür.

Berberine’in MAO-A için 126uM, [84] ve MAO-B için 98.2-98.4uM IC50 değerleri ile Monoamin oksidaz enzimlerini bastırdığı bilinmektedir. [85] Berberine’in (Jatrorrhizine) bir metabolitinin sırasıyla 6uM ve 62uM MAO-A ve MAO-B üzerindeki potensleri arttırmasına rağmen, bu potensler oldukça düşüktür ve muhtemelen biyolojik olarak ilgili değildir. [84]

Hem enjeksiyonları hem de oral tedaviyi takiben farenin beyinde noradrenalini arttırdığı gösterilmiştir, serum seviyeleri henüz ölçülmemiş.

5.3 Serotonerjik Sinir İletimi

5mg / kg’lık enjeksiyonda Berberine’in kısa süreli uygulanması sinir serotonini farelerde % 47 arttırabilir, ancak kronik (15 gün) dozda verilen doz artışı % 19’u hafifletir ancak 10 mg / kg’lık enjeksiyonlarla korunmuştur (% 53). [82] Farelerde 20 mg / kg oral yoldan alınması, hipokampusta (% 22.8) ve frontal kortekste (% 23.6) serotonin düzeylerini arttırdı, ancak striatumda artış göstermedi. [83]

Oral yemden sonra farelerin beyinlerinin bazı bölgelerinde serotonin içeriğini arttırdığı gösterilmiştir; Berberin’i izleyen serotonin serum seviyeleri henüz bilinmiyor.

5.4 Dopaminerjik Sinir İletimi

Berberine’in laboratuvar ortamında PC12 hücrelerinde tirozin hidroksilaz enzimini bastırdığı bulunmuştur. [86] Bu enzim, L-tirozin‘in dopamin öncüsü L-DOPA‘ya biyolojik olarak dönüşmesini katalize eder.

5mg / kg’lık enjeksiyonlarda Berberine’in kısa süreli uygulanması, farelerde 15 gün boyunca % 53’e kadar yükselen sinir dopaminini  % 31 yükselebilir; (% 31) 15 günde 10 mg / kg enjeksiyonlarında başka bir artış kaydedilmedi. [82] Farelerde 20mg / kg Berberinin yutulması, striatum, frontal korteks veya hipokampusta dopamine önemli ölçüde katkıda bulunamadı. [83]

Oral uygulamayı takiben beyindeki bazı bölgelerde dopamin konsantrasyonunu artırdığı gösterilmiştir.

5.5 Hafıza ve Öğrenme

Berberine’in farelerde 11 hafta boyunca 100 mg / kg Berberine kullanımını takiben perforant path-dentate gyrus sinapslarında, uzun vadeli potentez (LTP) korumayı kaydetti. [87] LTP, şeker hastalığında azalma eğilimi gösterir. [88] [89]

Bu çalışmada, hipokampustaki hücre sayısında veya programlı hücre ölümünde, diyabet kaynaklı hafıza kayıpları ile ilişkili olmasına rağmen hipokampustaki programlı hücre ölümü ve Y-labirent testinde pasif kaçınmalı görev not edilen, yer alan bir mekansal tanıma hafızası ile değerlendirilen bilişsel gelişmelere rağmen, bu çalışmada hiçbir değişiklik görülmemiştir.(diyabetik olmayan kontrollerden daha iyi performans göstermiyor, ancak diyabetik kontrolden ve 50mg / kg Berberinden daha yüksek performans gösteriyor, bu da önemli olamayacak kadar düşüktü. [87]

Diyabetik farelerde, günde iki kez 25-100 mg kg Berberine ile (toplam doz 50-200 mg / kg) 30 günde azalmış şeker hastalığına bağlı hafıza kaybı oranı AMPK’ya ikincil olarak antioksidan etkilere yatkın olarak bildirildi (hem Metformin hem de yüksek doz C vitamini takviyesi ile taklit edilir). [91]

5.6 Depresyon

5 mg / kg Berberine (enjeksiyon) kullanan bir fare çalışması, anti-depresif etkilere işaret eden zorunlu yüzme testinde hareketsizlik süresinde zamana bağlı azalmayı belirtti. [82] Berberine, Reserpin kaynaklı depresyonun (katekolaminleri tüketen) tersine çevrilmesinde de etkiliydi ve imipramin, tranilsipromin, fluoksetin ve venlafaksinin anti-depresan etkilerini arttırdı; ancak trazodon veya mianserin’i arttırmadı. [82]

  • SSRI : En yaygın antidepresanlar seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) olarak adlandırılır.

10 mg / kg fluoksetin (SSRI) ve 5 mg / kg Berberine zorunlu yüzme testinde depresif etkileri ortadan kaldırdı [82] ve Berberinin (5 mg / kg) etkisi, 10 mg / kg Imipramine kadar etkilidir. [82] Farelerde 10-20 mg / kg oral yoldan verildikten sonra anti depresif etki kaydedildi, ancak 100 mg / kg (insan eşdeğer dozu 8 mg / kg) etkisizdi; 20 mg / kg desipramine göre daha düşük performans gösterdi, ancak bununla da sinerjiktir. [83]

Berberine farelerde anti-depresif etkilere sahip görünüyor ve çok çeşitli standart anti-depresan ilaçlarla sinerjik çalışıyor gibi görünüyor; tuhaf biçimde, bu etkiler farelerde 20 mg / kg’da gözlemlendi, ancak farelerde 100 mg / kg değil (sırasıyla 1.6 mg / kg eşdeğer insan dozu ve 8 mg / kg); İnsan kanıtı yoktur.

İşin garibi, bu anti-depresan etkiler, 750mg / kg L-Arginin (nitrik oksidin oluşturduğu substrat) ve Viagra (beyindeki nitrik oksiti arttırır) enjeksiyonları ile ortadan kaldırılmıştır ve beyinde nitrik oksit oluşturan bir enzim olan nNOS inhibitörleri ile arttırılmıştır; [82] Bu çalışma Medline’da tekrarlandı. [92]

  • nNOS : Merkezi ve periferik nöronlarda ve bazı diğer hücre tiplerinde yapısal olarak ifade edilir. Fonksiyonları, merkezi sinir sistemindeki sinaptik plastisiteyi (CNS), kan basıncının merkezi düzenlenmesini , düz kas gevşemesini ve periferik nitrerjik sinirler yoluyla damar genişlemesini içerir.

Anti-depresan etkileri Sigma reseptörlerinin aktivasyonunun anti-depresif etkileri arttırdığı ve karşıtlığın anti-depresif etkileri ortadan kaldırdığı Sigma reseptörlerine kadar izlenebilir. [82] [92] Berberine, olumlu bir Sigma1 reseptör düzenleyicisi olarak bilinir ve bu depresyon için nispeten yeni bir tedavi seçeneği sınıfı olarak kabul edilir. [93] Sigma reseptörleri yeni hücreler arası reseptörlerdir (endoplazmik retikulumda (ER) ifade edilirler) [94] ve bunların aktivasyonu NMDA gibi glutamingerik sinyalleri düzenleyebilir. [95]

  • NMDA : Sinaptik plastisiteyi ve hafıza fonksiyonunu kontrol etmek için NMDA reseptörü çok önemlidir.

Hem ER düzeyinde kalsiyum sinyalini hem de sitoplazmayı düzenleyebilirler ve S1 reseptörleri için bilinen doğal olarak oluşan bir ligand halüsinojenik N, N-dimetiltriptamindir [97] (Hordenine, N, N-dimetiltiramin ile karıştırılmamalıdır).

Berberin ve anti depresyon için etki mekanizması, Sigma-1 reseptörlerinin (halüsinojen DMT’nin moleküler hedefi) pozitif bir düzenleyicisi olarak hareket ederek ve bu reseptör aracılığıyla sinyal vermeyi arttırarak olabilir. Bunun, insan oral dozu 1.6 mg / kg vücut ağırlığı ile ilişkili olan ancak dozun beş katında (8 mg / kg) ortaya çıkmayacak fare oral 20 mg / kg dozlarında (ön kanıt) ortaya çıkması muhtemeldir.

5.7 Yatıştırma

2-5mg / kg Berberine enjeksiyonları lokomotif hareketleri değiştirmese de, 20mg / kg enjeksiyonlar farelerde hareketliliği azaltabilir [82] (aynı doz oral uygulamadan sonra etkili olmaz). Bu yüksek doz enjeksiyonu, fenobarbitolle uyarılan uyku süresini de artırdı; düşük dozlar etkisiz kaldı. [82] [83]

Daha yüksek dozlarda yatıştırıcı özelliklere sahip olabilir.

5.8 Ağrı Yitimi

Berberinin analjezik etkilerini değerlendiren bir çalışma, 10 mg / kg’lık enjeksiyonların kronik (7 gün) tedavisinin, tail-fick testte Nociception’İ azalttığını ve potensin 10 mg / kg Imipraminden daha fazla olduğunu kaydetti. [82]

  • Tail-fick testi : Sıcak plaka testine benzer şekilde hayvanlarda ağrı yanıtının bir testidir.
  • Nociception : Nociception duyusal sinir sisteminin bazı zararlı veya potansiyel olarak zararlı uyaranlara vereceği tepkidir.

5.9 Alzheimer Hastalığı

Berberine’in AChE [98] [99] [100] ve 3.44uM için BChE için IC50 değerleri Asetilkolinesteraz (AChE) ve bütirilkolinesteraz (BChE) ‘ya karşı 0.37-0.58uM’lik bir önleyici potansiyele sahip olduğu bulunmuştur. [98] Bir PANTHER analizi [101] (bilgisayar programı), Amyloid-β (A4) prekürsör proteini [102] içermekte, ancak Berberine’in hedeflerini bilinen yolaklara sokmak, Alzheimer hastalığı-amiloid sekretaz yolunda 11, Alzheimer hastalığı-presenilin yolunda 17 hedef vermiştir. [101]

  • AChE : Kolin ve asetat içine hidrolitik metabolizmasından sorumlu birincil enzimdir.
  • BChE : Genel anestezi sırasında kullanılan kolin esterleri adı verilen kas gevşetici ilaçlar da dahil olmak üzere bazı ilaçların parçalanmasında rol oynar.
  • β-Amiloid : Alzheimer hastalarının beyinlerinde bulunan amiloid plakların ana bileşeni olarak Alzheimer hastalığında çok önemli rol oynayan 36-43 amino asitten oluşan peptidleri ifade eder.

Laboratuvar ortamında, Berberine 5uM’de β-Amiloid düzeylerini (APP NL- H4 hücreleri) % 47.1 ± 11.5 ve % 49.1 ± 13.6 (sırasıyla Aβ 40 ve Aβ 42 ) azaltabilir ve 50uM’de başka bir fayda sağlamaz ; [102] (kontrolün % 311.9 ± 7.9) ve β-sekretazın (% 55.5 ± 11.1) aşağı doğru düzenlenmesi ile ilişkili olabilir. [102] β-sekretazın aşağı düzenlenmesi, Berberine’in ERK1 / 2 aktivasyonuna ikincil olarak ortaya çıkmaktadır. [103]

  • β-sekretaz : Periferik sinir hücrelerinde miyelin kılıflarının oluşumunda önemlidir.
  • ERK1 / 2: Hücre büyümesi ve farklılaşmasının düzenlenmesinde kritik rol oynayan GMGC grubunun bir serin / treonin kinazıdır.

Alzheimer hastalığında terapötik olduğu düşünülen izole nöronlarda β-amiloid seviyelerinin içeriğini yararlı bir şekilde değiştirebilir. Laboratuvar ortamında ile ilgili olabilecek bir potenste enzim bastırmasını (aynı zamanda terapötik olduğu düşünülen) vasıtasıyla pro-kolinerjik etkilere sahip olabilir.

100-200mg / kg’da Phellodendron amurense kullanılarak yapılan bir sıçan çalışması, ancak 20mg / kg izole edilmiş Berberine ile skopolamin enjeksiyonlarından 14 gün önce enjekte edilen başka bir grupla yapılan bir çalışma, 0.2mg / kg’dan daha az kullanılan bir takrin olarak kullanılan bir etkinlikle, aktif kontrolde öğrenme için eksiklikleri azaltabildi.

5.10 Sinir Koruması

Berberinin 10nM ila 1 uM aralığında ön tedavisi, bir oksidatif toksin (CoCl2) araştırmasına cevap olarak doza bağımlı hücre korumasına (1µM’de% 65’e kadar hücre koruması) neden oldu ve sıçanlarda Berberi enjeksiyonları iskemi / reperfüzyon ameliyatından önce verildiğinde nöronların hayatta kaldığı kaydedildi. [106] Berberin, 10 toM’ye kadar olan nöronlarda hücre zehirliliğine neden olmaz. [105]

  • İskemi-reperfüzyon : Kritik hastalarda önde gelen ölüm nedenlerinden biri olan çoklu organ yetmezliğine yol açabilen kalp krizi, transplantasyon, inme ve travmayı takiben sık görülen bir durumdur.

Tersine, PC12 hücreleri (Feokromositoma, laboratuar ortamında sağkalım ve farklılaşmayı değerlendirmek için kullanılır) 6-OHDA (Hücre ölümüne neden olabilecek dopaminin pro-oksidatif metaboliti) ve daha sonra 10-50uM Berberin ile kuluçkalandığında, Berberin, 6-OHDA’nın neden olduğu nörotoksisiteyi doza bağlı bir şekilde arttırır. [107]  6-OHDA varlığında PC12 toksisitesini artıran Berberine kavramı, başka yerlerde bildirilmiştir [86] ve bu, yalnızca yan etki sonrasında Berberine uygulandığında CoCl 2’ye yanıt olarak bulunmuştur. [105]

Berberin’in izlediği bir toksinin ön tedavisi, mitokondriyal kompleks I’e (AMPK’yi etkinleştirmek için) müdahale ederek Berbenin’in mitokondriyal ile etkileşime girmesine bağlı olabilen sitotoksisiteyi arttırdığı ancak bu kompleksin aşırı bastırmasının görüldüğü gibi ortaya çıktığı görülmektedir; MPP + yan etkiler [108] nörotoksiktir.

Berberinin yan etkilerden önce (önleyici) koruyucu bir etkisi var gibi görünmesine karşın, yan etki (terapi) uygulandıktan sonra uygulanan Berberine, yan etkilerin güçlendirilmesini önermek için sınırlı kanıta sahip gibi görünüyor. Bunun sebebi, berberin’in ana mekanizması (mitokondriyal kompleks I’in bastırması), hormonik olmak ve horminin, bir yan etkinin ön tedavisinde görüldüğü gibi hücresel hasar durumunda en akıllı şey olmamasından kaynaklanıyor olabilir.

Sıçanlarda 6-OHDA ile lezyon haline getirildikten ve ardından 21 gün boyunca 5 veya 30 mg / kg Berberin ile oral yoldan tedavi edildiğinde, 30 mg / kg, ancak 5 mg / kg olmayan, önemli Nigra’da daha az hayatta kalan nöronlarla ilişkilendirildi. Bu mekanizma, tetrahidropapaverolin, salsolinol ve TIQ gibi izokinolin türevleri için ortak olarak görülmektedir. [109]

Berberin tedavisinin bu yan etkisi yaşayan modellerde görülmektedir.

5.11 Bağımlılık

Morfine bağımlı farelerde yapılan bir araştırma, Berberine’in (50mg / kg enjeksiyonları), kaygı ve depresyona yatkın BDNF mRNA, CRF ve TH ekspresyonundaki azalmaları kısmen normalleştirebildiğini belirtti. [110] 50mg / kg Berberine’in dozu 10 mg / kg fluoksetin gibi endişe ve depresyonu normale döndürdü, 10-20 mg / kg’lık bir artış eğilimi gösterdi (istatistiksel olarak anlamlı değil). [110]

Morfinden çekilmeyi hafifletebilir, bunu yapmak için yüksek dozlar gerektirebilir; şu anda herhangi bir insan kanıtı ya da oral tüketim kanıtı yoktur.

6  Kalp ve Damar Sağlığı

6.1 Kalp Dokusu

Kalp dokusunda iskemi-reperfüzyon hasarı Berberine tarafından hafifletilebilir. Hasardan önceki 14 gün boyunca günde 100mg / kg Berberin beslenen sıçanlar Berberin ile önceden tedavi edilmiş kalpler, LVDP, (75%) LVEDP (29%) + dp / dtma (75%) ve −dp / dtmin’in (69%) bu parametreler üzerinde herhangi bir etkisi olmadan korunması ile ilişkilendirildi. [111]

Koruyucu etkiler laboratuvar ortamındada kaydedildi (LVDP % 9-10 ve LVEDP % 40-45) ve azalmış ölü doku ve aritmiden korunma; bu koruyucu etkilerin Berberine iskemi-reperfüzyon grubunda kaydedilen AMPK fosforilasyonundaki bir azalma ile birlikte AMPK düzenlemesi ilişkili olduğu düşünülmektedir. [111]

  • AMPK : Hücresel enerji değişiminde rol oynayan bir enzimdir.

Bu koruyucu etkiler başka yerlerde diyabetik farelerde Berberine kaydedilmiştir [112] ve hem Coptisine [113] hem de Palmatine [114] benzer koruyucu etkilere sahip olduğu için Berberine yenilikçi olmaktan çok yapısal sınıfla ilişkili olabilirler.

