Hesperidin (P Vitamini) Nedir Ve Ne İşe Yarar ?

Hesperidin, portakal kabuklarında, flavonoid hesperitini vücuda veren bir bileşiktir ve bu flavonoid, dolaşımdaki bir artış ve olası beyin koruyucu etkileri de dahil olmak üzere hesperidin’in pek çok faydasına aracılık eder. Hesperidin, naringenin yanında, ana turunçgil flavonoidleri olarak bilinir.

Özet

Tüm Temel Faydalar / Etkiler / Gerçekler ve Bilgiler

Hesperidin, yaygın olarak turunçgillerde bulunan (en meşhur Portakal ) biyoflavonoid glikoziddir ve flavonoid hesperitinin şekere bağlı bir şeklidir. Hesperitin, hesperidin’in vücuttaki eylemlerine aracılık ettiği bilinmektedir ve hesperidin bağırsak bakterileri tarafından salınması için kolona ilerlemeye ihtiyacı olduğundan, hesperitin için bir zaman ayırma görevi görür; hesperidin’in bir porsiyonu, bu şekilde tüketildiğinde, bir buçuk saat boyunca artmış kan seviyelerine olabilir.

Şu anda oral yoldan alınan hesperidin üzerindeki insan kanıtlarına bakacak olursak, kan akışını (hafifçe orta derecede) desteklediği görülüyor ve kolestrol ve trigliseridler üzerinde çok fazla etkili olmadığı halde kan basıncında zayıf bir etkisi olabilir. Yukarıda bahsedilen kardiyovasküler parametreler dışında bir çok insan kanıtı mevcut değildir ve diyabet parametrelerinin iyileştirilmesinde oldukça zayıf görünüyor (göz önüne alındığında, diyabetik retinopati, ön kanıt, bunların hesperidin’in oldukça koruyucu olduğunu düşündürdüğü için).

Hayvan çalışmalarında, insanlarda kullanılana benzer bir dozda hesperidin oral alımının çok güçlü bir kalp koruma maddesi olduğu ve çeşitli stres faktörlerine tepki olarak beynin oldukça koruyucu olduğu söyleniyor; Koruma doğada antioksidan özellik taşıyor, ancak genomdan henüz belirlenemeyen antioksidan yanıtlarla çalışıyor gibi görünüyor. Hesperidin, koruyucu etkilerin yanı sıra (kalpte ve beyinde en belirgin olan ancak her organa da yayılır) iştahsızlığı azaltabilir ve ufak anti-alerjik özelliklere sahip olabilir.

Portakal kabukları aslında insan çalışmalarında görülen hesperidin dozajını almak için kullanılabilir ve hesperidin çeşitli ilaç metabolize eden enzimlerle etkileşime girdiği bilinir, bu nedenle de farmasötik kullanıldığında dikkatle yaklaşılması gerekir.

Bilmen Gerekenler

Ayrıca şöyle bilinir

5, 7, 3′-trihidroksi-4′-metoksiflavanon, hesperitin-7-O-rutinosid, Hesperitin glikozid, glukosil hesperidin,P Vitamini , hesperitin, G-hesperidin,

Şaşırmayın

Hesperitin (aglikon ), Eriodictyol (başka P vitamini olarak bilinen bir flavonoid)

Dikkat Edilmesi Gerekenler

• CYP3A4’ü oral alımlarda muhtemelen oral dozlarda bastırdığı görülmektedir
• Hem CYP2C8 hem de CYP2C9’u bastırdığı görülürken, yalnızca sonuncusu CYP2C8’in bastırması nedeniyle büyük bir konsantrasyona ihtiyaç duyabilir
• Hesperidin (ve genel olarak portakal suyu), OAT2B1 taşıyıcısını ilgili bir dereceye kadar bastırabilir

Hesperidin Bir Formudur

Bioflavonoidler

Hesperidin İle İyi Gidiyor

Nitrik oksit sentez inhibitörleri (sinir koruyucu etkiler için)

Synephrine

Aşağıdakiler İçin Kullanılır

• Kardiyovasküler
• Bilişsel İşlev ve Beyin Sağlığı

Dikkat uyarısı

İlaç Metabolizmasının enzimleri ile etkileşime girdiği bilinir

Hesperidin Nasıl Kullanılır Ve Kullanımı Nedir ?

Hesperidin kullanan araştırmaların çoğunda, 500 mg hesperidin kullanımı eğilimi vardır ve günlük koruyucu olarak alınırsa hesperidin’in standart formunu olarak kullanılır. Kan akışındaki kısa süreli ilerlemeler (egzersiz öncesi) için kullanılıyorsa, daha hızlı emilir ve kandaki daha yüksek seviyelere ulaştığı için G-Hesperidin formu tercih edilebilir. Genel olarak daha iyi emilime sahip değildir, ancak kandaki zirve seviyelere daha hızlı ulaşır.

Hesperidin yaklaşık 500 mg olmalıdır ve tercihen gıda ile birlikte alınmalıdır.

Gıda ürünlerine ilişkin olarak, kemirgen çalışmalarında hesperidin’in en düşük bilinen yararlı dozu günlük 25 mg / kg oral alım miktarıdır. Bu yetişkin bir insan için yaklaşık 4 mg / kg oral alımdır; portakal suyu ürünleriyle tüketilmesi biraz yüksek olabilir (en uygun koşullarda 70 kiloluk  bir adamın tüketmesi gereken 1,800 ml’dir) ve portakal meyveleri (1,800 g taze meyve ). Yukarıdaki istisna, bahsedilen dozun beşte birinde meydana gelen antialerjik etkilerdir.

Bununla birlikte, mandalina kabukları  5-7 gün kurutulduktan sonra (su içeriğini gidermek ve hesperidin konsantre etmek için) hesperidin olarak% 5-10’una sahip gibi görünmektedir ve bu şekilde 500 mg’lık bir doz olan hesperidin 5 -10g kurutulmuş mandalin kabuğudur.

Gıda ürünlerine bakıldığında, belki anti alerjik etkiler dışında hesperidin faydalarının standart portakal tüketimi tarafından sağlanabileceği olası değildir. Bununla birlikte, mandalina veya portakal kabuğunun muhafazası, ek amaçlar için yeterli hesperidin verebilir.

KANIT DÜZEYI	SONUÇ			NOTLAR
	C-reaktif protein			C-Reaktif Proteinde (iltihaplanmanın biyo-işaretçisi), bazal iltihaplanmayı veya iltihaplanma hastalık koşullarında daha yüksek olanlarda azalma olurken sağlıklı insanlarda bu azalma yoktur.
	HDL-C			HDL kolesterolünde hesperidin ile görülen belirgin ve uzun süreli bir etki yoktur, supplement kullanımı kesilmeden sonra en düşük HDL seviyesine sahip olanlarda çok küçük (% 5’ten az) bir artış olabilir.
	LDL-C			Toplam kolesterole benzer şekilde, LDL kolesterolün en düşük seviyelerinde olanlarda küçük bir azalma olabileceği gibi, küçük artışlara sahip olanlar da fayda bulmamaktadır.
	Toplam kolesterol			Başlangıçta çok yüksek kolestrol bulunan kişilerde, normal kişilerde veya hafiften orta derece yüksek kolesterol düzeyinde olanlarda hafif bir düşüş olabilir ancak, önemli bir etkisi yoktur.
	Trigliserid			Hesperidin takviyesi ile not edilen trigliseritler üzerinde belirgin bir etkisi yoktur; bir etki meydana gelirse, çok küçük bir büyüklüktedir ve sadece takviye devam ettiği sürece sürer.
	Kan akışı			Metabolizma bozukluğu olan kişilerde kan akışında bir artış kaydedildi ve plaseboya göre % 24.5’e ulaşması nedeniyle yalnız çalışmada oldukça dikkat çekiciydi.
	Apolipoprotein B			Nitekim supplementten fayda görmeyen zayıf bazal kolesterole sahip popülasyonlarda hesperidin takviyesi ile görülen dolaşımdaki Apolipoprotein B’nin hafif düşüşleri görülmektedir.
	Kan basıncı			Hesperidin takviyesi ile görülen kan basıncında hafif bir azalma vardır; kan akışı gibi kısa sürelidir ve  (hesperitin ve G-hesperidin ile bir saat içinde, hesperidin ile yaklaşık 6-8 saat arasında) ve takviye sona erdikten sonra da devam etmez.
	Hücre Bağlanma Faktörleri			E-selektin ve belki sCAM-1’de hesperidin’in oral takviyesi ile hafif bir azalma vardır, fakat ICAM veya VCAM değil; bunun aterojenezin önlenmesinde bir mekanizma olduğu düşünülmektedir.
	Karaciğer enzimleri			Yüksek trigliserit ve kolesterol seviyesine sahip erkeklerde serum karaciğer enzimleri azalmış gibi görünüyor ve karaciğer düzeyinde koruyucu etkileri olduğunu düşündürüyor.
	Küçük dolaşım			Hesperidin bazal mikrodolaşımı etkilemese de, tepe kan konsantrasyonlarında hesperidin takviyesi ile görülen dolaşımda kısa süreli bir artış vardır.
	LDL oksidasyonu			Hesperidin takviyesi ile LDL kolesterolünün partikül boyutunda hafif bir artış var, bu partiküllerin daha az oksidasyonuna ve daha az aterojeniteye işaret ediyor.
	Romatoid Artrit Belirtileri			Ön kanıtlar, yüksek (3.000 mg) G-hesperidin ilave dozları ile görülen romatoid artrit semptomlarında hafif bir azalmaya işaret etmektedir.
	Apolipoprotein A			Hesperidin takviyesi ile görülen Apolipoprotein A üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur.
	B hücre sayısı			Genel B hücresi sayımı, hesperidin takviyesi ile etkilenmiş gibi görünmemektedir.
	Kan şekeri			Hesperidin takviyesi ile görülen kan şekerinde bilinen önemli bir değişiklik yoktur
	Fibrinojen			Hesperidin’in oral yoldan takviyesi ile fibrinojen içeriğinde önemli bir değişiklik belirtilmemiştir
	Genel Oksidasyon			Dinlenme koşullarında genel oksidatif parametrelerin hesperidin takviyesi ile önemli ölçüde değiştiği görülmemektedir.
	HbA1c			İnsülin duyarlılığını arttırmak veya glikozu düşürmede başarısızlıkla birlikte, metabolik sendromu olanların plazmasında HbA1c konsantrasyonlarını 500 mg hesperidin verilen bir azalma başarısızlığı da başarısız oldu.
	Homosistein			Hedeflenen hastalara iltihaplanma bir durumda olmasına rağmen, hesperidin takviyesi ile plaseboya göre homosistein üzerinde herhangi bir etki yoktur.
	İnsülin			Kan glikozuna benzer şekilde, sağlıklı kişilerde veya metabolik hastalıkları olanlarda bazal insülin konsantrasyonları üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.
	İnsülin hassasiyeti			Günlük 500 mg hesperidin verilen metabolik sendromlu kişilerde insülin duyarlılığında anlamlı bir değişiklik yoktur.
	İnterlökin 6			Hesperidin’in oral yoldan takviyesi ile interlökin 6’ya (IL-6) önemli bir etkisi görülmemiştir.
	Doğal Öldürücü Hücre Aktivitesi			Doğal Öldürücü hücre aktivitesi, hesperidin takviyesi ile etkilenmiş gibi görünmüyor; sayı da değişmeden kaldı.
	Doğal Öldürücü Hücre İçeriği			Doğal Öldürücü hücrelerinin toplam hücre popülasyonu, Hesperidin’in takviyesi ile etkilenmiş gibi görünmemektedir
	Nötrofil Aktivitesi			Hesperidin tüketen deneklerden alınan nötrofillerin aktivitesi, plaseboyla uyarıldığında önemli ölçüde değişime uğramış gibi görünmemektedir.
	Nötrofil sayısı			Hesperidin tüketen deneklerde görülen nötrofil miktarında önemli bir değişiklik yoktur.
	Nitrik oksit			Hesperidin takviyesi ile görülen nitrik oksitin (ve nitratın) artışı istatistiksel olarak anlamlı bir değere ulaşamadı.
	T Hücre Sayısı			Hesperidin takviyesi ile toplam T Lenfosit sayımında (topluca Th1 ve Th2 hücrelere atıfta bulunarak) toplam etki üzerinde anlamlı bir etkisi olduğu görülmemektedir.
	Ağırlık			Ağırlığı ve diğer parametreleri ölçen çalışmalarda ağırlık, plaseboya göre hesperidin desteğiyle etkilenmez
	Beyaz Kan Hücresi Sayısı			Supplement hesperidin ile toplam beyaz küre sayısı üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.