Kalp dokusunu AMPK yoluyla İskemi-Reperfüzyon (oksidatif) yaralanmaya karşı koruyabilir, ancak AMPK üzerindeki düzenleyici etkiler Berberine’in diğer AMPK ile ilgili eylemlerinden atipiktir.

  • STAT3 : STAT3 proteini birçok hücresel fonksiyonda yer alır. Hücre büyümesi ve bölünmesi, hücre hareketi ve hücrelerin kendini yok etmesiyle ilgili genleri düzenler.

Relaxin’in kardiyak fibrozisin önlenmesindeki rolünden dolayı, [117] Berberin uygulaması (enjeksiyonlar) daha az fibroblast aktivasyonu, kollajen sentezi ve kardiyak fibrozun derecesine neden oldu. [116] Berberin uygulaması, relaxin-1 gen promotörü başlangıç ​​değerine göre 2,5 kat fazla artırarak 100uM enjeksiyonlarla doza bağımlı bir şekilde relaxin’i teşvik ettiği görülmekte ve doğal olarak STAT3 ekspresyonunu etkilemediği gibi aktivasyon sonrası STAT3’ün nükleer translokasyonunu da etkilemedi. [116]

Kalp fibrozunu azaltma potansiyeline sahip olabilir, ancak oral Berberin alımını değerlendiren herhangi bir çalışma bulunmayan sınırlı kanıtlar veya referans ilaçlarla karşılaştırma; potensi değerlendirmek için.

Berberine’in, Muskarinik reseptör antagonistlerinin beta-blokerlerle değil, kalp dokusu kontraktilitesindeki faydaları ortadan kaldırdığı kültür fare kalp kas hücrelerinde kaydedilen Muskarinik (M2) asetilkolin reseptör agonist aktiviteleri olduğu gösterilmiştir. [118]

Bu M2 agonist özellikleri, 150-300mg / kg Berberine’in diyabetik farelerde yüksek karbonhidrat diyetinin ters kardiyak etkilerini hafifletebildiği kalp hasarında azalmanın temelini oluşturabilir. [119]  1.2-2g Berberin’in kalp kası hastalarında günlük olarak (standart tedaviye ek olarak) Sol Ventrikül Ejeksiyon Fraksiyonu’nu artırır ve yaşam kalitesini plasebodan daha fazla arttırır. [120]

Berberine, kısa süreli yaralanmadan sonra kalbe koruyucu etkiler de yapıyor. [121]

6.2 Trigliserid

30mg / kg Berberin’in, farelerde iltihaplanma süreleri boyunca LDL reseptörünün protein içeriğini koruduğu [122] bulundu ve ayrıca JNK yoluyla yukarı düzenlenmesine neden olabilir; LDL kolestrolünün, 3 aydan fazla Berberine yutulduktan sonra hiperkolesterolemik kişilerde % 25 oranında azaldığı gösterildiğinden, bu muhtemelen insanlarda geçerlidir. [65] [123]

  • JNK : Tümörigenez ve nörodejeneratif bozukluklarda yer alan bir dizi biyolojik işlemi düzenleyen MAPK (mitojen ile aktive edilmiş protein kinaz) ailesinin bir üyesidir.
  • LDL : Bazen “kötü” kolesterol olarak adlandırılan LDL (düşük dansiteli lipoprotein) vücudunuzun kolesterolünün çoğunu oluşturur.
  • ERK : ERK, hücrenin yüzeyindeki bir reseptörden, hücrenin çekirdeğindeki DNA’ya bir sinyal ileten bir protein zinciridir.

Reseptörün ekspresyonunu değiştirmenin ötesinde ERK’yi aktive etmek reseptörün yapısını da koruyabilir ve stabilize eder; LDL reseptörünün LDL-C’yi karaciğer hücrelerine alabildiği süre uzatır. [124]

LDL reseptörünü parçalayan ve serum LDL’sini artıran bir enzim olan proprotein dönüştürücü subtilisin / keksin tipi 9’u (PCSK9, ayrıca NARC-1 veya proprotein dönüştürücü 9 olarak da bilinir) araştıran bir çalışmada, oral yolla Berberine’in 10-30 mg / kg’lık bir artış, iltihaplanma ile ilişkili olan PCSK9’daki kandaki normalize edilmiş lipit parametreleriyle ilişkili zayıflatmasına neden oldu. [125] PCSK9, iltihaplanmayı iltihaplanma ile pozitif yönde ilişkilendirdiği için iltihabı LDL-C’ye bağlayan moleküler bir hedeftir. [126]

LDL reseptörü degradasyonunu zayıflatabilir ve onun sentezi, Berberine tarafından iki ayrı mekanizma ile artırılabilir; bu, yüksek kolesterollü insanlarda 3 ay içinde % 25’e ulaşan Berberine yönetimini takiben LDL’nin kaydedilmiş indirgenmelerinin altında yatıyor olabilir.

Berberine, ana etki mekanizması olarak görülen AMPK’nın aktivasyonuna ikincil olarak yağ sentezini bastırabilir. [127]

Buda İlginizi Çekebilir  Diyabetli İnsanlar ve Yumurta Sorunu

Trigliseridlerin, 4 hafta süreyle 1 g Berberin alımını takiben % 16 düştüğü ve 12 hafta süreyle günde 1500 mg’ın azaltıldığı kaydedildi, ve obez bireylerde % 23’lük bir azalma kaydedildi. [128] Kolesterolü yüksek ancak kardiyovasküler hastalıklar için düşük risk taşıyan kişilerde plasebo kontrollü bir yeniden alım, ikinci yeniden alım sırasında LDL-C’nin düşmesiyle birlikte istatistiksel olarak anlamlı bir trigliserit azalması da buldu (Her iki fazda da plasebo ile karşılaştırıldığında HDL-C’nin yükselterek); antropometrik ölçümler ve kan şekeri berberinden etkilenmediği halde, bu hastalar denemenin başında yüksek kan şekeri yoktu.

Şeker hastalarında (eşzamanlı olarak yüksek trigliseritlerle birlikte) yapılan bir meta-analiz, trigliseridlerin ortalama 0.48-0.57 ile 0.48 mmol / L’lik bir azalmanın istatistiksel olarak anlamlı olduğunu kaydetti. [130]

AMPK aktivasyonu, insanlarda bildirilen ve güvenilir gibi görünen, trigliseritlerin indirgenebileceği bir mekanizmadır.

Lipit parametrelerini uç noktalar olarak ölçen diyabetik kişiler üzerinde bir meta-analiz gerçekleştirildi ve bu meta-analiz, trigliseridlerde (0.48 mmol / L azalma, CI 0.39-0.57), Total Kolesterolde (0.58mmol / L; CI Diyabetik hastalarda HDL-C (0.07 mmol / L artış, CI 0.04-0.10) artışı ile LDL-C (0.58 mmol / L azalma, CI 0.39-0.78); [130] meta analizin ayrıntıları Glukoz Müdahaleleri bölümünde incelenebilir.

Diyabetikte lipit parametreleri üzerinde faydalı etkileri olduğu görülüyor.

6.3 Kan Akışı

Berberine, hayvanlarda bilinen bir damar genişleticidir ve insanlarda başarı ile kullanılmıştır. [131] [132] [133]

Hipertansif hastalarda özelliklerine sahip olduğu görülüyor.

Berberinin endotelin kendisinde ve düz kanın (çoğunlukla eski) düzgün çalıştığı bilinmektedir ve berberinin Nitrik oksit-cGMP ekseninin ACE enzim bastırması [135] yoluyla veya α1-adrenerjik reseptör bloke ederek çalışabileceği düşünülmektedir. [135] [136] [78] Bir çalışma, 25-200 μM’de berberinin, efedrin ve histamine bağlı aortik kasılmaları tersine çevirebilen bir şekilde bastırabildiğini, ancak yüksek potasyum veya kafeinin kasılmalarını engelleyemediğini kaydetti. [137]

6.4 Trombositler

Tromboksan sentezinin bastırmasını [138] ve artmış tromboliz (pıhtının parçalanması) gibi anti-trombosit işlevleri berberin ile de kaydedilmiştir. [139] [133] Anti-trombotik etkileri üzerine diğer olası etki mekanizmaları, trombositler üzerindeki alfa (2) adrenoseptör agonizması [79] ve kalsiyum akını üzerindeki bastırma etkisidir. [140]

6.5 Damar Tıkanıklığı

Berberine (10-50uM), AEBP1 olarak bilinen, makrofajların (bağışıklık hücreleri) oksitlenmiş LDL’yi doz bağımlı bir şekilde almasını engelleyen ve köpük hücrelerinin oluşumunu (makrofajların arterojenik yığılmaları) zayıflatan bir aktivitesini bastırabilir. [141]

AEBP1’in baskılanması, temizleyici reseptör LOX-1 ve CD36’nın daha az ekspresyonuna ve daha az oksitlenmiş LDL akışına (köpük hücre oluşumunu teşvik eder) yol açar; CD68, Berberin’den etkilenmedi. [141] OxLDL akını önlemeye ikincil olarak, yapışma faktörlerinin salgılanması (yapışmayı artırmak için bağışık hücrelerden salınan proteinler) ICAM-1 ve VCAM-1’in her ikisi de bastırılır. [142]

  • LOX-1 :Lipoksijenazlar ve lipoksijenaz yolundaki diğer anahtar enzimlerin yanı sıra, ters genetik ve metabolik profiller ile yapılan analizler, yeni reaksiyonları ve enzim mekanizmalarının ilk ipuçlarını, çoklu fonksiyonları ve düzenlenmesini ortaya çıkarmıştır.

AMPK’nın bulunmadığı fareler üzerine yapılan bir çalışmada, Berberinin damar tıkanıklığı üzerindeki yararlı etkilerinin (azalmış kardiyak lezyonlar ve oksidatif stres dahil) çoğunlukla kaldırıldığını belirtti ve AMPK’nın Berberine’in kardiyovasküler etkileri için kritik olduğunu düşündürüyordu. [143]

7  Yağ Kitlesi ve Obezite

7.1 Mekanizmalar (Yağ Hücresi Düzenlemesi)

Farklılaşma sırasında 3 gün boyunca 1-10 uM Berberin ile kuluçkalanmış preadipositlerde, (henüz yağ ile dolmamış hücreler) 10 uM’de yarı bastırmaya kadar farklılaşmanın çoğalması (doza bağlı değildir, ayrıca fare yağ hücrelerinde de görülür [144] ve 3T3-L1 [145]) ve baskılanmasında (doza bağlı) bir artış olduğunu; farklılaşma sonrasında, LPL, C / EBPa ve PPARγ2 için protein içeriği yarıdan daha fazla oranda azaldı ve leptin ve adiponektin protein içeriği ve salgısı önemli ölçüde azaldı. [146]

  • Adiponektin : Adiponektin, glikoz seviyelerini ve aynı zamanda yağ asidi dökülmesini düzenleyen bir protein hormonudur.
  • LPL : Lipoprotein lipaz (LPL), yağ dokusu, kalp ve iskelet kası, hücre adacıklar ve makrofajlar dahil olmak üzere birçok doku tarafından üretilen çok işlevli bir enzimdir.
  • PPAR :Yüksek organizmaların hücresel farklılaşması, gelişimi ve metabolizmasının (karbonhidrat, lipit, protein), ve tümörijenezinin düzenlenmesinde önemli rol oynarlar.

3T3-L1 yağ hücrelerinde , hem çoğalma hem de farklılaşmanın bir bastırması 1.25-5uM’de kaydedildi ve C / EBPα ve her üç PPAR alt grubunun (α, β / δ ve γ) baskılanmasını tekrar etti. [145]

AMPK, Berberinin ana mekanizması olarak bilinmesine rağmen, Berberinin (3 uM), CHOP’nin aktivitesini uyaran endoplazmik retikulum stresinden  (zamanın büyük çoğunluğu, doğrudan bağlantılıdır [147]) bağımsız olarak katlanmamış bir protein yanıtını harekete geçirdiği anlaşılmaktadır; CHOP bastırması , PPARγ ve C / EBPα’daki azalmaları ortadan kaldırmaktadır. [148]

  • Endoplazmik retikulum : Biyolojide, ökaryotik hücrelerin sitoplazması içinde bir dizi yassı keseyi oluşturan ve proteinlerin sentezi, katlanması, modifikasyonu ve taşınmasında önemli olan çok sayıda fonksiyona hizmet eden sürekli bir membran sistemidir.

Preadipositlerde Berberine farklılaşmayı bastırır ve çoğalma üzerine karışık etkilere sahiptir; her iki çalışma, pro-adipogenik reseptör PPARγ’da bir düşüş olduğunu öne sürmektedir (garip bir şekilde, aktive olduğunda anti-diyabetiktir).

  • mRNA :DNA’dan genetik bilgiyi gen ifadesinin protein ürünlerinin amino asit dizisini belirttikleri ribozoma taşıyan geniş bir RNA molekülü ailesidir.

Olgun yağ hücrelerinde , hem mRNA hem protein seviyesinde 1.25-10uM konsantrasyonda PPARy’nin bastırılması halen not edilir; 10uM Berberine ve PPARγ aktivatörleri (troglitazon ve rosiglitazon) ile kuluçkalama, PPARy’nin inhibitör olduğu ve % 70-80 oranında etkilerini azalttığını göstermiştir. [145] Bu bastırma potansiyeli, PPARa’ya kadar uzanır, ancak daha az derecede (% 40-60) uzanır ve Berberine’in PPAR alıcısı ligandı olmadığı söylenir. [145]

Bu, CHOP aktivitesini uyaran ve PPARγ ve C / EBPα aktivitesini baskılayan, açılmakta olan bir protein yanıtının bahsedilen aktivasyonuyla ilişkili olabilir; bu durumun olgun yağ hücrelerinde de gerçekleştiği görülmüştür. [148] WNT / β-Catenin yolağının etkisi reddedildi. [149]

  • TNF-α : Tüm vücut iltihaplanmasında yer alan bir hücre sinyal proteinidir (sitokin) ve kısa süreli faz reaksiyonunu oluşturan sitokinlerden biridir.

Hücreler diyabetik farelerden (diyabet kaynaklı, yüksek karbonhidratlı bir diyet uyguladıktan sonra beyaz yağ dokusu alındı), alındığında, TNF-a konsantrasyonunu (% -39) azalttığı ve bütün PPAR alt gruplarının içeriğini arttırdığı ve Fenofibrat ve PPAR8’in Rosiglitazon’a benzer şekilde PPARδ ve PPARa uyarımı ile arttığı görülmüştür. [150]

Bu faydalar aynı zamanda Berberine’i 75-300mg / kg’da 16 hafta süreyle besleyen başka bir grupta görüldü. Burada hem 150 hem de 300mg / kg normalleştirilmiş serum ve adipoz Lipoprotein Lipase (LPL), serum serbest yağ asitleri ve TNF- α ve tüm PPAR alt gruplarının ve Siklin T1’in ekspresyonunu (etki gücü, 100 mg / kg fenofibrat ve 4 mg / kg rosiglitazonun ilave etkilere benzerdi). [150]

Olgun diyabetik olmayan yağ hücrelerinde , PPARy’nin (pro-adipogenik olan bir protein) aktivitesini bastırdığı görülür. Diyabetik yağ hücrelerinde ( laboratuvar ortamında doğrulandı), Berberine normalde bastırılmış PPAR’lerin ekspresyonunu normalleştirebilir.

  • cAMP : Adenosin trifosfatın (ATP) bir türevidir ve cAMP’ye bağlı yolağı taşıyan birçok farklı organizmada hücre içi sinyali dönüştürmek için kullanılır.
  • PDE : Sildenafil, vardenafil ve tadalafil gibi fosfodiesteraz 5 inhibitörleri, şimdi erektil disfonksiyonun tedavisi için onaylanmıştır.

Berberine anti-lipolitik etkilere sahip olabilir. [151] Bu çalışma Berberine’nin başlangıçtaki cAMP düzeylerini etkilemesine karşın, cAMP’in PDE inhibitörleri yoluyla uyarımı Berberine tarafından zayıflatıldı (yok edilmedi). Berberine, enzim etkisini AMPK’dan bağımsız olarak bastırmaksızın diğer bileşiklerin önleyici etkilerini azalttı. [151] Bu anti-lipolitik etki, başka yerlerde, yağların ayrışmasının IBMX, forskolin ve 8-bromo-cAMP ile uyarıldığı 3T3-LI yağ hücrelerinde not edilmiştir. [152]

  • HSL : Triasilgliseroller, diasilgliseroller, monoasilgliseroller ve kolesteril esterlerin yanı sıra diğer lipid ve suda çözünür substratları hidrolize edebilen hücre içi nötr bir lipazdır.

Berberine, AMPK’dan bağımsız bir yolla HSL aktivitesini (lipolitik bir etki) uyarabilir. [151]

Berberinin PDE inhibitörlerinin (luteolin, resveratrol) ve forskolinin (coleus forskohlii’deki aktif bileşen) yağ yakma etkilerini azaltabileceği teorik olarak mümkündür

7.2 Mekanizmalar (Glikoz İle İlgili)

İnsülin duyarlılığında (salgılanan ve daha sonra AMPK’yı aktive etmek için reseptörleri vasıtasıyla etki eden, olumlu bir rol oynayan) bir adipokin (yağ hücrelerinden türetilen bir sinyal molekülü) olan adiponektin ile ilgili olarak ve özellikle yüksek aktivite yapısında diyabetiklerde azalma söz konusudur. [153] [154] Adiponektin üç yapısal formda bulunur (trimer, hekzamer ve yüksek molekül ağırlığı) ve en çok insülin duyarlılığı ile ilişkilidir. [155]

Berberin (2-4uM), yüksek aktiviteli yapıdaki adiponektin yüzdesini arttırmak için AMPK aktivasyonu, özellikle AMPKa1 altkümesi vasıtasıyla hareket eder; adiponektin multimerizasyonu olarak bilinen bir işlemdir [156] Bu, AMPK’yi aktive etmek için kullanılan bir araştırma ilaç olan AICAR ile de kaydedildi; bu, Berberine’e özgü olmayan genel bir etki olduğunu düşündürdü. [156] Bu karmaşık döngü, adiponektin’in kendi kendini düzenleme mekanizmasıdır. [157]

Tercih edilen yağ hücrelerinde Berberin kullanılarak yapılan çalışmaların, farklılaşmanın baskılanmasının doğal sonucu olan adiponektinin daha az salgılandığını kaydettiği belirtilmelidir. [146] Bu, hem adiponektin işlevini geliştirme hakkındaki yukarıda bahsedilen çalışmada tekrarlandı hem her iki fenomen benzer konsantrasyonlarda gerçekleşti. [156]

Adiponektinin aktivitesini arttırdığı görülür, ancak insülin duyarlılığı için bu mekanizmanın pratik bir önemi bilinmemektedir.

Berberinin, yağ hücrelerine glikoz alımını arttırdığı bilinmektedir ve 25 uM konsantrasyonda, 15uM 2,4-tiyazolidindiyon (TZD, bir anti-diyabetik ilaç, 3.3 kat) kadar kuvvetlidir ve hem arecoline (3.2 kat) hem de vanilik asidin (2.9 kat), doğal ürünlerden biraz daha iyi performans göstermesidir.[158] Bu çalışma aynı zamanda Berberine’in hem TZD hem de Metformin ile sinerjik davrandığını belirtti. [158] Berberinin ayrıca, Astragalus Membranaceus‘tan alınan polisakkaritlere kıyasla glikoz alımını arttırmada daha etkili olduğu gösterilmiştir. [159]

  • GLUT1 : Aynı zamanda çözünen taşıyıcı aile 2 olarak da bilinir, glikoz taşıyıcı eleman 1 (SLC2A1) kolaylaştırır, insanlarda SLC2A1 geni tarafından kodlanan bir uniporter proteindir.

Berberine tarafından AMPK aktivitesinin artmasının yağ hücrelere glikoz alımını arttırdığı bilinmesine rağmen, Berberine sadece GLUT1 taşıyıcılarını eksprese eden L929 fibroblast hücrelerinde glikoz alımını 5 kat artırmak için AMPK’dan bağımsız olarak hareket etmiş gibi gözükmektedir.

Berberine’in, kısmen p38 MAPK ve ERK bağımlı yolak yoluyla GLUT1’in (normal olarak düşük aktif glukoz taşıyıcı, GLUT4 en büyük olanı) aktivitesini arttırdığı bulundu. [161] GLUT1 aktivitesindeki bu artış, AMPK aktivasyonuna ikincil olarak atfedilmesine rağmen, yağ hücrelerin herhangi bir yerinde (3T3-L1) kaydedilmiştir. [162]

  • PTP1B : Leptin ve insülin sinyal yollarının negatif bir regülatörüdür.

Berberine ayrıca PTP1B enzimini bastırabilir ve insülinin etkilerini koruyarak yağ hücrelerine (ve kas dokusu hücresi) glikoz alımını teşvik edebilir. 1.25-2.5uM Berberine konsantrasyonlarında, protein içeriğini etkilemeden insülin reseptör fosforilasyonu artar. [160] Berberine’in PTP1B üzerindeki IC50 değeri 156.9nM olarak ve 91.3nM’lik Ki değeri ile belirgin şekilde güçlü görünmektedir. [163]

  • IC50 : Bir maddenin belirli bir biyolojik veya biyokimyasal işlevi bastırma  gücünün bir ölçüsüdür.
  • Ki değeri : Ki, bir inhibitörün ne kadar güçlü olduğunun bir göstergesidir.
  • IKKβ / NF-kB : Bağışıklık ve iltihaplanma protein ve peptidleri
  • IRS-1 : İnsülin sinyal iletiminin anahtar bir aracıdır.

Berberine’in, IKKβ ve NF-kB’nin artmış aktivitesinin önlenmesinde anti-iltihaplanma etkiler yoluyla olan palmitat (yağlı asit) tarafından glikoz alımının azalmasını normal olarak normalleştirdiği bulunmuştur; ardından IRS-1’i arttırır ve insülin reseptörü vasıtasıyla glikoz alımını azaltır. [164] Bu anti-iltihaplanma etki, başka yerlerde, proteinleri ölçerken gözlemlenmiştir [165] ve yağ asidine bağlı insülin direnci başka yerlerde NF-kB ile ilgili olarak da çoğaltılmıştır. [166]

Çoğalmayı bastırmasına rağmen, yağ hücrelerine glikoz alımını arttıran çoklu mekanizmalarıdır. İnsülin bağımlı glukoz alımını (PTP1B), insülinle bağımlı olmayan glikoz alımını (AMPK) artırır, düşük aktiviteli glukoz taşıyıcılarının (GLUT1) afinitesini arttırır ve insüline dirençli etkileri zayıflatır.

7.3 Müdahaleler

Yeni tanı konulan metabolik sendromu olan kişilerden yapılan bir çalışmada, 12 hafta boyunca günde üç kez 300 mg Berberinin üç kez vücut kütle indeksinin 31,5 ± 3,6’dan 27,4 ± 2,4’e ve bel çevresinde% 5,5 oranında anlamlı bir düşüşe ; yağsız kitle ve yağ kütlesi ölçülmedi. [146]

Egzersiz yapmak için ayarlamalar yapılmadan 12 hafta boyunca günde bir kez 500 mg Berberine alan (1500 mg toplam) sağlıklı ancak obez kişiler yaklaşık 5 lbs (vücut ağırlığının % 2.3’ü; vücut yağının % 3.6’sı) vücut ağırlığındaki azalmayı kaydetti; gıda alımı genel olarak değişmedi, ancak iki kişi iştahında azalma olduğunu bildirdi. [128]

Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı olan insanlarda, sadece yaşam tarzı müdahaleleri ve yaşam tarzı müdahaleleri artı günlük 15mg pioglitazon verilen başka bir deney veya 16 hafta boyunca günde 0.5 mg berberin üç kez ile berberin grubunda vücut kütle indeksinde sadece yaşam tarzı müdahaleleri ile yapılan 0.72’lik bir düşüşe kıyasla, 1.51’lik anlamlı bir azalma olduğunu göstermiştir.

İnsanlarda çok fazla kanıt bulunmamakla birlikte, bazı çalışmalar kilo kaybını onaylar; bunlardan biri yüzdelere dayalı yağ kaybı için çok hafif bir tercih olduğunu gösterir; sağlıksız kişilerde görünüşte daha güçlü, normal ağırlığa sahip kişilerde henüz herhangi bir çalışma yoktur.

8  Glukoz Metabolizması ile Etkileşimleri

Not: Berberine’in glukoz metabolizması ile nasıl etkileşim kurabileceği kapsamlı bir incelemesi için Hem Yağ Kitlesi hem de İskelet Kası Metabolizması bölümündeki alt bölümlerde olduğu gibi, Karaciğer ve Pankreas bölümleri (‘Vücut Organları ile Etkileşimler’ başlığı altında) gözden geçirilmelidir. Bu dört bölüm, Berberin’in güçlü anti-diyabetik etkisine katkıda bulunur.

8.1 Sindirim

Berberine, glukoz alımını laboratuvar ortamında istatistiksel olarak önemsiz derecede bastıran 72 saatlik kuluçka ile, glukoz alımını keskin bir şekilde bastırmak için görünmektedir. [168]

  • IC50 :
  • mRNA : DNA’dan genetik bilgiyi gen ifadesinin protein ürünlerinin amino asit dizisini belirttikleri ribozoma taşıyan geniş bir RNA molekülü ailesidir.

Sukraz, 1.83 mg / L IC50 (oldukça düşük potens) [23] 0.28 mg / ml ile konsantrasyona bağlı bir şekilde engellenir. [169] Sakaroz-izomaltaz (SI) enzim kompleksi mRNA’sını şeker hastalığında artmış gibi görünmektedir ve bu mRNA, 35 gün süreyle 100-200mg / kg Berberine’de azaltılmıştır (kontrol farelerininkinden % 62’ye kadar) Diyabetik olmayan fareleri de etkiledi. [170]

33 gün süreyle 125 mg / kg Berberine kullanan bir başka araştırmada, oral sukroz tolerans testine yanıt olarak, Berberine’in serumdaki glukoz için % 43 daha az AUC (etkin kontrol olarak 20mg / kg Arcabose’dan daha az etkinlik) ile sonuçlandığını belirtti. Bağırsakların tüm bölümlerinde daha az sukraz aktivitesiyle ilişkilidir. [169] 4 haftalık 100mg / kg Berberine’nin başka yerlerde de benzer etkileri olduğu bildirilmiştir. [171]

  • AUC : Kullanılan modellerden hangilerinin sınıfları en iyi şekilde tahmin ettiğini belirlemek için sınıflandırma analizinde kullanılır.

Maltaz, diyabetik sıçanlarda (1.45-2.56 kat artış) görülen Maltaz aktivitesindeki değişikliklerin 35 gün Berberine (100-200mg/kg) ilavesiyle normalleştirildiği ve çoğunlukla 125 mg / kg’dan sonra 33 gün boyunca bağırsakların tüm bölgelerinde normalleştirildiği düşünülen bir başka çalışma ile, doza bağımlı bir şekilde engelleniyor gibi görünmektedir. [169]

Aktif maltaz enzimlerinin, 50uM kadar Berberine doğrudan herhangi bir bastırma yok gibi görünmemektedir (bir başka çalışmada 0.11 mg / ml IC50’yi önermektedir), [169] ancak bu konsantrasyona 5 gün maruz kaldıklarında laboratuvar ortamındaki aktiviteyi % 48 oranında azaltır. [170]

Laktaz (laktozun sindirilmesine aracılık eder) diyabet durumunda da artar ve sıçanlarda 125 mg / kg Berberin alımını takiben normalize edilmez, fakat zayıflatılır. [169]

Alfa-amilaz (nişasta sindirimine aracılık eder) bakımından Berberine, Chlorogenic asit ve Caffeic aside benzeyen, K i değerleriyle doza bağımlı büyüme bastırmasına dikkat çeken fungal amilaz için bir laboratuvar ortamında bastırma testinde test edilmiştir ve rekabetçi olmayan bastırma önermektedir. [172]

Enzim aktivitesinin aşağı düzenlenmesini (Maltaz ve SI kompleksi) kısmen PKA’ya bağımlı gibi görünmektedir ve PKA’nın inhibitörü H89 ile bastırılması, bu etkileri zayıflatmaktadır (ancak kaldırmaz). [170]

  • PKA : Protein kinazlar, proteinlere fosfat grupları eklemek için kullanılır.

Karbonhidrat sindirim enzimlerinin doğrudan bastırması ya zayıf ya da mevcut değildir. Berberinin uzun süre işlenmesi, şeker emilimine (laktoz, sukroz ve maltoz) aracılık eden enzimlerin sentezlenmesinde bir azalmaya neden olabilir, ancak şu anda keşfedilmemiş yöndeki nişasta aracılı nişasta emiliminin bastırmasıdır.

Berberinin potansiyelini referans ilaç olan Arcabose ile karşılaştıran çalışmalar, bunun hafifçe (istatistiksel olarak anlamlı) daha az etkili olduğunu göstermektedir.

8.2 Müdahaleler

Berberin’in hipoglisemik etkisi ilk olarak 1988 yılında diyabetik hastalarda berberine anti-diyare etkileri için verildiğinde yanlışlıkla hipoglisemik bir etki bulunduğu zaman keşfedildi. [173]

Tip II Diyabet ile ilgili olduğu için Berberin üzerinde bir Meta-Analiz yapılmıştır. [130] Bu Meta-Analiz, 2007-2011 yılları arasında 1068 hastayı kapsayan 14 çalışmayı ve 12 hafta boyunca yaşam tarzı müdahalesiyle eşleştirilmiş günlük 0.5-1.5g’de Berberinin, açken (0.87mmol / L azaltma; CI 0.54-; 1.20) ve tokken (1.72mmol / L azalma; CI 1.11-2.32) kan şekeri ve HbA1c (% 0.72 azalma; CI% 0.47-0.97), lipit metabolizmasında iyileşme ve açlık insülin düzeylerinde (0.5mU / L; CI azalma) 0,03-0,96) not etmiştir. [130]

7 Deneme (448 hastanın) oral hipoglisemik maddelere karşı karşılaştırmalı değerlendirme kullandı ve verilerin çok kökenliği nedeniyle meta-analiz yapılamamasına rağmen, Berberin Metformin, glipizid veya rosiglitazon ile karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunmadığı görülmüştür. [130 ]

Berberine’nin oral hipogliseminin yanı sıra yardımcı tedavi olarak kullanıldığı 6 denemenin 4’ünde, açlık (0.59 mmol / L azalma; CI 0.35-0.83) ve tokluk (1.05 mmol / L azalma; CI 0.48-1.62) kan glukozunun yanı sıra HbA1c (% 0.53 azalma; % 0.11-0.95 CI) kombinasyon tedavisinde tek başına oral hipoglisemik ilaçlara kıyasla daha fazla düşmektedir. [130]

Dahil edilen çalışmaların metodolojisi ortalamanın altı (Jadad skoru 3’ten az) olarak kabul edildi ancak huni planı ile değerlendirildiğinde önyargı riski taşımıyor gibi görünmüyor (10’dan az çalışma kullanılmasına rağmen, huni planı istenildiği kadar doğru olmayabilir). [174] [130] Bu meta-analiz, başlangıçtaki veya rastgele belirsizlikteki farklılıklardan dolayı üç çalışma (hiçbiri çevrimiçi endekslenmemiştir) hariç tutmuştur. [130]

  • HbA1c :  Son iki ila üç ay boyunca ortalama kan şekeri (şeker) seviyelerinizdir.

Berberine hakkındaki diğer araştırmalar, yeni teşhis edilen metabolik sendromlu 37 kişide 12 hafta boyunca günde 0,3g (% 900) total kan şekeri (% 17), HbA1c (% 15), açlık insülininde (% 26) önemli azalmalar olduğunu belirtti ve insülin duyarlılığı HOMA-R (% 41) tarafından değerlendirildi. [146] Tip II Diyabetliler, HbA1c’de% 12’lik bir düşüşün yanı sıra açlık ve tokluk kan glukozunda% 20 ve% 26’lık bir düşüş yaşadığı, ancak insülin duyarlılığındaki iyileşmeye hafif bir eğilimin olduğu bir ay boyunca 1g Berberin verdi. [39]

2 ay boyunca 1g Berberin, açlık kan glukozunu (% 25.9), HbA1c (% 18.1) ve trigliseritleri (% 17.6) azaltır. [175] Yalnızca yaşam tarzı müdahaleleri veya yaşam tarzı müdahaleleri artı 15 mg pioglitazon veya günlük 16 hafta boyunca 0.5 mg berberin verildiği alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı olan insanlardaki bir başka araştırmada HbA1C’deki 3 grup arasında bir fark bulunamadı, ancak iyileşme görüldü.

Oral glukoz toleransı testinden sonra glukoz eğrisi altındaki alan, berberin grubunda da, yalnızca 120 ve 180 dakikalık işaretlerde daha güçlü glukoz düşürme nedeniyle tek başına yaşam tarzı müdahalelerine (yine pioglitazon ile karşılaştırıldığında hiçbir fark yoktur) kıyasla azaldı. [167] Metabolik sendromlu kişilerde, insülinojenik ve Matsuda indeksleri, glukoz AUC glukozu ve insülin AUC’nin plaseboya kıyasla ölçülmesiyle, günde üç kez 0.5 ay berberinin artmış insülin duyarlılığının ortaya çıktığı benzer iyileşmeler görülmüştür. [176]

Berberine kullanarak yapılan karşılaştırmalı çalışmalar, günlük 1g’nin, standart 1.5g (Metformin) veya 4mg (Rosiglitazone) doz aralığında kullanıldığında Metformin ve Rosiglitazon ile karşılaştırıldığında ölçülen parametrelerin (genellikle açlık kan şekeri, insülin, HbA1c ve trigliseritler) iyileştirilmesinde eşit derecede etkili olduğunu belirtti.

Diyabetik kişilerde kan şekeri kontrolü için yararlı olduğu görülmektedir ve günde 0.5-1.5 gram potens standart anti-diyabetik farmasötiklere göre önemli ölçüde farklı görünmemektedir.

9  İskelet Kası ve Fiziksel Performans

9.1 Mekanizmalar (Glikoz İle İlgili)

Berberine’in iskelet kasına glikoz alımı [178] kısmen AMPK aracılı etkilerle uyardığı gösterilmiştir. [179] AMPK aktivasyonu, Berberine’in gösterdiği iskelet kası hücrelerinde mitokondriyal biyogenezi artırabilir; Berbenin SIRT-1’den yoksun hücrelerde hareketsizliği (gerekli bir ara madde) oluşturulmuştur. [180]

  • Mitokondriyal biyogenez : Hücrelerin mitokondriyal kütleyi arttırdığı süreçtir. İlk olarak 1960’larda John Holloszy tarafından tanımlandı.