1  Kaynaklar ve Yapı

1.1 Kaynaklar

Hesperidin ilk olarak 1828 yılında Fransız kimyager Lebreton tarafından narenciyenin beyaz iç tabaka kabuklarından izole etmiştir. Hesperidinin, ana kaynağı olan narenciyeye atıf yapan, ‘Hesperidium’ teriminden sonra adlandırılan bir flavanon glikoziddir. Hesperidin ve onun aglikononu, büyük bileşikler olan narenciye (naringenin ile birlikte) ve özellikle kabuklar ve meyve kabuğu olduğu için sık kullanılan diyet flavonoidleridir. [5]

Hesperidin, diyette öne çıkması nedeniyle anketlerde Finlandiya’daki flavonoid alımının yarısına kadarını içerdiği not edildi ve narenciye kurumuş kabukları tıbbi olarak kullanıldığından ve atıfta bulunulduğundan beri geleneksel bir Çin tıbbı (belki de naringenin yanında) olduğu söylenebilir. 7]

“Citrin” veya “Vitamin P” klasik terimi, başlangıçta yara iyileştirici özelliklere sahip olan ve ürüdün tedavisiyle vitamin benzeri özelliklere sahip olduğu düşünülen Hesperidin ve Eriodictoyl (başka bir flavonoid) karışımını belirtmek için kullanılır; bu daha sonra C vitamini ile ilişkilendirildi. [8] [9]

Hesperidin, hesaba bağlı bir biyoflavonoid olan hesperitin şekli olup geçmişte birçok C vitamini ürünlerinde görülen ve C vitamini ile karışması nedeniyle ‘Vitamin P’ olarak adlandırılan iki molekülün biridir ve en çok bilinen portakal kabuğu konsantresi içindir.

Hesperidin, (aksi belirtilmediği sürece, aglikon eşdeğerlerinde ölçülür, diğer bir deyişle hesperitini ölçerek) bulunur:

• Ticari tatlı portakal ( Citrus sinensis ) meyve suyu ürünleri, 100 ml’de 12.7-15.9 mg, [15] ve yaklaşık 15.25 ± 8.21 mg / 100 gr taze meyve ağırlığı aralığında [11] [12]
• Ekşi portakal (genellikle Citrus aurantium, bergamia ve myrtifolia’ya da karşılık gelir), hesperidin yerine neohesperidin ve naringin (narirutin) olma eğiliminde olmasına rağmen flavanlarda 47 mg / 100 g taze ağırlıkta yüksek olma eğilimindedir [11] ve saptanabilir herhangi bir hesperidin içermez (en yüksek, 4.7μg / 100g meyve ağırlığı) [12] [13]
• 19.26 ± 11.56mg / 100g taze meyve ağırlığı [11] [12] [14] ve güneşte soyulmuş kabuk (Geleneksel Çin Tıbbında Chenpi olarak veya Citri Reticulatae Pericarpum olarak bilinir) bulunan mandalina veya ‘Mandalina Portakalları’ (Citrus reticulata) 50-100mg / g dozunda hesperidin içerir [15]
• Portakal ve mandalina hibritleri olan tangorlar, 15.42 ± 7.00mg / 100g taze meyve ağırlığı [11] [12] [14]
• Tangelos, greyfurt (Citrus paradisi) veya pumello (Citrus grandis) ile 4.21 +/- 2.93mg / 100g taze meyve ağırlığında olan mandalina melezidir (bu meyveler neohesperidin açısından en yüksektir [11] [12] [13]

Hesperidin, yaygın Portakal (Tatlı portakal veya turunçgil sinensis ) içinde yüksek gibi görünmektedir ve mandalinlerinde biraz daha yüksek değilse ve melezlerinde (Tangor) benzer şekilde yüksektir. Tangelos yapmak için başka bir turunçgil meyvesi (greyfurt veya pomella) ile bir portakal hibriti yapmak, hesperidin içeriğini yaklaşık üçte bir veya çeyrek oranında azaltırken, ekşi portakal (Citrus aurantium) hesperidin içermez.

Narenciye ailesinde olmayan bazı diğer kaynaklardan bazıları aşağıdaki gibidir:

• Boehmeria nivea ( Urticaceae familyasından) 23.69mg / 100g’de [16]
• 6.2 ± 0.25 mg / g (% 0.6) su ekstraktında [17] Valeriana wallichii (famery Valerianaceae’nin)
• Yapraklarda 0.504 ± 0.495 mg / g (0.147-1.517 mg / g aralığı) ve gövdelerde 1.559 ± 0.289 mg / g (1.164-1.893 mg / g aralığı) olan Siklopia subternata (Honeybush) [18] [19]
• Codonopsis pilosula [20]
• Schizonepeta tenuifolia [21] 12.0 ± 0.4 mg / g kurutulmuş yapraklarda [22]
• Kuru ağırlığa 0.7 mg / kg olan Byrsonima crassifolia (aile malpighiaceae’sinin) [23]

Turunçgiller ailesi için pratik olarak özel olduğu düşünülse de, bunlar sadece hesperidin’in en iyi kaynağıdır. Her ne kadar bu bitkilerde hangi rolleri oynadığından emin olmasa da, çeşitli bitkiler ve takviyeleri daha düşük seviyelerde bulunabilir.

1.2 Yapısı

Bir glikosid (şekerlerle) olarak, hesperitin (5,7,3′-trihidroksi-4′-metoksiflavanon) olarak bilinen bir aglikon (şekersiz) flavanon vardır ve ayrıca kimyasal olarak hesperitin-7-O-rutinosid olarak da adlandırılabilir; bir rutinoz şekeri 6-0-α-L-ramnosil-D-glikoz veya bir rutinoz -D-glukoz olduğundan, hesperitin-7-0-ramnosil (1-6) glikozid (bağlandığı şeker olduğu için rutinozdur) ramnoz şeker bir glikoza bağlıdır.

Buradaki ana molekül hesperitin, ancak gıdalarda hesperidin olarak bulunur ki bu da hesperitin ön ilaç gibi davranır (vücuda hesperitin verir, ancak çeşitli nedenlerden ötürü bunu hesperiten daha iyidir); G-Hesperidin, hesperitin için sentetik ön ilaçlardan bir diğeridir.

Hesperitin, A halkasında 2 ve 3 karbon arasında çift bağ olmadığı için, orta altıgenden en sağdaki dikey çizgi olan bir flavanon (flavonoid veya biyo flavonoidin bir alt kümesi) olarak bilinir (çift bağ, iki dikey çizgi vardı). Bu çift bağ olmaması, B halkasının (altıgen hemen aşağıdaki resimlerde en sağda bulunan başka bir yere bağlı olmadığı) ‘standart tasvir’ de gösterildiği gibi bitişik olmaktan ziyade diğer ikiye daha dik olduğu anlamına gelir.

Flavanonlar flavonlardan daha doğrusal olma eğilimindedir, çünkü çift halka (normalde B halkasını ondan elektriksel olarak iten) yoktur, böylece B halkası daha doğrusal bir pozisyonda yüzebilir

Hesperitin ( 5,7,3′-trihidroksi-4′-metoksifavanon ) en çok aşağıdakilerle ilgilidir:

• Erioxıtyol, metoksil grubunun başka bir hidroksil grubu (5,7,3 ‘, 4’-tetrahidroksılabonon)
• İzosakuranatin, burada B halkasındaki hidroksil grubu basitçe çıkarılır. İzosakuranetin bir flavanon ve flavon versiyonu ise Acacetin
• Diosmetin, burada, bir çift bağ (5,7,3′-trihidroksi-4′-metoksiflavon) eklenerek flavanon bir flavona dönüştürülür; diosmetinin rutinozid diosmin’dir
• Yukarıdaki ikisinin eriodictyol olarak bir kombinasyonu olan luteolin, bir flavona (5,7,3 ‘, 4’-tetrahidroksiflavon)
• Hesperidin üzerindeki metoksil grubunun yerini alan, ancak eriodictyol’e benzer bir hidroksil ile yer değiştiren ancak diğer hidroksil (5,7,4′-trihidroksifavanon) ortadan kaldıran Naringenin (ve rutinoside Naringin veya Narirutin)

Diosmetin ve hesperitin arasında enzim bastırnası gibi önemli metabolik farklılıklar vardır, [24] [25] bu yapısal değişikliğin fonksiyonu değiştirmek için yeterli olduğunu göstermiştir. Ayrıca, hesperitin ve hesperidin hem (S) hem de (R) izomerleri [26] olarak bulunabilir, ancak yaygın olarak takviye ile araştırılmamaktadır (izomerlerin kritik olduğu Alfa-lipoik asit veya L-Karnitin gibi bazı konuların tersine).

Hesperitin ve diosmetin neredeyse aynı moleküldür ancak hesperitin bir flavanon ve diosmetinin bir flavon olması nedeniyle B halkasının konumuna göre sadece farklıdır. Domateslerde bulunan yaygın bir flavonoid olan Luteolin, yapısal olarak diosmetine benzer.

1.3 Fizikokimyasal Özellikler ve İşleme

Bir çalışma, 5-7 gün boyunca güneşlenmenin ardından, mandalina kabuğunun ortalama% 67-10 (% 6.7) değerinde,% 5-10 (50-100 mg / g) hesperidin konsantrasyonuna ulaştığını belirtti. 15] Kurutulmuş kabuğun bu miktarını varsayarsak, 500 mg hesperidin supplement dozu kurutulmuş kuruyemişin yaklaşık 5-10 gramına eşdeğer olabilir.

Güneşte kurumuş mandaline kabukları, geleneksel Çin tıbbi kullanımına göre, yeterli miktarda hesperidin vermesine rağmen takviye gerekli olmayabilir.

1.4 Çeşitleri ve Formülasyonlar

Glukosil-hesperidin (G-Hesperidin), aglikon’un (hesperitin) değişmediği, ancak diglycoside grubunun bir triglycoside haline dönüştürüldüğü, sentetik olarak modifiye edilmiş bir hesperidin biçimidir. [27] Suda çözünürlüğü hesperidin’e göre yaklaşık 10.000 kat artırır, [28] ancak sonuçta bağırsakta α-glukosidazlar tarafından metabolize olduktan sonra vücutta hesperidin (glikon) serbest bırakır ve hesperidin serbest hesperiti serbest bırakabilir. [27] [28]

G-Hesperidin veya Hesperidin’in 1.500mg hesperitin eşdeğeri kullanılarak yapılan bir çalışmada, G-hesperidin’in 3 kat daha yüksek seviyelere çıkarken standart hesperidin kanda zirve seviyesi yaptığını belirttiğinden, daha yüksek biyoyararlanıma sahip olduğu görülmektedir ve ve sonraki 24 saat boyunca tüm zaman noktalarında 4µM’den daha yüksek kalırken, sürekli olarak azaldı. [29]

G-Hesperidin, hesperidin için yüksek derecede suda çözünür bir ön ilaçtır ve en azından yüksek oral dozlarda G-hesperidin, hesperidin’den daha iyi bir ön ilaç olarak görünür, vücuda hesperitin verir.

Hesperidin’in sentetik bir çeşiti olan hesperidin-7,3′-O-dimetileter (HDME) daha fazla lipid çözünürlüğü olarak bilinir ve yapısal olarak B halkasındaki yalnız hidroksil grubu başka bir metoksil grubuna dönüştürülür. [30] HDME PDE1’i,(IC50 değeri 22.1 +/- 6.4μM) PDE3’ü bastırır, fakat çoğu seçiciliği (24.6 +/- 3.5μM), ancak PDE4’ü bastırır (3.0 +/- 0.9μM) olan PDE4’ü bastırır [30], burada hesperidin normalde 100μM’nin altındaki herhangi bir PDE izomerini bastırmaz ve hesperitin PDE4’ü daha zayıf (28.2+/-1.1µM) bastırır ancak diğer PDE’leri etkilemez.

HDME, hesperidin’in yağdan daha fazla çözünür bir çeşitidir ve hesperitinden daha büyük fosfodiesteraz önleme potansiyeline sahiptir.

Daflon, diosmin (kimyasal olarak ilişkili flavon) ve Hesperidin’in kronik venöz yetmezlik ve huzursuz bacak sendromu, bacak ödemi ve varis şeklinde damar tıkanıklığı gibi diğer venöz sistem rahatsızlıklarının tedavisi için kullanılan bir markasıdır ve ayrıca kısa süreli hemoroidal ataklar için önerilir. [2] [3] [4]

Daflon, çoğunlukla flavon glikosit Diosmin’in patentli bir karışımıdır, ancak aynı zamanda % 10’luk Hesperidin içeriğine sahiptir.

İştah uyarıcı olarak bilinen Rikkunshito olarak bilinen geleneksel bir Japon tıbbı (Kampo) vardır; dâhil olmak üzere aşağıdaki bitkileri içerir: [32]

• Atractylodis Lanceae’nin Kökleri (4g)
• Panax ginseng’in Kökü (4g)
• Pinellia ternata’nın sebze (yumrusu) (4g)
• 4g Hoelen (Wolfiporia extensa)
• 2g Ziziphus jujuba meyveleri
• 1 g meyan kökü
• 500mg zencefil
• 2g hem nobelitin hem de hesperidin içeren Aurantii Nobilis’in meyve kabuğu (portakallarla ilgili)

Hesperitin, izoliku- litinen ve atrakrilodinin iki önemli biyoaktif madde olduğu düşünülmektedir çünkü hepsi bağımsız olarak ghrelin salgılanmasını uyarmaktadır. [33] [34]

Rikkunshito, iştah uyarı için bir Kampo formülasyonudur ve hesperidin’in önemli bir biyoaktif olduğu düşünülmektedir, çünkü izolasyonda çalışır.

Mide atonisi, mide dilatasyonu, mide-bağırsak soğuk algınlığı ile uyarılan, iştahsızlık, karın şişliği, karın gurultusu, ishal tedavi için Pyeongwee-San ekstresi (KMP6) olarak bilinen bir Kore formülasyonu vardır; aşağıdakileri içerir: [35]

• Atractylodes japonica (13.3g)
• Magnolia officinalis (10 gr)
• Citrus sunki (10g), KMP6 gramı başına 5.67mg hesperidin verir
• Ziziphus jujuba (6.7g)
• Zencefil (3.3g)
• Meyan (uralensis olarak ; 3.3g)

KMP6 mide-bağırsak sıkıntı ve iştahsızlık için bir formülasyondur ve hesperidin aktif bir bileşen olabilir

2  Moleküler Hedefler

2.1 Büyüme Faktörlerini Dönüştürmek

Hesperitin (100μM) bir ligandın TGF β-II reseptörü ile bağlantılı olma kabiliyetinin yaklaşık yarısı kadar ve bu reseptörlerin dimerizasyonunu yarıya indirmiştir (bir ligand bağlandığında ve sinyal vermek için gereklidir. [36] [37] [38] Bu azalmış reseptör ve ligand birleşimi, bu reseptör ile fosforile edilen Smad3 fosforilasyonunun ve nükleer translokasyonunun kısmen bastırmasına neden olmuştur. [38]

• TGF β-II : Bir tümör baskılayıcı gendir.
• Smad3 : Hücre yüzeyinden çekirdeğe kimyasal sinyallerin iletilmesinde rol oynayan bir protein yapmak için talimat sağlayan bir gendir.

Hesperitin, TGF-β II reseptörü aracılığıyla sinyali kesintiye uğratmış gibi görünse de, bu sadece takviyesi takiben vücutta meydana gelenden çok daha yüksek konsantrasyonlarda belirtilmiştir.