AMPK yoluyla kas hücrelerindeki glikoz alımını ve mitokondriyal biyogenezisini arttırdığı görülür.

156.9nM IC50 ile insülin reseptör sinyalizasyonunu destekleyen PTP1B’nin bastırma, [163] kas hücrelerinde de görülmektedir. [160]

Kas hücresi insüline dirençli veya insüline duyarlı olmasına bakılmaksızın, Berberine tek başına kas hücrelerine glikoz alımını tetikler gibi görünmektedir. Ancak insülin ve Berberin arasındaki sinerjistik bir etkileşim, kas hücresi insüline dirençli olduğunda, insüline duyarlı hücrelerle birlikte mevcuttur (ilave etkiler istatistiksel olarak anlamlı değildir, mekanizmalar arasında çaprazlama olduğu görülmektedir). [181] [62]

İnsülin reseptörü protein içeriğinin (hücre yüzeyi üzerinde sentezlenen insülin reseptörü miktarı) yukarı doğru düzenlenmesi, kontrolün 7.5 uM ila 2.5 katında L6 fare kalp kası hücrelerine kadar uzanmakta ve 2.5 uM’de önemli fakat daha az fayda görülmektedir. [182] Bunun nedeni, genomik seviyede reseptörün transkripsiyonunun artması ve PKC’ye bağımlıdır ve Berberine’in dozu bağımlı olarak aktive ettiği görülmektedir. [182]

  • PKC : Serin ve treonin amino asit kalıntılarının hidroksil gruplarının fosforilasyonu yoluyla diğer proteinlerin fonksiyonunun kontrol edilmesinde rol oynayan bir protein kinaz enzimleri ailesidir, veya bu ailenin bir üyesi.

İnsülin reseptörünün hem ekspresyonunu geliştirebilir hem de sinyalini (PTP1B bastırma yoluyla) iyileştirebilir, nanomolar aralıkta ikincisinde oldukça güçlüdür. PKC ve onun alt kümesi PKCζ (zeta), insülin sinyalizasyonunun güçlendirilmesi ve muhafazasında kritik gözükmektedir.

9.2 Mekanizmalar (Çoğalma ve Farklılaşma)

Berberine (5 mg / kg enjeksiyonları) farelerde atrojin-1’deki artışın bu etkilere aracılık ettiği ve Akt / PI3K ve FoxO değişikliklerinden bağımsız olduğu fakat bu bulguların bağımsız olduğu, ancak atrojin-1’in artmasına bağlı olarak kas protein atrofisini uyardığı bulunmuştur. Atrojin-1’i artırdığı bilinen AMPK aktivasyonu ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. [183]

  • Akt / PI3K : Kas protein sentezini tetiklemek üzere aktive olan proteinler
  • FoxO : FOXO proteinleri, Transkripsiyon faktörlerinin Forkhead ailesinin bir alt grubudur. Bu aile korunmuş DNA bağlayıcı bir alan ile karakterizedir.

Berberinin, (5mg / kg enjeksiyon) farelerde kas protein atrofisini, yıkılmayı ve sentezi bastırarak uyardığı tespit edildi, atrogin-1’deki bir artışın, bu etkilere aracılık ettiği ve Akt / PI3K ve FoxO değişikliklerinden bağımsız olduğu, ancak Atrogin-1’i arttırdığı bilinen AMPK aktivasyonuyla ilişkili olduğu bulundu.

PGC-1a’nın aşırı ekspresyonu, Berberine bağlı Atrogin-1 salınımını önlediğinden, atrojin-1’in artışına kısmen mitokondriyal stres aracılık edebilir. [61] Berberinin mitokondrinin kompleks 1’ine müdahale ettiği ve protein ayrışmasını arttırdığı (UCP2, 3) [63] [17] ve bu girişim, AMPK’nin Berberine’den (Metformin kadar) aktivasyonunun altında yatan şey ile aynı olduğu bulundu. [17] [58] Kas lifleri PGC-1α’yı aşırı miktarda eksprese ettiğinde, AMPK aktivasyonundaki artış olduğu gibi, kas lifi çapındaki azalma da kaldırıldı.

AMPK aktivasyonu, Atrojin-1 uyarımının aracılık ettiği bastırılmış Myocyte büyümesine yol açar; PGC-1α’nın aşırı ekspresyonu bunu engeller, ancak AMPK uyarımını ortadan kaldırabilir. Atrojin-1’in ortadan kaldırılması bastırmayı hipertrofiye çevirir; sınırlı kanıtlar vardır.

10  İskelet ve Kemik Metabolizması

10.1 Kalsitriol

Günde iki kez 500 mg Berberine verilen (toplam 1500 mg) sağlıklı obez bireylerde yapılan bir çalışmada, tüm hastalarda serum kalsitriol düzeyinin % 59.5 oranında arttığı (p = 0.11) bir eğilim kaydedildi. Hormonal olarak aktif olan D Vitamini formundaki bu artış, eşlik eden fare çalışmasında test edilmemiştir ve mevsimsel değişikliklerin etkisi göz ardı edilemez. [128]

10.2 Eklem İltihaplanması

Berberine, laboratuvar ortamında sinovyositlerin (çoğalma Romatoid Artrit patolojisi ile ilişkili), G0 / G1 evresindeki (mitokondriyal zar potansiyelini düşürdüğü düşünülen) hücre çoğalmasını bastırılabildi. [184] Kıkırdak hücrelerinde Berberine, MMP konsantrasyonlarını (kireçlenme ile ilişkili olarak görülüyor) hafifletebilir ve 25-100uM’de TIMP-1’i yükseltirdi.Bu IL-1b eylemlerine karşı çalıştı ve bir anti-kireçlenme etki yaptı; 50uM, bu seviyelerin kontrol değerlerine neredeyse normalleştiğini gösterdi. [186]

  • MMP : Organojenez, büyüme ve normal doku döngüsü sırasında harici matriks proteinlerinin çoğunun bozulmasından sorumlu olan bir grup enzimdir.
  • IL-1b : Nörotoksik sinir iletimini modüle eden ve glutamaterjik nörotransmisyonu artırarak nöbetleri uzatan pro-iltihaplı bir protein ve peptittir.

Hem romatoid hem de kireçlenmeye yardımcı olabilecek mekanizmaları gösterir, orta derecede güçlüdür.

Bir destek ile uyarılan Artrit sıçan modelinde, 9 günlük günde 10 mg / kg Berberin,(İğne) farelerde pençe ödemini hafifletebilirken, 3 günlük daha kısa bir takviye zaman dilimi önemsiz bir fayda ve düzensiz enjeksiyonlar aslında pençe ödemini (hastalık ilerlemesinin belirteci) arttırdı. [187] İltihaplı hasardan üç saat önce bir fare dizine 50-100uM Berberin kısa süreli bir enjeksiyonu 100uM Berberine’de IL-1b’nin etkilerini ortadan kaldırmayı başardı. [186]

Oldukça güçlü anti-iltihaplanma etkiler, ancak hayvan modellerinde enjeksiyonlar kullanılır; oral sindirimin eklem sağlığını nasıl etkilediği bilinmiyor.

11  İltihaplanma ve Bağışıklık Sistemi

11.1 İltihaplanma (Genel)

4 haftalık Berberine’in oral yoldan tüketilmesi, 8-izoprostan’da LPS ile uyarılan yükselişi etkili bir şekilde ortadan kaldıran, 30 mg / kg’lık oral yoldan alımı ile, iltihap önleyici LPS’ye yanıt olarak 8-izoprostan’ın serum artışını doz bağımlı olarak azaltabilir. [122] TNF-α’nın (% 53-86), IFN-γ’nin (% 74-88) ve IL-1α’nın (% 68-93) LPS ile uyarılan artış da 10-30mg / kg Berberin ile zayıflatılmıştır. [122]

  • LPS / TNF-α / IFN-γ / IL-1α / NF-kB : Bağışıklık ve İltihaplanma peptid,hücre ve proteinleri

Berberinin kronik yutulması, pro-iltihaplanma uyaranlara yanıt olarak daha az iltihaplanma ile ilişkili görünmektedir.

Berberine ve Siklooksijenaz enzimlerinin etkileşimine bakıldığında Berberine, 100uM’ye kadar konsantrasyonlarda COX1 veya COX2 ile etkileşime girmez. [190]

11.2 Makrofajlar (Bağışıklık Hücreleri)

Kısa sürede, LPS (pro-iltihap maddesi) ile uyarılan RAW264.7 makrofajları ile Berberin kuluçkalanması, nitrik oksit salımını 30uM’den daha fazla bastırma (zayıf etki) için bir IC50 değerine sahip gibi görünmektedir. [191]

  • IC50 : Bir maddenin belirli bir biyolojik veya biyokimyasal işlevi bastırma  gücünün bir ölçüsüdür.

Makrofajlar üzerine yapılan kısa süreli çalışmalarda etkili anti-iltihaplanma etkilere sahip olduğu gösterilmemiştir.

  • LDL : Bazen “kötü” kolesterol olarak adlandırılan LDL (düşük dansiteli lipoprotein) vücudunuzun kolesterolünün çoğunu oluşturur.

Berberin (10-50uM, 75uM’nin altındaki konsantrasyonlar toksik değildir), [192] AEBP1 olarak bilinen, doza bağımlı bir şekilde makrofajlar tarafından oksitlenmiş LDL’nin alımını önleyen ve köpük hücrelerinin oluşumunu engelleyen bir proteinin aktivitesini bastırabilir. [141]

AEBP1’in bastırılması, atma düzenleyici LOX-1 ve CD36 reseptörlerinin daha az eksprese edilmesine ve köpük hücre oluşumunu teşvik eden daha az oksitlenmiş LDL’ye yol açar; CD68, Berberine’den etkilenmedi. [141] LOX-1’in ve diğer bir radikal temizleyici reseptörünün (SR-BI) bastırılmasının, ABCA1 üzerinde herhangi bir etki yaratmadan 24 saatlik kuluçkalanmada 5-10 mg / L Berberine’de neredeyse kontrol seviyelerine geldiği kaydedildi. [193]

Bu oLDL alımı bastırması, makrofajlardaki MMP9 salgılanmasını ve NF-kB aktivasyonu gibi oLDL alımının diğer sonuçlarını da önleyebilir. [192]

Makrofajların köpük hücreler haline gelmesini önleyebilir, ki bu oksidize LDL’yi emdiğinde; kısa süreli koruyucu bir etki ancak zamanla damlacık hücrelerinin atardamar içine plak haline gelmesine neden olur.

11.3 T-Hücreleri

Laboratuvar ortamında 10-20mcg / ml’lik konsantrasyonda Berberine, antijenlere (antikor üreten) tepki olarak T-hücresi çoğalmasını biraz arttırdığı görülürken, bunun üstündeki konsantrasyonlar doz bağımlı bağışıklık bastırmasını göstermektedir. [187]

  • JAK : JAK-STAT sinyal yolu, bir hücre içindeki proteinler arasındaki etkileşimler zinciridir ve bağışıklık, hücre bölünmesi, hücre ölümü gibi süreçlerde yer alır.
  • STAT : Tip I, tip II veya tip III interferonlar tarafından bir sinyale bağlı olarak genlerin düzenlenmesi ile ilgilidir.

Berberin,  JAK3’e JAK2’den (JAK1 için belirgin bir afinite olmadan) 20 kat daha fazla afinite ile JAK3’ün seçici bir inhibitörü gibi görünmektedir, JAK3 / STAT yolu, artrit modellerinde proteinlerden adil bir miktar iltihaplanmaya neden olan ve immünolojiye aracılık eder.(bunun bastırması, yeni bir bağışıklık bastıma sınıfıdır)

Berberine, 3.78uM’lik bir IC50 ile JAK3 vasıtasıyla IL-2 ile uyarılan sinyallemeyi bastırabilir ve JAK2 üzerindeki IC50 80μM’dir ve laboratuvar ortamında JAK3’ün 3μM Berberin nükleer aktivitesi (STAT5 yoluyla) çoğunlukla saptanamaz. [194] Bastırma mekanizması, ATP bağlanma sahasındaki JAK3 kinaz aktivitesinin bloke edilmesinden kaynaklanmaktadır. [194]

Seçici bir JAK3 inhibitörü olarak bağışıklık bastırmasına aracılık edebilir

11.4 Viroloji

Virolojik türü PR / 8/34 (İnfluenza A) ve WS / 33 (H1N1) kullanılarak yapılan bir çalışma, makrofajlardaki tekrarlanmasının 25uM Berberin ile bastırıldığını, bunun da A549 insan epitel hücrelerine yayıldığını ancak MDCK hücrelerinin baskılanmadığını göstermiştir. [197] Berberine ile bastırma, referans ilaç olan amantadinden daha iyi performans gösteren bu ilgili viral türleri için 0.01 μM ve 0.44 μM IC50 değerlerine sahiptir. [197]

12  Oksidasyon ile Etkileşimleri

12.1 Endoplazmik Retikulum

Endoplazmik retikulum (ER), çekirdekten sitoplazmaya doğru uzanan bir hücre iskeletidir; oksidasyon ve kalsiyum akışındaki değişikliklere karşı duyarlıdır ve katlanmamış protein yanıtı olarak bilinen dengeleşimi korumak için bir ‘ER stres yanıtı’ vardır.[198]

Kanser hücrelerinde Berberine, bir ER stres tepkisini aktive etmek için programlı hücre ölümü uyardığı zaman zaman dikkat çekmiştir (IC50 160mcg / mL, T98G Glioblastoma hücrelerinde, diğer kanser hücre hatlarında, servikal, oral, değişken 10-100 uM aralığında) [201] [202] [203]

Diğer hücrelerde Berberin, apoptotinin 20uM’de% 95 tersine döndüğü ve GRP78 / BiP’nin (ER stresiyle ilişkili) ve daha az kaspaz-3 uyarımını bastırdığı endotel hücrelerinde iltihaplanmaya bağlı ER Stresini hafiflettiği görülmektedir.(programlı hücre ölümünü uyarmak için stresten sonra mitokondrilerden salınır) HepG2 (karaciğer) hücreleri, ER stresinde zayıflama olduğunu belirtti [205] ve HIV ile kuluçkalanan fare makrofajlarında yapılan bir çalışmada da, ER stresinin doza bağlı azalması kaydedildi. [206]

  • Kaspaz-3 : Kaspazların ardışık aktivasyonu, hücre ölümünün yürütme evresinde merkezi bir rol oynar.

Endoplazmik retikulum üzerinde Berberinin düzenleyici yönleri var gibi görünüyor, kanserli hücrelerde oksidan stres yaratıyor, bazı durumlarda sağlıklı hücrelerde oksidan stresini hafifletiyor. Bu düzenlemeye aracılık eden, henüz karakterize edilmemiş kesin mekanizmalardır.

12.2 Lipid Peroksidasyonu

Lipid peroksidasyonun canlı/organizma dışında bir tahlilinde Berberine lipid peroksidasyonunu direkt olarak 72uM IC50 ile bastırdı ve TNF’nin neden olduğu kolitte kolondaki lipid peroksidasyonunu azaltmada aktif olduğu bulundu. [189] Lipid peroksidasyonun, 150-300 mg / kg vücut ağırlığı oral yoldan alımını takiben pankreasın β hücrelerinde azaldığı da gösterilmiştir. [207]

Doğrudan bir anti-oksidan gibi görünür, ancak lipid peroksidasyonunu doğrudan önlemede oldukça zayıftır; canlı sistemlerde daha güçlü olduğu ve muhtemelen direk etkilerden kaynaklanmadığı görülmektedir.

13  Hormonlarla Etkileşimi

13.1 Testosteron

CYP3A4 (bastırması testosteronu artırabilecek) ve CYP1A2 (Aromataz) ile olan etkileşimlerinden dolayı Berberine’in dolaşımdaki testosteron düzeylerini artırabileceği teoriktir; şu anda canlı sistemlerde denenmemiştir.

Şu an gösterilmemiş teorik testosteron artırıcı özellikler vardır.