2.2 PDE

Fosfodiesteraz (PDE) enzimleri üzerinde hesperitin engelleyici aktivitelerini araştırırken, PDE4 izomerinde (IC50 değeri 28.2 ± 1.1 μM) bastırıcı etkilere sahip olduğu ve bunun luteolin gibi diğer flavonoidlerden (19.1 +/- 2.4 μM), quercetin (9.9 ± 2.5 μM), genistein (9.5 ± 1.9 μM) ve biochanin A (8.5 ± 0.1 μM) hesperitin, PDE1, PDE2, PDE3 ve PDE5’in hepsi 100uM’nin üzerindedir. [31] Biyokanin A da PDE5 ve PDE3 için etkisizdi, ancak aktive edilmiş PDE1 (29.1 ± 0.3μM) ve PDE2 (27.9 ± 4.1μM) bu nedenle en çok seçici ikinci olmuştur. [31]

• IC50 : Bir maddenin belirli bir biyolojik veya biyokimyasal işlevi bastırma  gücünün bir ölçüsüdür.
• PDE : Sildenafil, vardenafil ve tadalafil gibi fosfodiesteraz 5 inhibitörleri, şimdi erektil disfonksiyonun tedavisi için onaylanmıştır.

Hesperitin, PDE4 enzimini bastırmakla orta derecede etkilidir, ancak oldukça seçici bir PDE4 inhibitörüdür. Bu, bağırsak yolunu etkileyen ancak kan ve periferal dokuda meydana gelmesi muhtemel olmayan bir konsantrasyonda ortaya çıkabilir.

3  Farmakoloji

3.1 Sindirim

Hesperidin bir flavonoid diglikozid (iki şeker) iken flavonoid monoglukosidler laktaz kloridazin hidrolazlar [39] [40] veya sitozolik β-glukozidazlar ile hidrolizi takiben ince bağırsakta sindirilirler. [41] [42] Rutinosid glikozitler (ramnoz, flavonoidle bağlanmış glikoza bağlanır) bu şekilde sindirilemez ve sindirimden önce birkaç fenolik glikositlere benzer şekilde fermente edilmesi için kolona ilerlemelidir. [44] [45]

Hesperitin ince bağırsaklarda emilebilir, ancak hesperidin bir rutinosiddir (rutine bağlıdır) ve ince bağırsakta emilemez bağırsak mikroflorası ile kolona geçmeli ve daha kolay sindirilen bir alterante formuna fermente edilmelidir.

Hesperitin,(Kremde % 1) % 10 PEG 400 içeren bir çözeltide tepe emiliminin görülmesi ile topikal olarak emilebilir, 3.7 saatlik ölçümde% 16.9 ± 7.8 emilim elde edilir, 12 saatlik emilim oranları üzerinde önemli bir etkisi yoktur. [46] Çözeltideki % 5 mentolün ( nane yağının ana biyoaktif maddesi ) topikal sindirimine 12 saatte 9.3 kat arttırdığı görülüyor. [46]

Hesperitin, nane tarafından mentol ile önemli ölçüde zenginleştirilen bir şekilde topikal olarak sindirim gibi gözükmektedir.

3.2 Serum

2-4 bardakta (0.5-1L) portakal suyu tüketirken, serum hesperitin konsantrasyonları 2μM’ye ulaşırken, hem naringenin hem de quercetin ile düşük dozda hesperidin (32mg/L) içeren bir meyve suyunun en düşük seviyede 180nM  konsantrasyona sahip olduğunu belirtti. [49]

Bu düşük zirve değerlerinin, hesperitin yerine çoğunlukla hesperidin içeren portakal suyundan kaynaklandığı düşünülmektedir, çünkü bir rutinosid (Rhamnosil-glukozit) glikositli flavonoidlerin, ince bağırsaklarda aglikol veya glukoz konjugattan daha zayıf emilimi gösterdiği bilinmektedir;  Bu, quercetin ile (rutin adı verilen ruinosid’in az sindirim) aglikon (çünkü naringenin) ile çalışır. [54] Bununla birlikte, bu çalışmalar, hesperitinin kolonik salımını destekleyen hesperidinin gecikmiş bir kanda maksimum olduğu süre ve bir zaman salım efekti not etti.

Az miktarda narenciye ürünü olan yüksek bitkisel diyet (gıda ürünleri ile 132 mg hesperitin, bir bardak portakal suyu ve iki narenciye yarısı) verilen deneklerde, plazma hesperitin konsantrasyonu taban çizgisinde 325 nM’ye kadar 12.2 nM’den artabilir. [55]

Gıda ürünlerine (ya narenciye esaslı ürünler ya da gıda tüketimi) bakıldığında, bu ürünlerden hesaplanan hesperitin ve hesperidin emilebilir, ancak normal diyet koşulları altında kan seviyeleri düşük ile orta nanomolar aralığa ulaşır ve çok miktarda turuncu ürüne sahip olması düşük mikromolar aralığa kadar artar.

Portakal suyu ile hesperidin (0.93-2.92mg / kg) tüketimi, 7.0-7.4 saatlik bir kanda maksimum dozajda olduğu süre 0.48-1.05μM’lik bir kanda maksimum dozajı değeriyle sonuçlanırken, 7.16-4.16sideM / h’lik bir AUC’yi verirken, 7-O-glukosid glikozun ağırlığı hesaba katıldığında,(yani, 1.21mg / kg) 0.93 mg / kg’a eşdeğer bir dozda daha yüksek bir kanda maksimum dozajda olduğu süre değerine (36 dakika) daha yüksek serum konsantrasyonlarına (2.60 uM) ulaşan ve daha büyük bir AUC’ye (3.45 μM / s) sahiptir. [50]

• AUC : Kullanılan modellerden hangilerinin sınıfları en iyi şekilde tahmin ettiğini belirlemek için sınıflandırma analizinde kullanılır.

Hesperidin’in serum seviyelerini (portakal suyu ile) araştıran diğer çalışmalar, 110-220mg hesperidin alımını takiben 5.4-5.8 saat kanda maksimum dozajda olduğu süre değerlerinde 0.46-1.28μM kanda maksimum dozajı ve saatlerin sonunda 2.2 saat yarı ömrünle saatlerde 2.2-2 M kanda maksimum dozajı değerlerini göstermiştir. [47].

Daha yüksek hesperidin dozlarının kullanılması, 100mL su içerisinde 1.500mg hesperitin eşdeğeri ile hesperidin’in 4μM’de durma noktasına geldiğinde, plazmaya maruz kalmayı artırabilir ve G-Hesperidin’in 12μM’de zirve seviyesine çıktığını ve 24 saat sonra Hesperidin’den daha yüksek kalacağını belirtti.

Hesperitin-7-O-glukozitin (hesperidin; 5-7.4 saat [50] [48]) kanda maksimum olduğu süresi, hesperitin-7-O-rutinosidine (36 dakika [50]) nazaran önemli ölçüde daha az olması nedeniyle rutinosidlerin kolona ulaşması gerekirken glikozitlerin ince bağırsakta emilebilmesi nedeniyledir.

Hesperidin oral yoldan dolaşımı, hesperitin içeriğini dolaştırır ve orta ve yüksek doz oral yoldan alımın ardından düşük mikromolar seviyelere ulaştığı görülür; sindirim biraz gecikir ve yemden sonra bir güne kadar kan değerlerini artırdığı görülürken, 5-8 saat sonra maksimum değerlere ulaşır.

3.3 Dağılımı

Hesperidin, sığır albumin [56] ve insan hemoglobini α1β2 ara yüzüne afiniteye sahiptir. [57]

Hesperidin büyükbaş hayvan serum albüminine ve insan hemoglobine bağlanabilir, ancak bu bilginin pratik önemi kesin değildir; çünkü vücut hesperidin kayda değer miktarda sindirilme eğiliminde değildir (hesperitin kanda bulunduğu için).

3.4 Metabolizma

Glikozid formu (Hesperidin) bağırsak mikroflorası vasıtasıyla metabolize edilip, serbest hesperitin oluşturur ve burada kolonik duvar yoluyla sistemik dolaşım içine alınır; [50] çoğu flavonoid glikositlere benzerdir. [58] Hesperidin’in mikrobiyal fermentasyonu, naringenin’e benzer şekilde, p- hidroksifenilpropiyonik asit, p-kumarik asit, p-hidroksibenzoik asit ve fenilpropiyonik asit gibi küçük fenolik yapılar da üretebilir. [59] [60] [61]

Hesperidin bağırsaklarda emilemez, ancak kolonik fermentasyonla metabolize edilerek hesperitin üretilir ve daha sonra bu kolondan dolaşıma girerek emilirler; bu gecikmiş emilimi (bağırsaklardan ziyade kolondan), oral alımdan sonra büyük ölçüde gecikmiş kanda maksimum olduğu süre değerini açıklayabilir.

Sindirildikten sonra hesperitin, hesperitin glukuronidleri oluşturmak için UGT enzimleri tarafından metabolize edilebilir [48] ve % 87’ye kadar tamamen metabolize olduğu hesperitin monoglukuronid ve % 13’ü sulpho glukuronid olarak bulunur. [48]Oluşan glukuronitler arasında 3′-O-glukuronid, 7-O-glukuronid, 5,7-O-diglukuronid ve 3 ‘, 7-O-diglukuronid bulunurken, sulphogluduronide Hesperitin-3’-O-sülfat ile ilgili olduğu düşünülmektedir . [54]

• UGT : Genellikle ilaç, kirletici, bilirubin, androjenler, östrojenler, mineraokortikoidler, glukokortikoidler, yağ asidi türevleri, retinoidler ve safra asitleri gibi maddelerin ilaç metabolizmasında rol oynar.