13.2 Östrojen

Östrojenle tepki veren MCF-7 meme kanseri hücrelerinde Tamoksifen (1.5uM) ve Berberinin (16ug / ml) kuluçkalanması, sinerjik olarak programlı hücre ölümünü artırabilir. [208] Bu sinerjizm, Berberine tarafından uygulanan mekanizmalar henüz bilinmemekle birlikte, genel olarak östrojen reseptörü antagonistleriyle ilişkili gibi görünüyor. [208]

13.3 Leptin

Metabolik sendrom tanısı alan insanlara yapılan bir müdahale, 300 mg Berberine’in 12 hafta boyunca günde üç kez (900 mg toplam) alınan dolaşımdaki leptin düzeylerini % 36 düşürürken, adiponektini anlamlı bir şekilde yükseltmediğini, ancak leptin / adiponektin oranının 0.76’dan 0,58’e yükseldiğini belirtti. [146]

13.4 GLP-1

Glukagon benzeri peptid 1 (GLP-1) kısmen insülin salgılanmasını uyararak kan glikozu düşürücü özelliklere sahip olan bağırsaklardan salgılandığı bilinen bir peptid hormondur [209] [210] ve ayrıca pankreas β hücrelerinin çoğalmasında rol oynayabilir [211] Berberinin 120 mg / kg’lık oral dozda 5 hafta süreyle streptozotosin ile uyarılan diyabetik farelerde (tokluk olarak ölçülen) GLP-1 ve insülin konsantrasyonlarını artırdığı bulunmuştur. [212]

Bu çalışma ayrıca, GLP-1’e atfedilen β hücresi popülasyonunda (diyabetik kontrolün % 460’ında, ancak diyabetik olmayan kontrolün yarısından daha azında) bir artış olduğunu belirtti. [212]

14  Kanser Metabolizması

14.1 Mekanizmalar (Genel)

Berberinin anti kanser etkilerini açıklayan çoklu hedefler mevcuttur. Berberine’in doğrudan DNA’ya bağlandığı bilinmektedir. Berberinin, programlı hücre ölümünde yer alan bir transkripsiyon faktörü olan GADD153’ün yeniden düzenlenişine rağmen, laboratuar ortamında birçok insan hücre kanseri hattında hücre döngüsü durmasına neden olabileceği bir mekanizma olan DNA’ya doğrudan bağlandığı bilinmektedir, ayrıca bir rol oynayabilir ve insan rahim ağzı kanseri hücre hattında hücre döngüsü durdurma ve programlı hücre ölümüne eşlik ettiği görülmüştür. [201]

Bu mekanizma, bir durumda, sonuçta kanser hücresi ölümüne yol açan bir kaskadı tetikleyen promotör bölgesine bağlanarak hücre sağkalımına ilişkin yolları düzenleyen kilit bir protein olan, aşağı bölgedeki ölüm bölgesi ile ilişkili bir proteinin aşağı düzenlenmesiyle ortaya çıkmıştır. [213] Berberine’in, bu yolda iki önemli enzim olan dihidrofolat redüktaz ve timidilat sintazı bastırarak büyüyen yumurtalık kanseri hücrelerinde DNA sentezine müdahale ettiği görülmüştür. [214]

  • Telomeraz : Telomeraz, yaşlanma süreciyle ilişkili olabilen hücrelerimizin içinde bulunan bir enzimdir.

Berberine, Mcl-1 gibi kanser hücrelerinde anti-programlı hücre ölümü olan bazı proteinlerin ekspresyonunu baskı altına alıyor gibi görünüyor. [215] Berberin ayrıca, insan telomerazının temel bir bileşeni olan insan telomeraz ters transkriptazının bastırılması yoluyla, hatta telomerik DNA ile doğrudan etkileşim yoluyla, şaperon proteini nükleofosininin aşağı düzenlenmesi de dahil olmak üzere birçok mekanizma yoluyla telomeraz aktivitesini etkileyebilir. [74]

En azından bir çalışma, aktif JAK3’ü (Ba / F3-JAK3 V674A ve L540) aşırı ifade eden kanser hücre dizilerinde berberin’in canlılığı azaltabileceğini, ancak berberin’in kanser üzerindeki etkisinin bir diğer muhtemel mekanizması JAK3 seçici bastırması yoluyla belirgin bir etkiye sahip olmadığına işaret etti; aynı konsantrasyonda 3uM olan diğer hücre hatları (HDLM-2 ve DU145). [194]

Berberinin kanser önleyici etkileri olabileceğini düşündüren birkaç makul moleküler mekanizma vardır.

14.2 Çoğalma ve Anjiyogenez

Berberine, çeşitli kanser hücre dizilerinde programlı hücre ölümünün uyarımı yoluyla laboratuvar ortamında anti-çoğalma bir etki yapıyor gibi görünmektedir. [15] Berberinin anti-çoğalma etkilerini ortaya koyduğu başlıca yolaklar hücre hattına bağlı olarak mitokondriyal programlı hücre ölüm yolu, HER2 / PI3K / AKT yolu, JNK / p38 redoks / ROS yolu ve NF-kB’yi içerir. [15]

Tümör hücrelerinin anjiyogenezisi için berberin ile direkt etkileri gözlenmemesine rağmen, berberinin laboratuvar ortamında anjiyojenik etkileri olduğu bilinen en az bir hücre dizisinde Mcl-1’i baskıladığı bilinmektedir. [215]

14.3 Göç ve Yayılması

İnsan dilinde skuamöz hücreli karsinom hattının göçünün laboratuvar ortamında berberin tarafından azaltıldığı ve NF-κB, MMP-2 ve MMP-9 da dahil olmak üzere çeşitli proteinlerin bastırması olduğu gösterilmiştir. [218] Bir insan akciğer kanseri hücre hattında benzer etkiler görülmüştür. [219]

Tümörün yayılması bir fare modeline berberin enjeksiyonu tümör nodülü oluşumunu engelledi; Bunun mekanizması negatif olarak ERK1 / 2 düzenleyerek matriks metaloproteazlarının aşağı düzenlenmesiyle bağlantılıydı. [220]

Laboratuar ortamında fare modeli çalışmasının yanı sıra yaşayan organizmada çalışmalar, berberinin anti-yayılma etkiler gösterebileceğini göstermektedir.

14.4 Otofaji

Otofaji, bir hücrenin hücresel bileşenleri indirgemek ve genellikle besin yetersizliği dönemlerinde enerji üretmek için uğradığı süreçtir. [221] Kanserle ilişkisi karmaşıktır, çünkü otofajinin kabiliyetinden yoksun bırakarak hücrelerin kanserli hale gelmesine neden olabilir ; ancak parodoksal olarak, otofaji, kanser hücrelerine bir büyüme avantajı sağlayarak tümörün hayatta kalmasını da destekleyebilir. [221]

  • mTOR :Kas protein sentezini tetiklemek üzere aktive olan proteinler

Berberinin, insan karaciğer kanseri hücrelerinde, bu yola giren ana proteinlerden biri olan Beclin-1’deki belirgin artış ile otofajik hücre ölümünü uyardığı gösterilmiştir. [222] Berberine, en azından radyasyonla kombine edildiğinde, akciğer karsinom hücrelerinde otofajik hücre ölümüne neden olduğu gösterildi ve bu da bir xenograft fare modelinde tümör büzülmesine yol açtı. [223]

Klasik programlı hücre ölümünü başlatmanın yanı sıra, Berberine bazı kanser hücre dizisinde otofajik hücre ölümünü uyarabilir.

14.5 Ek Terapi Potansiyeli

Berberine’in, Doxorubicin’in (bir kemoterapötik madde) zehirlilğini arttırdığı bulunmuştur; buradaki Doxorubicin’in zehirlilği, kombinasyon indeksini [224] 0.61-0.73 ile arttırmış ve sinerjizasyonu belirtmiştir. [225]

Bu çalışma, Doxorubicin ile büyüme bastırmasındaki IC50 değerlerinin Berberine’in nispeten zayıf olmasına rağmen 3.1 ve 16.7uM’den (A549 ve HeLa hücreleri) 1.7 ve 1.9uM’ye arttırıldığını belirtti. [224] Berberin’in (60 mg / kg) da Doxorubicin’in farelerde karaciğer zehirliliğini azalttığı, ALT ve AST’deki artışı hafiflettiği ve Doxorubicin ile uyarılan karaciğer doku ölümünün % 28 oranında azaldığı bulunmuştur. [226]

14.6 Beyin

Berberine’in, laboratuvar ortamında 5uM-100uM konsantrasyonlarında p53 eksprese eden insan nöroblastom hücrelerinin büyümesini bastırdığı ve bu proteini ifade etmeyen hücrelerin çok daha az duyarlı olduğu (IC50> 100uM), bu da bu hücrelerde p53’ün neden olduğu programlı hücre ölümünü önermektedir. [227] Berberine, laboratuvar ortamında glioblastoma hücrelerinde, mitokondriyal apoptotik yolak yoluyla 134μg / ml’lik bir IC50 ile programlı hücre ölümünüde tetikledi. [228]

14.7 Meme

Berberin, laboratuvar ortamında meme kanseri hücrelerinde 25μM’de programlı hücre ölümünü , mitokodriyal / kaspaz bağımlı yolak yoluyla uyarmaktır. [229]

14.8 Karaciğer

HepG2 hücrelerinde ve yayılmacı karaciğer hücrelerinde, otofaji yoluyla 100uM’de (HepG2) ve 250uM’de (MHCC97-L) IC50 değerleri ile MHCC97-L (aynı zamanda nazofarengeal karsinoma hücre çizgileri HONE1 ve HK1) hücre yan etkileri uyardığı görülmektedir; çünkü Atg5’in kaldırılması hücre yan etkilerini zayıflatmaktadır. [222]

Berberinin, Beclin-1’in uyarılmasına bağlı olabileceğinden ve mitokondriyal kapsaz salınması yoluyla kanser hücresi ölümüne yol açabileceğinden, otolisozomlar ve otofagosomlar için doza bağlı olarak boyamayı arttırdığı belirtildi. [222]  [222] [231] Akt’in akış aşağısında olduğu düşünülen Berberine ile mTOR’un doz bağımlı bir inaktivasyonu da kaydedildi. [222]

  • Akt : Kas protein sentezini tetiklemek üzere aktive olan proteinler

14.9 Oral

1-100uM konsantrasyonda Berberine, uyarılmış oral kanser hücrelerinde (OC2 ve KB) COX-2 uyarımını , AP-1’i uyarma yeteneğini bastırmaktan sonra bastırabilir; Berberine doğrudan COX-1 veya COX-2 ile etkileşime girmez. [190]

14.10 Tiroid

Berberine’in, 8505C ve TPC1 hücre sıralarını (sırasıyla anaplastik ve papiller) kullanarak tiroit kanseri hücrelerinin büyümesini laboratuvar ortamında bastırdığı bulunmuştur. [232] Bu çalışma, 10uM’lik bir IC50 ile hücre çoğalması dozuna bağlı azalmaları belirtti ve artan P27 ekspresyonu ile modüle edilen sırasıyla 8505C ve TPC1 hücreleri için G2 / M ve G0 / G1’de programlı hücre ölümünü uyarma ile ilgiliydi. [232]

Buda İlginizi Çekebilir  Capsaicin (Kapsaisin) Nedir ?

14.11 Kolon

Test edilen iki kolon kanseri hücre hattında (HT-29 ve IMCE) ve normal bir hücre hattında, 50μM’deki Berberine, 100oM’de daha fazla bastırma kanser hücresi büyümesinin yarısından fazlasını bastırabilir ve bu dozlar, kanser hücrelerinde programlı hücre ölümünü başlattı ; bu da kolon kanseri hücrelerinde Berberine’in anti-kanser potansiyeli olduğunu düşündürmektedir. [233]

Programlı hücre ölümü sadece normal kolon hücrelerinde 200uM’de uyarıldı, bu da kanser hücrelerinin Berberin’in etkilerine duyarlı olduğunu düşündürdü; hücre ölümüne mitokondriyondan AIF salınımını uyaran oksidasyon (ROS) ve çekirdekte birikim aracılık eder ve kaspazdan bağımsızdır. [233]

  • ROS : Reaktif oksijen türleri (ROS) oksijen içeren kimyasal olarak reaktif kimyasal türlerdir. Örnekler arasında peroksitler, süperoksit, hidroksil radikali, tekli oksijen ve alfa-oksijen bulunmaktadır.

14.12 Prostat

Berberine, p53’ü eksprese eden prostat kanseri hücrelerinin büyümesini 30-100uM konsantrasyonlarda laboratuvar ortamında bastırır, ancak p53 (PC-3 hücreleri) içermeyen prostat kanseri hücrelerine (IC50> 100uM) karşı daha zayıf bir etkiye sahiptir.

Bu mekanizmanın ana mekanizması berberin Bu hücre dizisinde çalışan, p53’e bağımlı programlı hücre ölümünü uyararak olduğu görülmektedir. [234] Ancak PC-3 hücreleri üzerine yapılan bir başka araştırmada, berberinin gerçekten bu hücrelerde mitokondriyal / kaspaz bağımlı yolu vasıtasıyla programlı hücre ölümünü uyardığı ve reaktif oksijen türlerinin üretilmesine bağlı olduğu bulunmuştur. [235]

14.13 İmmunolojik Kanserler

İnsan lenfoma hücre hattı (U937) laboratuvar ortamında 50-75umM berberine maruz bırakıldığında programlı hücre ölümünü uğramıştır, [236] mitokondriyal / kaspaz bağımlı bir mekanizma yoluyla görülmüştür. [236] İnsan HL-60 lösemi hücrelerinde, reaktif oksijen türlerinin üretimindeki artışa ek olarak, 30μM’nin üstünde berberine maruz bırakılarak uyarılan programlı hücre ölümünden geçtiği görüldü. [237]

15  Karaciğerle Etkileşim (Hepatoloji)

15.1 Glukoz Etkileşimleri

Karaciğer glikoneogenezi (glukoz içermeyen kaynaklardan glukoz üretimi, şeker hastalığında artan açlık glukozuna katkıda bulunma eğilimi gösterir) Diyabetik farelerde 5 hafta süreyle yüksek dozda (günlük 380 mg / kg) Berberine (PEPCK ve G6Pase), bu insülin artışıyla (normalde bu iki genin baskılayıcı olduğu) ilişkili olmayan, iki hız sınırlayıcı enzim aktivitesini azaltabilir. [238] Bu, diyabetik farelerde [238] artmış olan FOXO1 aktivitesinin normale dönmesi ile ilişkili olduğu ve hem protein içeriği hem de mRNA’nın (genomik transkripsiyon) azaltıldığı kaydedildi. [36]

  • FOXO1 : Glukoneogenezin ve glikojenolizin regülasyonunda önemli rol oynayan ve bir insülin sinyallemesi ile rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür ve aynı zamanda bir preadipositin adipogenez yapmaya karar vermesinde merkezi bir faktördür.

Diyabetik farelerde karaciğer glikoneogenezi baskılamakta, dahili glukoz üretimini azaltacak ve anti-diyabetik etkileri olabilecek bir mekanizma ortaya koymaktadır.

İnsan karaciğer hücrelerinde (laboratuvar ortamında çalışma), 12 saat boyunca 10 mcg / ml, karaciğer gözlerinde insülin reseptör içeriğinde bir artışa neden olabilir; bu, 1,6 ila 1,9 kat artış arasında diğer test edilmiş hücre hatlarına (pankreatik, kolon, lenfosit, fibroblast) kadar uzanır [175] ve PKC’ye bağımlı ve doza bağlı bir şekilde çalıştığı görülmektedir. [182] İnsülin sinyalizasyonunun, insülin reseptörüne ikincil olan endoplazmik retikulum stresini azaltmaya bağlı olarak arttığı da görüldü. [205]

CEM hücrelerinde test edildiğinde, 0.5nM insülinin 10mcg / ml Berberine ile birlikte kuluçkalanması, 10nM insülin ile aynı dereceye kadar Akt aktivasyonunu uyarır. [175]

Hem reseptör düzeyinde hem de reseptör sonrasında karaciğer hücrelerinde insülinin sinyalini arttırdığı görülür.

15.2 Lipidler ve Kolesterol

İltihaplanma ile azaltılan karaciğer üzerindeki LDL reseptör ekspresyonunun azaltılması farelerde 30 mg / kg Berberine’in 4 haftalık yemlenmesi ile etkili bir şekilde korunabilir. [122] Laboratuvar ortamında 20uM, 24 saat kuluçkalanmasından sonra 4 saat ve 3 kat sonra LDLR’yi 1,8 kat arttırabilir ve PCSK9 mRNA’sını % 30 oranında bastırır (aynı zamanda PCSK9 üzerindeki statinlerin uyarıcı etkisini de ortadan kaldırır). [239]

  • LDLR : Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü
  • PCSK9 : Kan dolaşımındaki kolesterol miktarını düzenlemeye yardımcı olan bir protein yapmak için talimatlar sağlar.

Berberinin statinle uyarılan PCSK9 uyarımı (LDLR’yi aşağı düzenler) üzerindeki bu bastırma etkisi başka yerlerde de belirtilmiştir. [240] Berberin, PCSK9’u kofaktörü HNF1a’nın aktivitesini bastırmak için ikincil promoter seviyesinde bastırıyor gibi görünmektedir. [239] Berberine’in karaciğer gözlerindeki SREBP2 ekspresyonunu azalttığı, [239] kolesterol sentezinde genlerin aktivitesini uyarılan bir enzim olduğu bulundu.

Berberine, SREBP1 ve ChREBP aktivitesindeki artışı hafifletebilir ve bu iki proteinin aktivitesinin azalması, yağlı karaciğer terapötik potansiyelinin altında yatan Yağ Asit Sentezi (FAS) mRNA seviyesinin daha az aktivitesiyle sonuçlanır. [238]

İltihaplanma ve diyabet halleri sırasında karaciğerin yağ asidi ve kolesterol metabolizmasını korumak için kullanılır.

15.3 Fibrosis

Berberine karaciğer fibrozu ile ilgili çok fazla araştırma yapılmamasına rağmen, sıçanlarda 200 mg / kg Berberinin, karaciğer ağırlığının, histolojinin ve α-SMA ve TGF-β1’in fibrotik göstergeleri için immüno-boyama CCL4 kaynaklı toksisiteye karşı koruyucu etkileri olduğu görülmektedir.[241] Stellat hücreler üzerine gerçekleştirilen daha sonraki laboratuvar ortamında bir çalışma, 10-20ug / ml Berberine’in, p21 ve p27’nin uyarımı ve FOX01’in (tüm konsantrasyona bağlı olarak artar) bastırması ile ilişkili olarak bu hücrelerin çoğalmasını % 31.4 ± 1.1’den % 53.2 ± 0.9’a bastırdığını kaydetti.

  • CCL 4 : Diğer birçok isimle de bilinen arbon tetraklorür, CCIy kimyasal formülüne sahip organik bir bileşiktir.

Haftada iki kez CCL 4 enjeksiyonu ile günde 200-400mg / kg Berberine ile yapılan bir çalışmada 400 mg / kg karaciğer koruyucu etki gösterilmiş ve serum karaciğer enzimleri açısından 200 mg / kg’dan daha iyi sonuç verme eğilimi göstermiştir. [242]

CCL 4 enjeksiyonları, Safra Kanalı Bağlanması veya alkol kaynaklı fibrozis ile farelerde karaciğer fibrozunu uyarılan karşılaştırmalı bir çalışma, 7 haftalık tedavi edici olarak verilen Berberine’in (120 mg / kg) Berberinin tüm üç modele karşı koruyucu etkileri olduğunu kaydetti; 20 mg / kg Tauroursodeoksikolik asit ve 150 mg / kg Silymarin (Milk Thistle biyoaktifi) ile karşılaştırıldığında Berberine, CCL4 fibrogenezine (Fibrotik alanın% 54 azalması) ve Safra Kanalı Ligasyonuna (% 57) karşı en etkili fakat alkole karşı en etkili olanıdır (243).

Özellikle Fibroz ile ilgili olarak, Berberine, Milk Thistle ve Tauroursodeoksikolik asite kıyasla oldukça güçlü anti-fibrotik etkilere sahiptir ve oldukça dikkat çekicidir çünkü bu ikisi karaciğer sağlık takviyeleri olarak kabul edilmektedir.

15.4 Karaciğer Enzimleri

Karaciğer enzimlerini değerlendiren çalışmalar, Berberinin streptozotosin (5 hafta boyunca 380mg / kg) ile uyarılan diyabet ve CCL4 enjeksiyonlarında görülen karaciğer enzimlerindeki artışı 200 mg / kg Berberin ile% 57’ye (ALT) veya % 56’ya (AST) kadar azaltabildiğini belirtmektedir, ancak 50 mg / kg da önemli bir etkiye sahiptir ve 400 mg / kg, yine de karaciğer enzimlerinin doza bağlı bir azalmasını takip eden sıçanlarda rapor edilen en yüksek oral dozdur.

Karaciğer enzimlerinin biyolojik işaretleyicisine bakıldığında (serumda daha yüksek düzeyler hasar gören karaciğer hücrelerinden salınımının göstergesidir ve dolayısıyla karaciğer hasarı ile ilişkilendirilir), Berberine karaciğer hücrelerine çok genel bir şekilde koruma sağlar, ancak aşırı derecede güçlü değildir, ancak CCL 4’e karşı doz bağımlı olduğu görülmektedir.

Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı olan insanlarda tek başına yaşam tarzı müdahaleleri veya yaşam tarzı müdahaleleri artı günlük 15 mg pioglitazon veya 16 hafta boyunca günde 0.5 g berberin üç kez yapılan bir klinik deney berberin grubunda AST ve ALT’da berberin grubunda yalnız yaşam tarzı müdahalelerine kıyasla anlamlı bir azalma bulmuştur. [167] Berberin ve pioglitazon grupları arasında fark yoktur.

15.5 Alkolsüz Yağlı Karaciğer Hastalığı

Berberinin yüksek yağlı bir diyetle beslenen sıçanlarda karaciğer için trigliserit ihracatının yanı sıra alkolsüz yağlı karaciğer hastalığını (NAFLD) hafiflettiği bulunmuştur ; Bunun mekanizması kısmen, mikrozomal trigliserid transfer proteini (MTTP) promotorunun yüksek yağlı diyetle uyarılan metilasyonunun tersine çevrilmesiydi. [244] MTTP, VLDL ve LDL gibi ApoB içeren lipoproteinleri oluşturmak ve vermek için gereklidir. [245]

Hayvanlarda elde edilen başarı, araştırmacıların berbirine’nin insanların NAFLD üzerindeki etkilerini incelemelerine yol açtı. NAFLD olan insanlar üç tedaviden birini almaları için rastgele seçildi; tek başına veya günlük 15 mg pioglitazon veya 16 hafta boyunca günde 0.5 g berberin ile yaşam tarzı müdahaleleri. 167]

Yaşam tarzı müdahalelerine berberin eklenmesi, sadece yaşam tarzı müdahaleleri için karaciğer yağ içeriğini % 17.4 oranında düşürdü, bu da istatistiksel olarak anlamlı bir farklılıktı. [167] Berberin ve pioglitazon arasındaki fark önemsiz değildi (p = 0.054). [167] Araştırmada kullanılan pioglitazon dozu, ilaç için en düşük alışılmış dozdur.

Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı olan insanlarda yapılan bir klinik iz, yaşam tarzı müdahalelerine berberin ilavesinin karaciğerin yağ içeriğini önemli ölçüde düşürdüğünü ve en düşük olağan dozda pioglitazon ilacına benzer bir şekilde izlediğini gösterdi.

16  Bağırsak Yolu İle Etkileşimleri

16.1 Glikoz Metabolizması ile Etkileşimler

Farelerde yapılan bir çalışmada, Berberine’in bağırsaktaki Proglukagon’un (bir çeşit protein) mRNA’sı arttıkça serum ve bağırsaklarda ölçülen artmış GLP-1 salgılanması ile ilişkili olduğu belirtildi; bunlar anti-diyabetik etkilere neden olabilir. [246]

  • GLP-1 : Bir yemekten sonra bağırsak L hücrelerinden salgılanan bağırsaktan türetilmiş bir peptiddir.

16.2 İshal

Anti-ishal etkileri bağırsak zehirlenmesine karşı savunma yoluyla [247] veya bağırsak hareketliliğini ve geçiş süresini azaltarak vekâleten gelebilir. [248]

16.3 Ülseratif Kolit

Ülseratif Kolit (UC), bir iltihaplı bağırsak hastalığıdır, ancak bu iltihabın vücudu olumsuz etkilediği mukozal bağışıklık sisteminin genel düzensizliğinin yanı sıra, bağırsak sisteminin kronik, tekrarlayan iltihabı ile karakterize bir durumdur. [249] [250]

TNBS, bağırsaklardaki bağışıklık sistemini bozarak kolit kopyalayan bir araştırma toksinidir, ve Berberine, vücut ağırlığındaki 15-100 mg / kg doz aralığında TNBS ile uyarılmış kolitten korunma kanıtlarını tekrarladı, bir tanesi 5 mg / kg kadar (70kg insan için, 55 mg) düşük bir dozda önemli bir fayda sağladı. Toksin üreten başka bir kolit olan Dextran Sülfat (DSS) kullanan çalışmalar, TNF-a, IFN-γ, KC ve IL-17’deki artışların belirgin bir şekilde kontrol altına alındığı, DSS’den sonra 5 gün boyunca 100mg / kg Berberin Klorür’ün bu koruyucu etkileri ürettiğini daha az makrofaj aktivitesi ile ilişkilikilidir.

Kolit üzerindeki bu rehabilite edici etkiler, ölçülen iltihaplanma parametreler üzerinde belirgin koruma sağlayan 10 günlük ek çalışmada 10-40 mg / kg gibi düşük dozlarda tekrarlandı. [254]

Berberine, oldukça düşük oral dozlarda kayda değer koruyucu etkilere sahip olduğunu düşündüren Colitis üzerine yapılan tekrarlanan fare çalışmaları, (Berbine’nin kolona erişmek için sindirimine ihtiyacı olmadığından, daha yüksek dozlar gerektiren düşük Berberin emilim hızı artık gerekli değildir).

16.4 Kolonik Mikroflora

Berberine ile yapılan bir çalışmada kolondaki mikrobiyotik değişiklikler kaydedildi. [255]

17  Diğer Organlar ile Etkileşimleri

17.1 Ağız

Tekrarlayan aftöz ülser hastalarında yapılan bir deneme, 6 gün boyunca uygulanan 5mg / g Berberin içeren bir jelatin solüsyonunun, ağrı, ülser boyutu ve eksüdasyonu azaltmada 6 gün boyunca etkili olduğunu belirtti. [256]

17.2 Pankreas

İnsülin salgılayan pankreasın beta hücreleri (cells-hücreleri) ile ilgili olarak, 16 hafta boyunca yüksek yağ / karbonhidrat diyeti verilen diyabetik sıçanlara verilen 150-300mg / kg Berberinin, pankreasın insülin ve hücre konsantrasyonunu ve aynı zamanda pankreastan vücut ağırlığına oranını aynı derecede 4mg / kg Rosiglitazonun aktif kontrolü ile normalleştirdiği görülmüştür. Bu çalışma, doğada rehabilite edici olup, hastalığın ilerlemesinden 16 hafta sonra tedaviye yanıt vererek ve oksidatif stresin normalleşmesine bağlı β-hücre yenilenmesini işaret etmektedir.

Kesinlikle, Berbenin 0.5mM Palmitat ile (lipotoksisite yoluyla bu hücrelere zarar verdiği bilinen) kuluçkalanma, 0.1-1uM Berberine konsantrasyonları arasında doz bağımlı olarak azaltılır. [257] Lipotoksisiteye karşı koruma ve lipotoksisite sırasında insülin salgılanmasını korunması başka bir yerde belirtilmiştir, [152] ve yüksek yağ diyeti (kemirgenler) sırasında oluşan insülin reseptörü ekspresyonunda 200mg / kg Berberine kullanıldığı zaman azalma görülmemektedir. [258]

β-hücrelerinin hem stres kaynaklarına karşı korunmuş olduğu hem de yenilenme hızlarının Berberine tarafından arttırıldığı, anti-diyabetik ilaç olan Rosiglitazone’a benzer bir potanse sahip olduğu görülmektedir.

Normal pankreas p-hücrelerinin kuluçkalanması, HIT-T15 hücrelerinde glukoz ile uyarılan insülin salgılanmasını (GSIS) hafifçe artırabilir; istatistiksel olarak anlamlılık 1-10mM’de ve 50mM’ye kadar başka yerlerde rapor edilir.Bu etki, βTC3 hücre hattında bildirilemedi. [261]

Bir çalışmada, Berberinin MIN6’da kuluçkalanmasının, yüksek glukoz konsantrasyonlarına olan tepkiyi bastırmakla birlikte, sonradan uygulanan glukoza yanıt olarak artmış GSIS’ye neden olan Berberinin 24 saat ön kuluçkalanmasını biraz düzenleyici etkilere neden olduğu kaydedildi. [152] Daha sonra Berberine’in cAMP uyarılmış insülin salgılanmasını bastırdığı kaydedildi. [152]

  • cAMP : Adenosin trifosfatın (ATP) bir türevidir ve cAMP’ye bağlı yolağı taşıyan birçok farklı organizmada hücre içi sinyali dönüştürmek için kullanılır.
  • Ca2 : Bu gen tarafından kodlanan protein, karbon dioksitin tersinir hidrasyonunu katalize eden çeşitli karbonik anhidraz izozimlerinden biridir.

Berberine, GSIS’yi bastırmak için görünmeyen pankreatik hücrelerde AMPK’yi aktive edebilir; Berberine, GSIS’i cAMP yoluyla bastırıyor gibi görünüyor. [152] cAMP, β-hücrelerine [262] [263] veya doğrudan hücreiçi Ca2 + mobilizasyonuyla kalsiyum akışına duyarlı olan PKA’nın aktivasyonu ile yükseltilir. [264] AMPK’dan bağımsız görünen bu etkileşimler Berberine’in GPR40 reseptör agonisti (aktivasyon üzerine kalsiyum mobilizasyonunu uyardığı) ve 0.76 mM EC50 ile ilişkili olabilir. [265]

  • EC50 : Yarı maksimum tepki veren bir ilacın konsantrasyonudur.
  • PKA : Protein kinazlar, proteinlere fosfat grupları eklemek için kullanılır.

Çoğu zaman, Berberine, pankreatik hücrelerden glukoza bağlı insülin salgılanmasını uyardığı görülmektedir, bu da cAMP ile uyarılan insülin salgılanmasının düzenlenmesine bağlı olabilir. Bu, yeni bir anti-diyabetik etki olan GPR40 reseptörünün bir etkidaşı olmasına bağlı olabilir.

İnsülin reseptörünün kendisinin protein içeriği, laboratuvar ortamında 12 saat gibi az bir sürede 10mcg / ml’de pankreatik hücreler üzerinde artabilir. [175]

17.3 Akciğer

Berberine, Gine Domuzu soluk borusunun EC50’si 34.2 +/- 0.6mcg / mL olan bir gevşetmeye neden olduğu ve ne ksantin amin kongeneri ne de timololün Berberinin etkilerini karşıt çıktığı sonucuna varmıştır.

17.4 Böbrekler (Böbrek)

Yüksek yağlı diyet verilen diyabetik farelerde günlük 50-200mg / kg Berberine’in oral alımının böbrek / vücut ağırlığı oranını düşürdüğü ve 100-200mg / kg alımı (50mg / kg’da çok etkili olmadığı görülmüştür) ile histolojik gözlemin düzelmesi ile Diyabetik farelerde görülen tip IV kollajen ve TGF-β1’in artışı,Berberine’nin  tüm dozajlarında  ile önlendi. 100-200mg / kg’lık koruyucu etkinlik, aktif kontroller olarak kullanılan Enalapril (1mg / kg) ve Simvastatin (2mg / kg) ile karşılaştırılabilir gibi görünüyordu; [267] bu çalışma Medline’da tekrarlandı. [268]

Diyabetik farelerde yüksek oranda yağ içeren bir diyetin böbrek hasarı üzerindeki koruyucu etkileri, 250-200 mg / kg Metformin ile benzer koruyucu etkilere sahip 8 hafta boyunca 100-200mg / kg Berberin ile başka yerlerde belirtilmiştir ; ve diğer çalışmalar, oral tedavinin ardından fibronektin [270] veya genel olarak matris birikimini azalttığını [271] göstermiştir.

Böbreklerde TGF-β1 (hem fibronektin) hem de yüksek kan glukozunun aracılık ettiği ve diyabetik nefropati öncesi [273] ve hastalık ilerlemesi için bir biyobelirteç olarak kullanılması önerilmektedir. Hem TGF-21 hem de Fibronektinin inhibisyonu, bu proteinlerin glukoz ile indüklenen indüksiyonundan gözlenmiştir, 30 uM Berberin, etkili nad 90 uM, referans ilacı N, N-dimetil sfingosinden (SPK1 inhibitörü olarak bilinen) eşit olarak etkili veya yakındır.

Sfingozin Kinaz 1 (SPK1), sfingozini sfingozin 1-fosfata (S1P) katalize eden ve diyabetik böbreklerde yüksek derecede aktive olan bir hız sınırlayıcı enzimdir. [277] Berberine, 12 haftalık günlük 300 mg / kg diyabetik farelerde laboratuvar ortamında SPK1 enzim aktivitesini baskılamakla yükümlüdür [278] ve glukozdan SPK1 uyarımı üzerinde etkili inhibitör etkileri olmasına ragmen, doğrudan enzimle birlikte etkileşime girmediği görülmektedir. [275] ve AP-1 bastırmasına ikincil olabilir. [275]

Anti-iltihaplanma mekanizmalar (AP-1 ve NF-kB bastırmasına genellikle anti-iltihaplanma olarak bilinen) aracılık ettiği görünmeyen böbreklere karşı koruma olası diğer mekanizmaları anti-oksidatif ve aldoz redüktaz önleme potansiyeline sahiptir; [279] bu çalışma Medline’da tekrarlandı. [280] Diyabet sırasında oluşan Aldoz redüktaz reseptörünün uyarımı , diyabetik dönemde 200mg / kg Berberin ile tedavi edildiğinde ortaya çıkmaz gibi gözükmektedir. [280]

  • Aldoz redüktaz : Özellikle üretilen sorbitol, vücutta çeşitli organların işlevi için önemlidir.
  • SOD : Süperoksit radikalinin değişimini sıradan moleküler oksijen veya hidrojen perokside dönüşümlü olarak katalize eden bir enzimdir.
  • MDA : Aslında MDA, 1980’lerde MDMA’nın bir sokak ilacı olarak ortaya çıkmasına kadar orijinal “aşk ilacı” idi. MDA için onaylanmış tıbbi kullanım bulunmamaktadır.