150 ml yoğurt yanında hesperidinin (portakal suyu yoluyla ) tüketilmesi ana metabolitin (hesperitin-7-O-glukuronid) kanda maksimum olduğu dozaj  % 29 ve genel maruz kalma (AUC) % 27 oranında azalttığı, ancak genel olarak hesperitin emilimini değişmedi; bunun, diğer glukuronidasyon metabolitlerinde göreli artışlara bağlı olduğu düşünülmektedir. [62]

Hesperitin glukuronitler hala metabolik olarak aktif olabilir, özellikle bilinen bir diğer olan (hesperitin-3′-O-glukuronid) farelerde olduğu gibi insanlarda ana metabolit gibi görünen hesperitin-7-O-glukuronid olabilir. 62] [64] Hesperitin-7-O-glukuronid’in hesperitine göre potensi hafifçe daha az etkilidir. [63] [65]

• Glukuronidasyon : Glukuronidasyon genellikle ilaç, kirletici, bilirubin, androjenler, östrojenler, mineraokortikoidler, glukokortikoidler, yağ asidi türevleri, retinoidler ve safra asitleri gibi maddelerin ilaç metabolizmasında rol oynar.

Sindirimi sonrasında, hesperitin kolayca glukuronidasyona uğrar ve çoğunlukla hesperitin-7-0-glukuronide glukuronidasyona benzemektedir; bu metabolit hala hesperitinin bazı anti-iltihaplanma ve antioksidan etkileri üzerinde aktif gibi görünmektedir

3.5 Vücuttan Atılımı

İdrarda ne kadar oral hesperidin tespit edilebildiğini ölçen çalışmalar,% 24.4’e (44mg portakal suyu ile hesperidin [66]) varan seviyelerde artışlar kaydetti; bu, 58 mg diğer flavonoidlerin (14.2+/-9.1%[49]) yanı sıra, 32 mg hesperidin, portakal suyu (4.9%[47]) ile 126 mg hesperidin, 110-220 mg (4.1–6.4%[48]) ve 500 mg içinde izolasyon (% 3 [66]) İdrar tedavisinde kullanılan hesperidin çoğu monoglukuronid formundadır, çünkü oral yoldan çıktıktan sonra çoğu kez serum hesperidin monoglukürürdür. [61]

Bağırsak metabolizması nedeniyle oral hesperidin ile 5-8 saat civarında gecikmeli yarılanma ömrü varken 24 saat içinde çoğu serum hesperitin temizlenir. [48]

Hesperitin’in idrar yoluyla temizlendiği bilinmektedir ve çoğu hesperitin, tek bir dozu yuttuktan sonra 24 saat içinde vücuttan atılmış gibi görünür.

3.6 Faz I Enzim Etkileşimleri

Hesperitin, aromataz enzimini 1 µg / mL’lik (0.9 µg / mL’de Apigenin ve 1.1 µg / mL’de Chrysin ile karşılaştırılabilir) [67] bir IC50 ile bastırdığı, diğer çalışmalarda 4-5µM’lik inhibitör değerleri (IC50) belirttiği belirtilmiştir. [68] [69] (1µM’de apigenin düşük performans gösterirken)

• IC50 : Bir maddenin belirli bir biyolojik veya biyokimyasal işlevi bastırma  gücünün bir ölçüsüdür.

Östrojen duyarlı tümör taşıyan farelerin beslenmesinde 500-5,000 ppm hesperitin, serumdaki östrojen konsantrasyonlarında bir azalma ile ilişkilidir. [69] Bu seviyede (ppm μg / g ile karşılaştırılabilir ve dolayısıyla dozaj diyette 0.5-5 mg / g) yaklaşık 120-500 mg / kg’dır (25 g fare varsayımı başına 3 g gıda alımı).

Hesperitin, bir aromataz bastırıcı flavonon gibi görünmektedir, apigenin ile karşılaştırılabilir veya biraz daha düşük bir kuvvet potansiyeline sahip bir referans bioflavonoiddir.

Androstenedionun uyardığı aromataz uyarımı, hesperitin (% 0.1 kültür) ile bastırılmış gibi görünmektedir [69] ; mRNA, diğer çalışmalarda 5μM veya daha yüksek bir seviyede artmış gibi gözükmektedir. [68] Bu çalışma, başka aromataz bastırıcı flavonoid olan luteolin ile doza bağımlı bastırmayı belirtti. [68]

• mRNA : DNA’dan genetik bilgiyi gen ifadesinin protein ürünlerinin amino asit dizisini belirttikleri ribozoma taşıyan geniş bir RNA molekülü ailesidir.

Hesperidin’in aromataz protein içeriğini nasıl değiştirdiğine ilişkin karışık kanıtlar vardır.

Diğer enzimlere göre, CYP2C8 hesperitin ile zayıf bir şekilde, 68-168uM [25] [70] aralığında bir IC50 değeri ile bastırılırken, hesperidin 209-274μM’de zayıf; hem quercetin hem de luteolin gibi diğer flavonoidlerden önemli ölçüde daha zayıftır. [70]

Yapısal olarak ilişkili diosmetin (bir flavanon yerine bir flavon olursa hesperitin) 16 kat daha güçlüdür, [25] flavanon konfigürasyonunun kendisi CYP2C8 bastırmasını engellediğini önermektedir. CYP2C9 diğer taraftan, hesperitin ile daha kuvvetli bir şekilde IC50 değeri 21.50 ± 3.62μM olan ve diosmetinden (1.71 +/- 0.58μM) daha az etkilidir. [24]

• AUC : Kullanılan modellerden hangilerinin sınıfları en iyi şekilde tahmin ettiğini belirlemek için sınıflandırma analizinde kullanılır.
• P-glikoprotein : Hücre zarının önemli bir proteini olan ve birçok yabancı maddeyi hücrelerden dışarı pompalar.

Ağız yoluyla verilen hesperidin, farelerde 5-15 mg / kg’da fakat 1 mg / kg’da değil, kanda maksimum dozajı (% 46.7-62.4) ve AUC (% 48.9-65.3) arttıkça diltiazem ve metabolitinin (desasetilildilazem) farmakokinetiğini değiştirdi. CYP3A4 bastırmasını veya akış protein P-glikoproteini bastırdığı düşündürmektedir. [71] Bir endişe olsa da, (enterik CYP3A4’te [72] 2.750M IC50 olması nedeniyle) hesperidin, CYP3A4’ü bastıran greyfurt suyunun ana bileşeni değildir. (ana bileşen bergamottindir [73]).

CYP2C8 ve CYP3A4’e karşı hesperidin sinidirmi veya hesperitin kuluçkalanmasının önleyici özellikleri vardır ve her ikisi de ilaç-ilaç etkileşimlerinin mevcut olabileceği bir dereceye kadar olabilir.

3.7 Faz II Enzim Etkileşimleri

Hesperidin’in Nrf2 aktivitesini uayrdığıve 40-80µM’de karaciğer hücrelerinde heme-oksijenaz 1’in (HO-1; bir antioksidan strese duyarlı protein [74]) yukarı doğru düzenlenmesiyle sonuçlandığı, hesperidin ERK1 / 2’yi aktive ettiği için MAPK yolağına ikincil göründüğü belirtilmiştir.

• HO-1 : Oksidatif stres, hipoksi, ağır metaller, sitokinler, vb. Gibi strese yanıt olarak uyarılabilir bir izoformdur.
• Nrf2 : Hasar ve iltihap ile tetiklenen oksidatif hasara karşı koruma sağlayan antioksidan proteinlerin ekspresyonunu düzenleyen temel bir lösin proteinidir.
• MAPK : Bir mitojen ile aktive edilen protein kinazı, serin ve treonin amino asitlerine özgü bir protein kinaz türüdür.
• ERK1 / 2 : Hücre büyümesi ve farklılaşmasının düzenlenmesinde kritik rol oynayan GMGC grubunun bir serin / treonin kinazıdır.

Hesperidin’in doğrudan antioksidan ayırma etkileri (bkz. sinir koruma bölümü) tarafından bilinen antioksidan özelliklerine rağmen, hesperidin’in Nrf2’yi uyarmak için gerekli konsantrasyonunun oldukça yüksek olduğu ve bu da ilgili bir yol olmayabilir gibi görünmektedir.

Hesperitinin kendisi, özellikle 3 ‘ve 7 konumunda (hesperitin-3’-O-glukuronid ve hesperitin-7-0-glukuronid) UGT enzimleri tarafından glukuronidize edilir ve bu UGT1A9, UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 ve UGT1A3. [76]

Hesperitin (ve eriodiktoil), sülfotransferaz enzimlerinin inhibitörleri olarak kaydedilmiştir, hepseritin, hSULT1A1 (23.4+/-5.75µM), hSULT1A3 (20.8+/-8.1µM), hSULT1E1 (90.4+/-11.5µM), ve hSULT2A1 (152+/-14.9µM) IC50 değerlerine karşı tespit edilebilir bağırsak sulfotransferase enzimlerini bastırabilir. [77] Bağırsak sitozolik sülfasyona karşı bastırıcı etkiler, 3.6uM’lik bir IC50 ile östrojen sülfasyonunu bastırarak daha kuvvetlidir. [77]

Hesperitin, çeşitli SULT enzimlerini (sülfat molekülleri ve vücudun ortadan kaldırılması için işaret) engelleyebilir, ancak bu bilginin pratik önemi bilinmemektedir, çünkü bunları önlemek için yüksek hesperitin konsantrasyonları gerektirir.

3.8 Bilinen İlaç Etkileşimleri

Taşıyıcı OATP2B1(Organik Asit Taşıma Polipeptit 2B1; bağırsaklardaki en ilgili OATP taşıyıcılarından biri [78] [79]) ile ilgili olarak, hem hesperidin hem de hesperitin, sırasıyla 1.92 estM ve 67.6μM IC50 değerleri ile estron-3-sülfatın neden olduğu alımı bastırabilmektedir; [80] benzer seçicilik, aglikon naringenin (49.2μM) ile karşılaştırıldığında glikozid naringin (4.63 μM) ile görülmekte ve rutinosid grubu için bir rol öne sürmektedir. [80]

• OATP : Safra asitlerini, bilirubini ve safra atılımı için hepatositlerde bazolateral membran boyunca tiroid ve steroid hormonları gibi sayısız hormonları taşır.

Hesperidin’in, yüksek konsantrasyonundan ötürü portakal suyunun OATP2B1 üzerindeki önleyici etkilerinin önemli bir belirleyicisi olduğu söyleniyordu ve meyve suyundaki konsantrasyonlarını düzelttikten sonra 6 ‘, 7’-dihidroksibergamutin’den daha az alakalı görünüyorlardı (ayrıca portakal suyunda bulunur). [80]

• MRP2 : Geniş bir aralıktaki bileşikleri naklederek detoksifikasyon ve kemoproteksiyonda önemli bir rol oynayan bir ATP-bağlayıcı kaset taşıyıcıdır.

Farelere sekiz hafta boyunca verilen % 0.079’luk bir hesperidin süspansiyonu, bilinen transport proteininin bastırmasına bağlı olduğu düşünülen ilaç pravozinine karşı genel maruziyet (% 147) ve tepe konsantrasyonunu (% 138) artırabilir. [81]

Sindirimden sonra bağırsaklara pravozin akışı yönlendiren çoklu ilaç direnci proteini 2 (MRP2) ve portakal suyuyla da görüldü. [82] En azından portakal suyu üzerine yapılan çalışmalara bakıldığında, reseptörün genel ifadesi günde bir kez 200 mL ekstra kuvvetli portakal suyu kullanımının bir kez kullanıldığı insanlarda değişiklik göstermez, ancak mRNA ve protein ifadesi sıçanlarda hesperidin’in sekiz haftalık takviyesi sonrasında azalır. [ 81]

İki bağırsak nakil aracı, OATP2B1 taşıyıcısı ve MRP2 üzerinde önleyici etkileri vardır. OATP2B1, hesperidin desteğiyle kısa süreli olarak engellenmiş gibi görünürken, birkaç hafta boyunca düşük dozda hesperidin, MRP2 taşıyıcısını aşağıya düzenler gibi gözükmektedir.

4  Ömür Uzatma

4.1 Gerekçe

Flavonoidleri teşvik eden uzun ömür için mayada yapılan tarama sürecinde, hesperidin’in sir2 geninin (insan homologu SIRT1 olduğu) ve daha az reaktif oksijen türü üretimiyle sonuçlanan süperoksit dismutaz (SOD) aktivitesini arttırdığı keşfedildi ; [84] bu faydalar aglikon hesperitin ile görülmemiştir. [84]

• SOD : Süperoksit radikalinin değişimini sıradan moleküler oksijen veya hidrojen perokside dönüşümlü olarak katalize eden bir enzimdir.
• SIRT1 : NAD-bağımlı deasetilaz sirtuin-1 olarak da bilinen Sirtuin 1, insanlarda SIRT1 geni tarafından kodlanan bir proteindir.

Hesperidin (rutin, quercetin’in ramnosid), sinir ucu hücresi canlılığını (nöral progenitör hücreleri) 20μM’de tepe etkinliğinde artırdığı belirtildi; potens her iki ramnosid arasında da kıyaslanabilir ve quercetin ile mevcut değildir, bu da ramnosid grubunun kendisini ima eder. [85]

Hesperidin’in SIRT1 genini uyardığı tespit edildi, ancak hesperidin iyi emilmediğinden ve hesperitinin inaktif olduğu doğrulandığından, bu bilginin oral takviyeye uygun olmadığı düşünülmedi.

5  Nöroloji

5.1 Dopaminerjik Sinir İletimi

Beyindeki dopamin konsantrasyonları, farelere 50 mg / kg’lık hesperidin’in dört haftalık oral takviyesi ile önemli ölçüde etkilenmemektedir ve D1 veya D2 dopamin reseptörünün bloke edilmesi, hesperidin’in anti-depresan etkilerini engellememektedir. [86] [87]

Hesperidin / hesperitin müdahalelerini takiben beyinde dopamin metabolizması ile bilinen herhangi bir etkileşim yoktur.

5.2 Adrenerjik Sinir İletimi

Farelere 28 gün süreyle 50 mg / kg’lik hesperidin, kontrol fareleri, propanolol (β-adrenerjik reseptör bloke edici), Yohimbine ve Prazosin (α-adrenerjik blokerleri) ve noradrenalin ve adrenalin’in beyin seviyelerini önemli ölçüde etkilemedi. Tirozin hidroksilaz inhibitörü (AMPT), hesperidin’in antidepresan etkilerini önlemez ve Noradrenerjik sinyalin antidepresif özelliklere karışmadığını düşündürmektedir. [87]

Hesperidin’in adrenerjik sinyalizasyon sistemini etkilediği görülmemektedir ve dopamine herhangi bir etkisi olmadığı için şu anda katekolaminleri etkilemediği düşünülmektedir.

5.3 Serotonerjik Sinir İletimi

Her ne kadar dört hafta boyunca sıçanlarda 50mg / kg hesperidin alımı beyindeki serotonin konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkilemese de,hesperidin’in antidepresan etkisinin, 5-HT2A / 2C veya 5-HT3 reseptörlerini bloke ederken herhangi birşey etkilememesine rağmen, 5-HT1A reseptörünün bloke edilmesiyle bastırıldığı kaydedilmiştir. [87]

• Ki değeri : Ki, bir inhibitörün ne kadar güçlü olduğunun bir göstergesidir.

Hesperidin’in kendisi, 5-HT2B reseptörüne (5.3µM), 5-HT2C reseptörüne (20.9µM) ve 5-HT6 reseptörüne (21.9µM) doğru bir Ki’ye sahiptir ve 5-HT2B üzerindeki afinite, anlamlı ölçüde daha azdır. flavonoidler nobelitin (310nM), tangeretin (590nM) ve 3,3 ‘, 4’, 5,6,7,8-heptatoksi flavon (210nM) ve 5-HT6’da bastırıcı etki gösteren test edilmiş tek flavonoid iken, sadece izolikirtigenin (meyankökü) 5-HT2C’yi de bastırdı. [88]

Hesperidin serotonin konsantrasyonlarını değiştirmez, ancak hesperidin’in antidepresan etkilerinin serotonin sinyalizasyonunu içerdiği görülürken, tam olarak şu anda nasıl olduğundan emin değildir.

5.4 Adenosinerjik Sinir İletimi

Hesperidin enjeksiyonlarının antidepresan etkileri kafein ve adenosin reseptör karşıtı ile bloke edilmemiştir. [89] Şu anda, hesperidin ile birlikte adenosinerjik sinir iletimi ile bilinen herhangi bir etkileşim mevcut değildir.

5.5 Nitrergik Sinir İletimi

Bir immobilizasyon stres testinden iki hafta önce oral olarak 50-100mg / kg hesperidin, sinir koruyucu etkiler,(Lipid peroksidasyonunda % 33-76 azalma ve mitokondriyal fonksiyonun korunmasında) nitrik oksit donörleri (L-arginine) tarafından bastırılan ve NOS inhibitörleri (L-NAME) tarafından kuvvetlendirilmiş bir şekilde uygulayarak, hesperidin’in koruyucu etkilerinde nitrik oksit sinyalinin negatif düzenlenmesini önerdi. [90]

• NOS : L-arginin’den nitrik oksit üretimini katalize eden bir enzim ailesidir.
• Lipid peroksidasyon : Lipitlerin oksidatif bozunmasıdır.

Sinir koruyucu etkiler, nitrik oksitten aşırı sinyal gelmesi (patolojiyi artırır) hesperitin ile bastırıldığında ve bu bastırmanın üstesinden gelindiğinde hesperitin’in beyni korumasını önleyecek nitrik oksit sinyallemeyi içerdiği görülmektedir.

5.6 Opioidergik Sinir İletimi

Laboratuar ortamından test edildiğinde, hesperidin, μ-opioid reseptörünün atomunu 300μM’ye kadar konsantrasyonlarda değiştiremedi, hesperitin, 39.04 +/- 1.32μM Ki değerinde etkiliyken ve referans ilaç naltreksonundan (0.21 +/- 0.01nM) anlamlı derecede daha azken. [91] [91] Yüksek konsantrasyonlarda (200μM) bulunan Hesperitin, yine de opioidergik sinyal vermeyi başarmış, ancak naltrekson tarafından engellenmemiştir. [91]

Hesperidin’in enjeksiyonlarının, μ-opioid reseptörü aracılığıyla ağrıkesici özelliklere sahip olduğu bulunmuştur çünkü κ-opioid ve δ-opioid antagonistleri, hesperidin, morfin’e benzer şekilde hareket ettiğini gösteren gözlenen etkileri bloke etmemektedir. [91]

Hesperidin enjeksiyonları (oral takviye için pratik değildir, çünkü oral takviye çoğu hesperidin’i hesperitin içine sindirir) μ-opioid sinyallemeyi uyarıyor gibi görünmektedir ve bu nedenle zayıf yatıştırıcı ve ağrı kesici özelliklere sahiptir.