Antioksidan etkiler süperoksit dismutaz (SOD) ve MDA’nın (lipid peroksidasyonunun göstergesi) normalleştirilmesinden dolayı da belirgindir. [280] İzole fare böbrek homojenatlarında antioksidan etkiler (demir-askorbat lipid peroksidasyonuna karşı) Berberin, referans bileşik bütillenmiş hidroksitoluen’den biraz daha fazladır. [281] Bu koruyucu etkiler, böbrek korumasını alan diyetle uyarılan hipertansif sıçanlarda yapılan bir araştırmanın kanıtı olarak diyabetik olmayan böbreklere kadar uzanabilir. [282]

Berberin, yüksek kan glukozunun böbrekler üzerindeki olumsuz etkilerini kesmekte etkili görünmektedir ve diyabetik nefropatinin fibrotik ilerlemesini önlemede en iyi şekilde çalışılmıştır ; bu, anti-iltihaplanma etki mekanizmaları ile ilişkili görünmektedir

Berberin, bu amaç için geleneksel olarak kullanılan (Berberis Vulgaris) ‘den elde ettiği otlardan biri nedeniyle anti-örolitik (böbrek taşlarının azalması) etkilere yol açmıştır. [283] Berberinin, üriner sodyum ve potasyumu arttırırken, kalsiyumu azaltarak (hidroklorotiazid’e benzer şekilde) 5-20mg / kg oral dozları (% 78’e kadar) arasında hafif diüretik etkileri olduğu bulundu. [281]

Günde bir defa 500 mg Berberine’in yutulması (1500 mg toplam 12 hafta), takviye ile ilişkili herhangi bir böbrek toksisitesini not etmeyi başaramamıştır. [128]

17.5 Cilt

Berberine cilt ile etkileşime girer ve yağ bezlerinden lipid sentezini bastırdığı gibi topikal bir madde olarak kullanılma potansiyeline sahiptir [284] ve polar ilaçlara karşı deri geçirgenliğini arttırdığı için bir yüzey etkinleştirici gibi davranır. [285] Bununla birlikte cilt maddesi olarak kullanıldığında, harici olarak kullanıldığında berberine’nin serbest radikal oluşturma potansiyeli nedeniyle aşırı güneş ışığından kaçınılmalıdır. [286]

17.6 Erkek Cinsel Organı

İzole korpus kavenosum düz kas hücrelerinde, 10-1000uM konsantrasyonda Berberine, konsantrasyona bağlı olarak, H202 tarafından uyarılan oksidatif hasarı azaltabilir ve hem nitrik oksit (NO) hem de SOD içeriğini korudu. [287] 1-3uM Berberine’in düşük konsantrasyonları konsantrasyona bağlı olarak eNOS ekspresyonunu iNOS üzerinde herhangi bir etki yaratmadan % 40 ve % 66 oranında arttırmayı başardı [288] ve bunun, Berberine tavşan penise içine doğrudan enjeksiyonundan sonra penil gevşemesini (ereksiyon etkisi) arttırdığı gösterilmiştir. [289]

  • H202 : Hidrojen peroksit, H ₂O ₂ formülüne sahip kimyasal bir bileşiktir. Saf haliyle, soluk mavi, berrak bir sıvıdır, sudan biraz daha viskozdur. Hidrojen peroksit en basit peroksittir
  • iNOS : İltihaplanma koşullarında ortaya çıkar ve büyük miktarlarda Nitrik oksit üretir
  • eNOS : İnsanlarda kromozom 7’nin 7q35-7q36 bölgesinde yer alan NOS3 geni tarafından kodlanan bir enzimdir.

Bu çalışma, 5 mg / kg artan intrakavernöz basınç (ICP) ile% 399 fenilefrin ile önceden kontrendike penis şeritlerinde doza bağımlı (1-5 mg / kg) bir gevşeme olduğunu belirtti. [289] Endotelin alınması ve L-NAME (Nitrik oksit inhibitörü) reaksiyonları belirgin derecede zayıflatırken, propanolol, atropin ve Phentolamine gibi Berberinin etki mekanizması direkt (non-nöronal) ve Nitrik oksit’e bağımlı olduğundan büzülmeyi engelleyemez; muskarinik ve β-adrenoseptörlerden bağımsızdı. [289]

  • mRNA : DNA’dan genetik bilgiyi gen ifadesinin protein ürünlerinin amino asit dizisini belirttikleri ribozoma taşıyan geniş bir RNA molekülü ailesidir.
  • cGMP : Döngüsel AMP’ye benzeyen ikinci bir haberci gibi davranır. En muhtemel etki mekanizması, hücresel-geçirgen olmayan peptid hormonlarının dış hücre yüzeyine bağlanmasına yanıt olarak hücre içi protein kinazların aktivasyonudur.

Bir başka olası mekanizma, Viagra’nın moleküler hedefi olan anti-erektil protein olan PDE5’in (hem A1 hem de A2 alt kümeleri, ikincisini daha fazla bastırarak) mRNA ekspresyonunu azaltmaktır, Berberine’nin izole penil şeritlerde hem cAMP hem de cGMP içeriğini arttırdığı bulunmuştur. [291]

Bu çalışma, aktif kontrol olarak Paparvine’in (Papaver somniferum) kısa süreli olarak daha güçlü olduğunu, ancak Berberine’nin daha uzun süre penis şişkinliğini artırdığı görüldü (burada incelendi). [292]

Nitrik oksit aracılı ve uzun ömürlü görünen erektil efektlere sahip olduğu görülür ; Ağızdan uygulama (sadece doğrudan enjeksiyon) kullanan ve yukarıdakilerin pratikle alakalı olduğu canlı sistemlerde yapılan çalışmalar bilinmemektedir.

17.7 Yumurtalıklar

Testiküllerde sentetik bir türevin Berberine’ye (CPU86017-RS), [293] [294] koruyucu etkileri var gibi gözükmekte, ancak günümüzde Berberine’in etkilerini değerlendiren hiçbir çalışma mevcut değildir.

18  Diğer Olası Terapötik Rolleri

18.1 Polikistik Over Sendromu

Polikistik Over Sendromu (PCOS), Metformin’in yan etkileri kontrol etmek için yaygın bir ilaç olduğu, yaygın olarak insülin direnci ile ilişkili kadınları etkileyen bir durumdur.Berberine ve Metformini (her ikisi de üç dozda 1500 mg) plaseboyla karşılaştıran standart terapi (antiandrojenler ve östrojen) ile birlikte yapılan bir denemede, Berberine’in bel çevresindeki en büyük azalmadan (kiloda önemli bir fark olmamasına rağmen) henüz hiçbir zaman hem insülin direnci, kan şekeri, hem de insülin önlemleri arasında önemli farklar vardır. İkisi de plasebodan daha iyidir. [295]

Sınırlı kanıt, ancak PCOS’un biyokimyasal semptomlarını azaltmak için Metformin kadar etkili olabilir.

18.2 Eşzamanlı olarak Yüksek Glikozlu Karaciğer Bozuklukları

Berberin, karaciğer sirozu veya hepatitli kişilerde trigliseritleri ön kanıtlara göre azaltmak için güvenli ve etkili görünüyor ve daha sonra kişilerde 2 ay boyunca 1g Berberin kullanarak yapılan bir çalışmada ; yüksek kan glukozu olan Hepatit C (n = 18) veya Hepatit B (n = 17) ile açlık kan glukozunda (% 13.4-17.1), trigliseritlerde (% 17.6-19) karaciğer enzimlerinin yükselmesini azalttı ( ALT ve AST). [175]

19  Besin-Supplement Etkileşimleri

19.1 Metformin

Metformin, dolaylı olarak AMPK’yi aktive ettiği bilinen ve diyabetik olmayan bir farmasötiktir ve Berberine’e benzer bir potensledir (hücresel konsantrasyonun yanı sıra oral dozaj esasında; glukoz metabolizması bölümünde gözden geçirildi). Bu, Bitkisel Metformin olarak Berberine’in gayriresmi olarak tanımlanmasına ve Berberine hakkındaki en az bir meta-analizin, Diyabetin tedavisinde etkililiği bakımından karşılaştırılabilir olduğuna dikkat çekti. [130] İki bileşik arasında tüm mekanizmaların paylaşılmadığı unutulmamalıdır.

Metformin (15uM’de 2.7 kat alım) ve Berberin (20uM’de 2.9 kat), kas hücrelerine glikoz alımını arttırmada ilave etkiler gösterir (4.1 kat); yağ hücrelerindeki bir çalışma zayıf sinerjizmi önerdi. [158] [297]

Metformin ve berberin, organik katyon taşıyıcıları 1 ve 2 ile etkileşime girerek birbirleriyle etkileşime girme potansiyeline sahiptir; berberinin, hücrelerin dolaşımda metformin almasının ana yollarından biri olan bu proteinleri inhibe ettiği ve teorik olarak metforminin etkilerini sınırlayabildiği gösterilmiştir.[298] Gerçekten de, farelerde berberin ile birlikte verilen metforminin IV hapından sonra AUC ve plazma metformin seviyeleri daha yüksektir. [298]

  • AUC :  Kullanılan modellerden hangilerinin sınıfları en iyi şekilde tahmin ettiğini belirlemek için sınıflandırma analizinde kullanılır.

Metformine karşılaştırılabilir anti diyabetik potansiyel (metformine göre daha az çalışılmış olsa da) bazı laboratuvar ortamındaki kanıtlara dayalı olarak ya katkı maddesi ya da sinerjistik olabilir. Bununla birlikte, metforminin etkinliğini azaltacak olan organik anyon taşıyıcılarının engellenmesi nedeniyle, metforminin hücre alımının berberin tarafından sınırlandırılabileceği düşünülmektedir. Bu etkileşimin klinik etkilerini keşfetmek için daha fazla kanıt gereklidir.

19.2 Statinler

Berberine, LDL reseptörünün (kandan dokulara LDL’yi alır) yukarı doğru düzenleyip korumak yoluyla olsa da, yüksek kolesterollü kişilerde kolesterol düzeylerini % 25’e kadar düşürmekle yükümlüdür. [65] Berberin, yüksek kolesterolün yan etkisini PCSK9 aktivitesini uyaran koşullardan ayırabilen PCSK9 (LDL reseptörünün ekspresyonunu baskılayan bir protein) [122] artışlarının azaltılmasında etkili olmuştur ; bu, PCSK9 indüksiyonunun statinin kolesterolü düşürme yeteneğini sınırladığı göründüğü iltihap ve statin ilaçlarını içerir.

Lipid ve kolesterol düşürme amacıyla statin ilaçları ve berberinin kombinasyonu sinerjik görünmektedir. [303]

Statin ilaçları dolaşan lipidleri ve kolesterolü azaltır, ancak zamanla LDL reseptörünü bastıran ve daha fazla fayda sağlayan PCSK9 olarak bilinen bir proteinin aktivitesini uyarabilir. Berberine, bu protein uyarımını bastırır ve hem kendisi hem de kolestrolü düşürücü etkiler gösterebilir ve statin ilaçlarının kolesterol üzerindeki faydalarını uzatabilir.

19.3 Policosanol ve Kırmızı Pirinç Ekstrakt

Berberine (genellikle 500 mg), Kırmızı Pirinç Ekstraktının (3 mg) ve Policosanol’un (10 mg) kombinasyonu insanlardaki birkaç deneme sırasında birlikte kullanıldı ve metabolik sendromlu kişilerde kilo kaybına (18 haftada 2kg), [1] kan basıncında azalma, [1] insülin direncinde azalma, [304] total kolesterolü düşürme, [2] [3] [1] LDL-C ve kan akışında düzelme meydana gelmiştir. [1] [304] [305] En az bir çalışma, metabolik sendromlu hastalarda 18 haftalık takviyenin daha az ventriküler kitle ve E / A oranında (18 hafta boyunca 1.00 ± 0.43 ila 1.12 ± 0.30) bir iyileşme sağladığını belirtti.

Bu kombinasyonun çok sık kullanılmasına rağmen, kombinasyonu Berberine ile karşılaştırmak için yapılan bir çalışmada, muhtemel sinerjistik bir ilişki olmaktan öteye çoğu fayda Berberine ikincisine işaret etmektedir. [2]

Üçünün kombinasyonu sıklıkla kullanılıyor gibi görünüyor, büyük olasılıkla sinerjik değil ve gözlenen fayda, çoğunlukla Berberinin kendisiyle ilişkili gibi görünüyor.

Policosanol’un PCSK9’daki önceki bölümdeki kanıtlarla bağlantılı statin benzeri mekanizmalara sahip bir kolesterol düşürücü madde olarak pazarlanması eğiliminde olduğu unutulmamalıdır; Bununla birlikte, aydınlatılması gereken araştırma ile ilgili coğrafi konulardan ötürü Policosanol’un kendisi için uygun bir seçim olmayabilir. Kırmızı Pirinç özütü, doğal olarak bulunan Lovastatin’in kaynağıdır. [306]

19.4 Sodyum Kaprat

Hindistan cevizi yağında ve diğer kaynaklarda bulunan bir yağ asidi olan sodyum Kaprat (dekanoik asit veya kaprik asit, sodyuma bağlı), her ikisi de farelere uyarıcı olarak beslendiğinde Berberine’in sindirimini arttırdığı gösterildi. [36] Bu güçlendirme başka yerlerde tekrar edilmiştir, burada emilim bağırsaklarda ölçülene bağlı olarak sindirim 1.49-3.49 kat artmıştır. Bu çalışmalardan hiçbirinde bağırsak mukozasında hasar tespit edilmedi. [36] [37]

Sodyum Kaprat’ı Berberin ile eşleştirmek, berberin emilim oranlarını önemli ölçüde artırabilir.

19.5 Berberol

Berberol, 588mg’lık (Zerdeçal Ağacı , % 85 Berberine kaynağı) Berberis aristatının ve % 60’ın üzerinde flavonolignanın bulunduğu 105mg’lık Silybum marianum’un bir karışımıdır. [33] Berberin bağırsakta P-Glikoprotein akışı nedeniyle emilimini sınırladığı için kombinasyonun sinerjik olduğu düşünülmektedir [27] ve Milk Thistle’den Silymarin P-Glikoproteini bastırmaktadır. [307] Bu bastırmasının insanlarda tartışmalı bir şekilde ilişkili olduğu belirtilmelidir. (ve Milk Thistle sayfasında okunabilir)[33]

Berberol, 22b günlük II diyabetiklerde, günde 90 gün boyunca yukarıdaki tabletlerin ikisini kullanarak zayıf glisemik kontrol ile test edildi, HbA1c’de (-10.6%), Toplam Kolesterol (% -21), LDL-C (-19.2), Trigliseritler (% -44.1) ve HOMA-R (% 26.1) tarafından değerlendirildiği gibi insülin direncinin iyileştirilmesi olmuştur.

Berberine ve Milk Thistle karışımının markası, P-Glikoproteinin bastırması yoluyla Berberine sindirimini arttırdığı belirtildi. Milk Thistle’ın en iyi yöntem olup olmadığı belirsizdir ve çalışma, emilimin arttırılmasının, Milk Thistle (Digoxin kinetiğini hiçbir engelleme önermediği için değiştiremediği) konusundaki bir başka araştırmaya karşı olduğunu ve ayrıca baş araştırmacının kişisel çıkarı yapabileceğini göstermiştir

19.6 Er-Xian

Er-Xian kaynatma (EXD) üçünün zorunlu olduğu kabul edilen çeşitli otlardan oluşan bir karışımdır; Phellodendri Chinensis’in korteksi (biyolojik olarak Berberine), Curculiginis’in köksapı (curculigoside) ve Epimedii Folium (Horny Goat Weed gibi Icariin kaynağı). [308]

12 haftalık Berberine (120mg / kg), Icariin (40mg / kg) ve Curculigoside’in (20mg / kg) biyoaktivitesine bakıldığında, dişi farelerde (menopoz modeli) yapılan bir çalışma, üç biyoaktif maddenin kemiğin korunmasında sinerjik olduğunu kaydetti. Kitle ve haftalık 1 mg / kg nylestriol’ün aktif kontrolundan anlamlı olarak daha az etkili olduklarını belirtti. [308]

20  Güvenlik ve Yan Etkileri

20.1 Genel

Standart oral hipoglisemik tedavi ile veya onsuz, ortalama 12 haftalık bir süre boyunca 0.5-1.5 g berberin aralığı verilen 14 çalışmanın bir meta-analizi, berberinin, dışkıda daha fazla mide-bağırsak rahatsızlığı ve karışık etkiler ile ilişkili göründüğünü belirtti ; (bunların çoğu doz azaltma ile hafifletildi veya dozu günde çoklu porsiyonlara bölündü) bu diyabetiklerde hipoglisemi için plasebo / kontrol ve Berberin arasında anlamlı fark bulunmadı. [130]

CYP1A1 enziminin engellenmesine ve yan etkilere neden olan berberin içeren bitkiler hakkındaki raporlarına rağmen, berberinin kendisinde düşük yan etki potansiyele sahip olduğu düşünülmektedir. [139] [309]

Bununla birlikte, bir laboratuvar ortamındaki çalışmada, berberinin, azitromisin gibi makrolid antibiyotikleri ile ciddi etkileşimlere sahip olabileceğini göstermiştir. [310] Bu çalışma, makrolid antibiyotiklerin berberinle kombine edildiğinde potasyum kanalları yoluyla akımları düşürdüğünü, bu da muhtemelen ciddi bir kalp yan etkileri oluşturan uzun QT sendromuna neden olabilir. [310]

  • Uzun QT sendromu :  Potansiyel olarak hızlı, kaotik kalp atışlarına neden olabilecek bir kalp ritmi bozukluğu.

Bir fare araştırması, 5 mg / kg’lik berberin enjeksiyonlarının atrojin-1 ekspresyonunu arttırarak iskelet kası atrofisini uyarabildiğini bulmuştur. [61] Bu etkinin insanlar için geçerli olup olmadığı şu an bilinmemektedir.