0-1-1 mg / kg hesperidin (karın içi enjeksiyon), δ-opioid, μ-opioid veya periferik etki eden bir κ-opioid antagonisti veya kafein aracılığıyla sinyal vermeden κ-opioid reseptörü [89] vasıtasıyla işe yarayan antidepresan mekanizmalara sahip gibi görünmektedir. Bundan dolayı adenozin, sinyal vermeyi bastırır veya opioid reseptörleri vasıtasıyla sinyal de verebilir ve hesperidin (10μg / kg karın içi enjeksiyon, efektif dozunda morfinle sinerjik olduğu ortaya çıkmıştır. [89] [92]

Anti-depresif etkilere karşı hesperidin’in oral yoldan takviyesi, serotonin sinyallemesinin yanı sıra opioidergik sinyal vermeyi içeriyor gibi görünmektedir, ancak hesperitin ile tamamen farklı bir reseptör (k-opioid) ilişkilendirilmektedir.

5.7 Sinir Koruma

İzole edilmiş PC12 hücrelerinde, düşük konsantrasyonlarda (100-1,000nM) hesperitin’in, nöronal büyüme faktörlerini (Akt / ERK ve CREB) ve antioksidan faktörleri (seladin-1 [93] ve PGC-1α [94] aktive ettiği bulunmuştur; bu, TrkA reseptörüne ve östrojen sinyalizasyonuna bağlıdır. [95]

Östrojen nedeniyle doğal olarak hem Akt hem de selandin-1 ile ilişkili nöroprotektif olmaları nedeniyle, [93] hesperitinin bir östrojen taklitçisi ile sinir koruyucu olduğu ve bu etkilerin her ikisinin de her ikisine de bağlı olduğu (TrkA ve östrojen sinyalleri) selandin-1’deki artışın östrojenik sinyalleme tamamen bağlı olduğu düşünülmektedir. [95]

• TrkA : Nörotrofin, Sinir Büyüme Faktörü için yüksek afiniteli katalitik reseptördür.
• H2O2 : Hidrojen peroksit, H ₂O ₂ formülüne sahip kimyasal bir bileşiktir. Saf haliyle, soluk mavi, berrak bir sıvıdır, sudan biraz daha viskozdur. Hidrojen peroksit en basit peroksittir

50 μM hesperitin de H2O2’ye karşı sinir koruyucuydu , fakat bu doğrudan antioksidan özelliklere bağlıydı ve çok yüksek bir konsantrasyon olduğundan hesperidin oral eklenmesiyle alakalı olduğu düşünülmemekteydi. [95]

Hesperitin, oksidatif toksinler veya stres kaynaklı hücresel ölümlerin önlenmesinin altında yatan mekanizma olarak düşünülen, hem östrojenik sinyalizasyon hem de TrkA (BDNF için reseptör) vasıtasıyla antioksidan savunmalarında ve sağkalım yanlısı proteinlerde bir artış düzenlediği görülmektedir.

Radyasyona maruz kalmış farelerde (oksidatif hasar nedeniyle azalmış sinir iletimi düzeyleri ve oksidatif hasar nedeniyle azalmış sinir iletim seviyelerine neden olur), Radyasyon öncesi 10 gün boyunca günlük 50 mg / kg oral yoldan ve iki hafta sonra hesperidin, oksidasyonu zayıflatabildi (% 40 atılma azaltılmış tioller) ve  sinir iletimindeki değişiklikler (% 49-60 zayıflatma) ve herhangi bir etkisi olmadı. [86]

Mitokondriyal kapasitenin korunması, NOS aktivitesini artırdığı bilinen immobilizasyon stres testinden [90] önce iki haftalık bir önyükleme (farelerde 50-100mg / kg). [98] Bu sinir koruyucu etkilerin yanı sıra nitrik oksit bastırmasına ikincil olarak, L-Arginin ile engellendiğinde ve L-NAME (NOS inhibitörü) ile güçlendirildiğinde lipid peroksidasyonundaki azalmanın (% 33-76) engellendiği kaydedildi. [90]

Stress ile görülen kompleksler I, II ve IV’ün doğrudan mitokondriyal fonksiyonuna bakıldığında 50-100mg / kg hesperidin ile kısmen korunduğundan ve L-NAME ile birlikte tamamen korunduğundan emin olabilirsiniz. [90] [99]

Hesperidin’in kognitif hasar sırasında lipid peroksidasyonundaki artışı azalttığı beyinde antioksidan etkiler var gibi gözükmektedir, ancak bu doğrudan bir antioksidan etkiden ziyade nitrik oksit sinyaliyle dolaylı gibi görünmektedir.

• İskemi-reperfüzyon : Kritik hastalarda önde gelen ölüm nedenlerinden biri olan çoklu organ yetmezliğine yol açabilen kalp krizi, transplantasyon, inme ve travmayı takiben sık görülen bir durumdur.
• MCAO : MCA, en büyük serebral arterdir ve serebrovasküler olaylardan en çok etkilenen damardır.

Kemiricilerde sisplatin, [100] iskemi-reperfüzyon yaralanması, [101] [99] ve MCAO’nun yol açtığı inme ile birlikte 50 mg / kg’lık hesperidin yutulması ile çeşitli diğer koruyucu etkiler kaydedilmiştir; [102] yukarıda bahsedilen mitokondriyal korunmaya benzer bazı bu etkiler, nitrik oksit sinyalizasyonuna bağımlıdır. [103] [99]

Hesperidin nispeten standart oral dozlarda çeşitli sinir koruyucu etkilere sahip gibi görünmektedir ve bu da serbest dolaşan nitrik oksit sinyalini bastırmaya (bir antioksidan ve anti-iltihaplanma savunmaya neden olarak) bağlı olduğu görülmektedir.

5.8 Nörogenez (Hücre Doğumu)

Hem TrkA hem de östrojen reseptörleri vasıtasıyla sinyal gönderilmesine ikincil olarak, BDNF, H202 varlığında rağmen hesperitin ile kontrolün 1.25 katına kadar arttırılır (normalde BDNF salınımını bastırır). [95]

• BDNF : Kanonik sinir büyüme faktörü ile ilişkili olan nörotrofin büyüme faktörleri ailesinin bir üyesidir. Beyinde ve çevredeki nörotrofik faktörler bulunur.
• ERK1 / 2 : Hücre büyümesi ve farklılaşmasının düzenlenmesinde kritik rol oynayan GMGC grubunun bir serin / treonin kinazıdır.

Bir çalışma, hesperidin’in (10mg / kg) intraperitoneal enjeksiyonlarının, TrKA’nın aktivasyonunu ve östrojen sinyallemesini takiben artmış olan ERK1 / 2 fosforilasyonunu bastırdığı, ancak bunun, kolonda hesperidin’in hesperitine dönüştürüldüğü için ağızdan takviye ile ilgili olmadığı düşünülmektedir.

Hesperitin, BDNF düzeylerini artırabilir ve ayrıca prooksidanların BDNF salınımı üzerindeki önleyici etkilerini hafifletebilir.

Chin-pi (aurantii nobilis), içme suyunun% 1’i olarak tüketildiğinde, miyelinasyondaki yaşa bağlı düşüşleri hafifletebilir ve bu, FcRγ / Fyn-MBP kaskadı (miyelini [105] iki katından beri arttırdığı bilinen) yetersiz fareler etkilere karşı dayanıklıdı. [106] Laboratuvar ortamında hesperidin’in FcRγ / Fyn sinyal yolunu aktive ettiği belirtildi, ancak hesperitin test edilmedi. [106]

Ön kanıtlar, hesperidin içeren meyve kabuğu ile miyelinasyonda bir artış olduğunu düşündürmektedir.

5.9 Analjezi (Ağrı Yitimi)

Farelere enjekte edildiğinde (karın içi olarak), hesperidin (ancak hesperitin değil), % 53.9-90.2 etkinliğe sahip 0.6-1 mg / kg’lık asetik asit testinde analjezik etkiler gösterir. Bu etkilerin, hesperidin enjeksiyonlarının opioidergik etkilerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. [91]

Hesperidin enjeksiyonları, bir μ-opioid aktivatörü (morfin gibi) gibi davranması nedeniyle güçlü analjezik özelliklere sahip gibi görünmektedir, ancak bu, muhtemelen, hesperidin’in oral ilave edilmesine uygulanmamaktadır.

5.10 Hafıza ve Öğrenme

İskemik inme ile birleştirilmiş hafıza bozukluğunun bir modelinde, hesperidin (iskemi öncesinde bir hafta boyunca 50-100 mg / kg oral) takviyesi, artmış bir labirent artı testinde görülen hafıza kaybını hafifçe zayıflatabilir; bununla birlikte, aşırı nitrik oksit sinyalini baskı altına alır. [99] Hafıza kaybının büyüklüğü (kontrol % 100 azalma olarak varsayılarak) doz bağımlı yanıtta yaklaşık % 20-60 azalmaya indirgenmiş, her iki doz da hasar görmemiş kontrol normalize edilmemiştir. [99]

Beynin hasar görmeden önce oral yoldan takviye edildiğinde orta derecede anti-unutkanlık olarak görünür, şu anda bu saatte bilinen nootropik özellik yoktur.