Çoğu kişide, berberin nispeten güvenlidir. Yine de, azitromisin ve berberin gibi makrolid antibiyotikleri arasında potansiyel olarak ciddi bir etkileşim vardır.

20.2 Kontrendikasyonlar

CYP3A4 enziminin bastırmasına (kısmen) bağlı olduğu için, berberine, siklosporin A ile olumsuz etkileşim gösterebilir ve bu durumun biyoyararlanımını artırabilir, bu da daha düşük dozaj gerektirir. [52] [51] Berberine, aynı zamanda, onları hareket alanlarından uzaklaştırarak ve kan yan etkileri potansiyelini arttırarak, varfarin, tiyopental ve tolbutamid ile olumsuz etkileşime girebilir. [139] Azitromisin ve klaritromisin gibi makrolid antibiyotikleri berberine ile etkileşime girebilir ve ciddi kalp sorunlarına neden olabilir. [310]

Aynı zamanda, albumin’den çok yüksek bir oranda bilirubin yer değiştirir ve bu durum, sarı olarak berberin’in doğal renklenmesi yanında bildirilen yeşil dışkı için bir faktör olabilir. Bununla birlikte, eski reaksiyonlardan dolayı, sarılıklı yenidoğanlarda ve hamile kadınlarda kullanılmamalıdır. [139] [311]

Berberine birçok ilaçla etkileşime girebilir ve bu etkileşimlerin bazıları ciddi komplikasyonların şansını artırabilir; Hamilelik sırasında da kullanılmamalıdır.

Kimyasal İsimler: Berberin; 2086-83-1; Umbellatine; Berberin; LXVIII-0I8Y3P32UF; CHEBI: 16118
Moleküler Formül: C20H18NO4 +
Moleküler Ağırlık: 336.367 g / mol

(Berberine için yaygın yazım hataları erbine, bererine, berberin içerir)

 

Bilimsel Destek ve Referans Metni

Berberine Referanslar

  1. Metabolik sendromlu bireylerde nutrasötik bir kombinasyonun sol ventrikül yeniden şekillenmesi ve vazoreaktivite üzerindeki etkileri .
  2. Tek başına veya diğer doğal kolesterol düşürücü ajanlarla birlikte uygulanan berberine eulipidemik etkileri. Tek kör bir klinik araştırma .
  3. Yaşlı hiperkolesterolemik hastalarda nutrasötiklerin (berberin, kırmızı maya pirinci, polikosanol) uzun süreli etkileri .
  4. Berberine: Multispektrum terapötik aktiviteleri olan potansiyel bir fitokimyasal .
  5. Mahonia aquifolium’un bir bileşeni olan berberinin antimikrobiyal aktivitesi .
  6. Berrin, tetrasiklin veya kotrimoksazol ile kombinasyon halinde pirimetamin kullanılarak klorokin dirençli sıtma tedavisi .
  7. Berberine sülfatın Entamoeba histolytica, Giardia lamblia ve Trichomonas vaginalis’in gelişimi ve yapısı üzerine in vitro etkileri .
  8. Leishmania donovani: amastigote inhibisyonu ve berberine aksiyon modu .
  9. Berberin, bir bitki alkaloidinin, aksenik kültürde anaerobik protozoanın büyümesi üzerindeki etkileri .
  10. Kuvaterner protabilerin alkaloidleri .
  11. Berberine ve türevleri: bir patent incelemesi (2009 – 2012) .
  12. Toxoplasma gondii inhibitörleri olarak bazı berberine analoglarının yapı-aktivite çalışmaları .
  13. Hidrastis canadensis L. köklerinden alkaloidlerin kantitatif tayini ve UV tespiti ile ultra performanslı sıvı kromatografisi kullanılarak diyet takviyeleri 
  14. Rhizoma coptidis’deki majör alkaloidlerin, farklı arka plan elektrolitleriyle kapiler elektroforez-elektrosprey-uçuş kütle spektrometresi ile analizi .
  15. Berberine: eski ilaçlar için yeni bakış açıları .
  16. Baicalin-berberine ve wogonoside-berberine komplekslerinin oluşumu ve konformasyonu .
  17. Berberine ve daha biyolojik olarak mevcut türev, dihidroberberin, mitokondriyal solunum kompleksi I’yi inhibe eder: Berberin’in AMP ile aktive olan protein kinazı aktive etmesi ve insülin hareketini geliştirmesi için bir mekanizma .
  18. Obez ve diyabetik fare modellerinde iyileştirilmiş biyoyararlanım ve oral etkinliğe sahip 8,8-dimetil dihidroberberine
  19. Kültürde Babesia gibsoni’ye karşı Arcangelisia flava’dan pro-twerine alkaloidleri ve 20-hidroksecdysonun antibiyotik aktivitesi .
  20. Coptidis rizomunun özlerinde HERG kanal inhibitörleri 
  21. CPU 86017, p-klorobenziltetrahidroberberine klorür, endotelin yolunu baskılayarak monokrotalin kaynaklı pulmoner hipertansiyonu zayıflatır .
  22. Raasanberine, NADPH oksidaz ve kalsiyum girişini baskılayarak, hipoksiya hasarına karşı sıçanların pulmoner arteriyel halkalarını ve kardiyak miyositlerini korudu .
  23. Berberinin glikoz emilimi üzerinde inhibe edici etkisi .
  24. Caco-2 hücre mono tabakaları boyunca p-glikoprotein aracılı berberine taşınması .
  25. Berberinin biyoyararlanım çalışması ve sıçanlarda TPGS’nin bağırsak emilimi üzerindeki arttırıcı etkileri .
  26. Berberine emiliminde P-glikoproteinin rolü .
  27. İyon çifti formasyonunun safra tuzları ile berberinin in vitro hücresel taşınmasında etkisi .
  28. Yüksek performanslı sıvı kromatografisine bağlı mikrodiyaliz kullanılarak sıçan kanında, karaciğerde ve safrada berberinin eşzamanlı olarak belirlenmesi 
  29. Berberinin CYP3A ve P-gp substratlarının farmakokinetiği üzerine etkisi .
  30. Berberin, palmatin, jateorhizin ve coptisine ait bağırsak emilim mekanizmaları: P-glikoproteinin tutulumu .
  31. Berberine ve hwangryunhaedok-tang’ın sıçanlarda siprofloksasinin oral biyoyararlanımı ve farmakokinetiği üzerine etkileri .
  32. Berberine analog IMB-Y53, özellikle P-glikoprotein dışa akımının hücresel dışa akmasını önleyerek glikoz düşürücü etkinliği arttırır .
  33. Subobtimal glisemik kontrolü olan hastalar için berberine ve oral tip 2 diyabet ajanlarının ilave etkileri üzerine pilot çalışma .
  34. Sıçanlarda ketokonazol ve berberine arasındaki ilaç-ilaç etkileşimleri: farmakokinetik etkiler, farmakodinamik sinerjizme yarar sağlar .
  35. Sıçan Kavşağında Geriye Dönebilir Artış, Sıçan İleal Mukozasında İn Vitro Olarak Makromoleküllere Geçirgenlik Sodyum Caprat, bir Süt Yağı Oluşturucu .
  36. Sodyum kaprat, hepatik glukoneogenezin inhibe edilmesinde AMPK yoluyla berberinin hipoglisemik etkisini arttırır .
  37. Berberinin Bağırsak Absorpsiyonu ve Antidiabetik Etkileri Üzerine Sodyum Kapratın Arttırılması .
  38. Sıçanlarda berberine klorürün gastrointestinal emiliminin sodyum kaprat ve sodyum deoksikolat ile geliştirilmesi .
  39. Tip 2 diyabet ve dislipideminin doğal bitki alkaloid berberine ile tedavisi .
  40. Akut sulu ishalde berberine klinik deneyi .
  41. Bitki alkaloidleri berberine ve palmatinin serum albüminlerine bağlanması: Bir termodinamik inceleme .
  42. İzokinolin alkaloidleri berberin, palmatin ve coralyne’nin hemoglobine bağlanması: yapısal ve termodinamik karakterizasyon çalışmaları .
  43. LDLR up-regülasyonunda ve AMPK aktivasyonunda berberine analoglarının sentezi ve yapı-aktivite ilişkisi .
  44. CYP450 izoenzimlerden transformasyon sonrası berberine metabolitlerinin biyoaktiviteleri .
  45. Berberine ve ana metabolitlerinin farmakokinetiği, sıvı kromatografi / iyon tuzağı kütle spektrometresi ile belirlenen konvansiyonel ve yalancı germ içermeyen sıçanlarda .
  46. Sıçanlarda ve insanlarda berberine idrar metabolitlerinin izolasyonu ve tanımlanması .
  47. Oral verildikten sonra sağlıklı gönüllülerin idrarında berberine klorürün üç sülfat konjuge metabolitinin tanımlanması .
  48. Tioasetamid ile travmatize edilmiş sıçan karaciğeri için Enantia chlorantha, palmatine, columbamine ve jatrorrhizine’den elde edilen doğal proparberin alkaloidleri .
  49. Tetrahidropalmatin, neferin ve berberine tarafından insan CYP1A2, CYP2D6 ve CYP3A4’ün in vitro inhibisyonu .
  50. Tekrarlanan berberine uygulaması insanlarda sitokrom P450’yi inhibe eder .
  51. Berberinin sağlıklı gönüllülerde siklosporin A’nın farmakokinetiği üzerindeki etkileri .
  52. Renal transplante alıcılarda berberinin siklosporin A’nın kan konsantrasyonu üzerindeki etkileri: klinik ve farmakokinetik çalışma .
  53. Caco-2 hücre mono tabakalarında insan sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve P-glikoprotein (P-gp) ‘nin seçilmiş ticari kaynaklı süt devedikeni ve goldenseal ürünleri ile modülasyonu 
  54. Farmakokinetik ilaç etkileşimlerinin failleri olarak bitkisel ilaçların klinik kanıtı .
  55. Berberis vulgaris ve aktif bileşeni olan berberin’in farmakolojik ve terapötik etkileri .
  56. Berberine tarafından diyabetik farelerde sitokrom P450 ifadesinin modülasyonları .
  57. Bir fare diyabet ve obezite modelinde ilaç metabolize edici enzim ve taşıyıcı ifadesi .
  58. Metforminin hücresel ve moleküler mekanizmaları: genel bakış .
  59. AMP ile aktive olan protein kinazın redoks düzenlemesi .
  60. L6 miyotüplerinde Berberinle uyarılan glukoz alımı hem AMPK hem de p38 MAPK’ı içerir .
  61. Atrogin-1 antidiabet ilaç berberinin enerji metabolizması bozulduğunda kas protein sentezini ve bozunmasını etkiler .
  62. Kas hücrelerinde insülin ve AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK) aracılı glikoz alımında protein kinaz C zeta’nın (PKCzeta) önemli rolü .
  63. Berberin, merkezi ve periferik AMPK aktivitesini kontrol ederek obezitede lipid disregülasyonunu artırır .
  64. AMP kinaz aktivasyonu yoluyla lipid sentezinin inhibisyonu: berberinin hipolipidemik etkileri için ek bir mekanizma .
  65. Berberin, statinlerden farklı bir mekanizma ile çalışan yeni bir kolesterol düşürücü ilaçtır .
  66. Hipotalamik malonil-CoA, iskelet kasında mitokondriyal biyogenez ve oksidatif gen ekspresyonunu tetikler: PGC-1α’nın rolü .
  67. Fare merkezi sinir sisteminde AMP ile aktive olan protein kinaz izoformlarının hücresel dağılımı ve gelişimsel ifadesi .
  68. İnsan telomerik G-quadruplex: insan kanserlerinde terapötik hedefler olarak telomer G-quadruplex’in mevcut durumu .
  69. G-dörtlüseyler: antikanser ilaç tasarımında hedefler .
  70. G-quadruplex ligandlarına otostopçunun rehberi .
  71. Berberinin insan telomerik quadruplex – spektroskopik, kalorimetrik ve moleküler modelleme çalışmalarına bağlanması .
  72. 9-Telomer DNA’da G-quadruplex stabilize edici ligandlar olarak sübstitüe edilmiş berberine türevleri .
  73. Yüksek seçimli telomer G-quadruplex stabilize edici ligandlar olarak aza-aromatik terminal grubu içeren 9-0-ikameli berberine türevlerinin sentezi ve değerlendirilmesi .
  74. Berberine ile kompleks haline getirilmiş insan telomer DNA’sının kristal yapısı: 1: 1’den daha yüksek G-tetrad oranına kadar istiflenmiş ligandın ilginç bir durumu .
  75. FJ5002: COMPARE analizi ile hastalık odaklı tarama programını kullanarak tanımlanmış güçlü bir telomeraz inhibitörü .
  76. Berberin, servikal kanser hücrelerinde büyüme durması ve apoptozu indüklemek için HPV transkripsiyonunu ve aşağı akış sinyalini baskılayan AP-1 aktivitesini modüle eder .
  77. Coptidis Rhizoma’da sıçan primer kültürlenmiş kortikal nöronlar yoluyla berberinin alım ve nakil davranışı .
  78. İzole organlarda berberinin alfa-adrenoseptör antagonist etkilerinin değerlendirilmesi .
  79. Berberinin insan trombosit alfa 2 adrenoseptörleriyle etkileşimi .
  80. Berbanes: yeni bir seçici alfa 2-adrenoseptör antagonisti sınıfı .
  81. Biyoaktif bileşiklerin, bir akrabalık kromatografik seçim yöntemi kullanılarak tavşan akciğer dokuları beta2-adrenoseptörüne spesifik olarak bağlanan Coptidis rizomunun sulu ekstraktında taranması .
  82. Berberine klorürün antidepresan benzeri etki mekanizması üzerinde .
  83. Berberine, zorunlu yüzme testinde ve farelerde kuyruk süspansiyon testinde antidepresan benzeri etkiler yaratır .
  84. Coptis chinensis’in rizomundan elde edilen monoamin oksidaz inhibitörleri .
  85. Monoamin oksidaz B inaktivasyonunun doğrudan belirlenmesi için LED floresan spektroskopisi .
  86. PC12 Hücrelerinde Protabilerin Alkaloidler ile Dopamin Biyosentezinin İnhibisyonu .
  87. Hipokampal sinaptik plastisite restorasyonu ve anti-apoptotik etki, streptozotosin-diyabetik sıçanlarda öğrenme ve hafızanın berberinin iyileşmesine dayanır .
  88. Koşu bandı koşusu, sıçanlarda dentat girusta streptozotosin ile indüklenen diyabetlerde uzun vadeli potansiyel (LTP) kusurlarını geliştirir .
  89. Hipokampusta ve neokortekste sinaptik plastisitede diyabet, stres ve yaşlanma ile ilgili değişiklikler – aynı metaplastik süreç .
  90. Diyabet öğrenme performansını bozar ve hipokampal piramidal nöronların mitokondriyal fonksiyonunu etkiler .
  91. Kolinerjik ve antioksidan sistemin korunması, streptozotosin ile indüklenen diyabetin sıçan modelinde hafıza bozukluğunu hafifleten berberinin etkisine katkıda bulunur .
  92. Berberine klorürün antidepresan aktivitesinde L-arginin-nitrik oksit (NO) -siklik guanozin monofosfat (cGMP) sinyal yolunun muhtemel rolü .
  93. Majör depresyon ve anksiyetede Kulkarni SK, Dhir A. sigma-1 reseptörleri .
  94. Sigma-1 Reseptörlerinin Moleküler Mekanizmasını Anlamak: Sigma-1 Reseptörlerinin Sinyal Transdüksiyonu İçin Hücre İçi Amplifikatör Olduğuna dair Bir Hipoteze Doğru .
  95. Sigma reseptörleri üzerindeki güncel hipotezler ve bunların fizyolojik rolü: psikiyatride olası çıkarımlar .
  96. Nöronal hücre içi Ca2 + ‘nın regülatörü olarak Sigma-1 reseptörü: klinik ve terapötik ilgi .
  97. Halüsinojen N, N-dimetiltriptamin (DMT), endojen bir sigma-1 reseptör düzenleyicisidir .
  98. Asetilkolinesteraz / butirilkolinesterazın inhibitörleri olarak, 9-konumunda bağlı olan ornatılmış amino grupları ile Berberine türevleri .
  99. Anti-Alzheimer ve Coptidis Rhizoma alkaloidlerinin antioksidan aktiviteleri .
  100. Stephania venosa yumrusundan asetilkolinesteraz inhibitörleri .

 

8000+ Abone Arasına Katıl

Gerçekten supplementlerin faydası varmı ? Ne kadar ? Hangi dozajda ? Yan etkileri ve zararları neydi ? Tüm Bu ve Buna Benzer Soruların En İyi Cevaplarını Abone Olup, Takipte Kalarak Öğrenebilirsin!

About Supplement Ansiklopedisi

Supplementansiklopedisi.com, supplement ve beslenmeyle ilgili bağımsız ve tarafsız bir ansiklopedidir. Herhangi bir supplement şirketine bağlı değiliz . 2016 yılının başında kurulmuş olan bir hedefimiz – Supplementleri ve beslenme için tarafsız bir kaynak olmaktır. En son bilimsel araştırmaları harmanlayan binlerce saat harcadık. Bu site bilimsel araştırma yapan editörler tarafından yönetilmektedir.

Yorum yap

E-posta adresiniz gizli kalacaktır ve zorunludur. *