5.11 Depresyon

Bir kuvvet yüzme testine tabi tutulan farelere 0.1-1 mg / kg hesperidin enjeksiyonları, antidepresan etki gösterebilirken, 10ug / kg kendi başına etkisiz kalmıştır ve bu, 0,3-1 mg / kg’lık bir dozda imipramin ve fluoksetin ile karşılaştırılabilir bir kuvvetle zorla yüzme ve kuyruk süspansiyonu testlerinde başka bir yerde çoğaltılmıştır. [87]

Hesperidin ile antidepresif etkileri olduğu görülmektedir.

5.12 Kaygı ve Stres

Agperperidin (0.1-1 mg / kg) karın içi enjeksiyonlarla antidepresan etkileri bulunan bir çalışmada belirgin bir endişe giderici etki görülmemiştir [89] ve bu eksiklik başka yerlerde oral yoldan 20-100 mg / kg hesperidin ile belirtilmiştir. [87] [91] Opioiderjik sinyalleme ile ilgili olduğu düşünülen farelerde yüksek dozlarda hesperidin enjeksiyonları (2-30mg / kg) ile endişe giderici etkiler zorlanabilir.

Yüksek dozlar enjekte edilmedikçe hesperidin ile endişe giderici özelliklerin kayda değer, ancak kendiliğinden var olduğu görülmemektedir.

Daha sonra kaygıyı ölçen bir immobilizasyon stres testinden iki hafta önce hesperidin (50-100mg / kg) kullanan bir çalışma, daha sonra kaygıyı ölçen bir immobilizasyon stres testinden önce sinir koruyucu etkiler bloke edildiğinde bastırılmış bir şekilde kaygıyı arttırdı. (nitrik oksit bastırmasının aşılmasıyla). [90]

Endişe azaltma özelliklerinin, stresin endişe ile sonuçlanan nörolojik hasara neden olduğu spesifik koşul altında var olabileceği anlaşılmaktadır, çünkü hasar hesperidin ile zayıflatılmıştır (ve böylece daha az hasar nedeniyle daha az endişe)

5.13 İştah ve Yemek Alım Miktarı

Ghrelin uygulamasının büyüme hormonu salgılanmasına bağlı ikincil olarak besin alımını arttırdığı bilinmektedir [108] ve Rikkunshito olarak bilinen bir Kampo formülasyonunun, seratonerjik 5- HT2B / 2C’nin reseptörleri zıtlığı yoluyla Ghrelin salgılanmasını uyardığı bilinmektedir; Rikkunshito’da hesperidin aktif olduğu düşünülmektedir. [88] [109]

Hesperidin kendi başına 5mg / kg’da sıçanlara oral yolla, sisplatin ile görülen gıda alımındaki azalmayı% 59 azaltırken, 1000mg / kg Rikkunshito ile karşılaştırılabilir, ancak sentetik 5-HT2C reseptör antagonisti SB242084HCl’den daha düşük bir potansiyel olarak azalttığı görülmektedir ve ve yukarıda bahsedilen üçünün hepsinde görülen iştahsızlığın zayıflaması, Ghrelin’in etki ettiği reseptör olan bir GHS-R1a (Büyüme hormonu salgı reseptörü) antagonisti ile önlenmiştir. [110]

Hesperidin’in, serotonin sinyali ile aracılık ettiği düşünülen ve ghrelin’in etkilerine bağlı olarak, iştahsızlığı (normalde hiçbirinin olmadığı yerde iştah artışına neden olur) bastırmada farelere oral yoldan verildikten sonra aktif olduğu onaylanmıştır.

5.14 Yatıştırma ve Uyku

Hesperidin, opioiderjik sinyalleşmesiyle ilgili (μ-opioid reseptörü ile) mümkün olan 11.34 +/- 2.48 mg / kg’lık bir ED50 (etkili dozaj) ile kemirgen lokomotor testlerinde baskılayıcı etkileri olan hesperidin enjeksiyonları nedeniyle yatıştırıcı bir flavanon olarak tanımlanmıştır. [91 ]

Muhtemelen ağızdan emilen hesperidin’in hesperitine metabolize olması ve aglikon’un (hesperitin) bu opioidergik aktiviteye sahip olmadığı muhtemelen, 20-30 mg / kg aralığındaki hesperidin oral yoldan yutulmasıyla oluşmaz. Enjeksiyonlar benzodiazepinler (GABA A reseptör agonistleri) ile sinerjik olabilir, ancak bu oral alımın süresini uzatmayabilir. [112]

Bununla birlikte, hesperidin’in oral yoldan alınmasının κ-opioid reseptörlerine bağlı bir sinyal vermesi ve ilaç k-opioid agonistlerinin zayıf yatıştırıcı etkilere sahip olduğu belirtilmiştir. [114] Hesperidin’in oral yoldan ilave edilmesinin, daha yüksek dozlarda sakinleştirici etkileri olup olmadığı bilinmemektedir.

Enjeksiyonların opioidergik sinyale bağlı olarak yatıştırıcı özelliklere sahip olduğu düşünülse de, oral yoldan alınan hesperidin, hareket veya yatıştırma üzerinde anlamlı veya bilinen bir etkisi yoktur.

6  Kalp ve Damar Sağlığı

6.1 Kalp Dokusu

Genç ve yaşlı farelere oral yolla 100 mg / kg dozunda Hesperidin 90 gün süreyle kalp dokusunda görülen antioksidan enzimlerin kötüleşmesini kısmen tersine çevirirken, genç kalplerdeki bu enzim değişiklikleri anlamlı değildir. [115] Lipid peroksidasyonu ve protein karbonilasyonunda bir azalma olduğunu ve bu yaşlanmış kalplerdeki Nrf2 ekspresyonundaki yaşlanmayla birlikte azaldığına (gençlerde herhangi bir artış olmadığı düşünülmektedir) neden olduğu düşünülmektedir. [115]

• Nrf2 : Hasar ve iltihap ile tetiklenen oksidatif hasara karşı koruma sağlayan antioksidan proteinlerin ekspresyonunu düzenleyen temel bir lösin proteinidir.

Hesperidin’in makul supplement dozajlar halinde oral olarak verilmesi bir zamanlar yaşlı farelerin kardiyak dokusundan fayda gördüğü ancak gençlerin yararlanmadığı kaydedildi.

Bir iskemi / reperfüzyon modelinde, 100mg / kg kalp yaralanmasından 15 gün önce oral olarak hesperidin ventriküler kasılmadaki değişiklikleri hafifletirken,(+ Dp / dt için% 28 ve −dp / dt için% 67 azalma) ortalama arter basıncı ve kalp atım hızını neredeyse normalleştirebildi. [116]

Çeşitli stresörlere cevap olarak, lipit peroksidasyonunda,(İskemi öncesi 100 mg / kg ile% 77 zayıflama [116]) nitrit (İskemi öncesi 15 gün boyunca 100mg / kg ile normalizasyon, [116] 200mg / kg hesperidin ile doksorubisine karşı serumda% 60 zayıflama [117]) laktat dehidrojenazda (doksorubisine karşı normalleşme [117]) ve kreatin kinazda (Bir hafta boyunca doksorubisine karşı 200mg / kg ile% 77 zayıflama [117]) önemli düşüşler vardır.

En azından bir çalışma, stresörden (izoproterenol) sonra hesperidin kullandı ve bir hafta boyunca 200 mg / kg hesperidin, kalpteki bazı yapısal değişiklikleri (kolestrol, fosfolipid ve trigliserit içeriği) hafifletebiliyor ancak tipik biyolojik belirteçleri ölçmedi. [118]

Benzer metodoloji ile daha yaygın biyolojik belirteçleri ölçen bir başka çalışmada, kardiyak stres sonrası laktat dehidrogenaz (% 87) artışını zayıflatan bir hafta boyunca 200mg / kg hesperidin’in (100mg / kg’dan daha etkili, 400mg / kg’dan daha etkili değil) ve kreatin kinazı (tam koruma) lipid peroksitleri (% 70) ve TBARS (% 86) düşürür. [119]

Hesperidin, çeşitli uyarılara karşı oral yoldan yutulmasını takiben kalbi korumaktadır ve bir hafta kadar kısa sürede önleyici veya rehabiliatif bir şekilde çalışabilir. Şu anda bu konuda herhangi bir insan araştırması yapılmadığı halde, şaşırtıcı bir şekilde, lipid peroksidasyonunu ve kardiyotoksisite belirteçlerini azaltmada etkili olduğu görülüyor.

6.2 Damar Tıkanıklığı

1-10 μM hesperitinin, TNF-a mevcudiyetinde test edilmediğinde başlı başına TNF-a ve hafifçe bastırılmış VCAM-1 ekspresyonuna tepki olarak VCAM-1’deki artışı büyük ölçüde azalttığı, iltihaplanmaya cevaben hücre duvarlarına  daha az molekül yapışması önerildiği belirtildi. [120] Hesperitinin bu mülkiyeti, başlıca metabolitine (hesperitin-7-0-glukuronid) metabolize olduğunda ancak B halkasının hedef olduğu küçük bir metabolit (hesperitin-3′-O-glukuronid) içine konduğunda korunur. [63]

• TNF-α : Tüm vücut iltihaplanmasında yer alan bir hücre sinyal proteinidir (sitokin) ve kısa süreli faz reaksiyonunu oluşturan sitokinlerden biridir.
• VCAM-1 : Lenfositler, monositler, eozinofiller ve bazofillerin vasküler endotele yapışmasına aracılık eder.

ICAM-1’in normal şekilde yukarı doğru düzenleneceği ve diyabetle ilgili olduğu, ancak hesperidin tarafından bastırıldığı halde, yüksek glikoz konsantrasyonlarının varlığında ICAM-1 yukarı düzenlenmesinin bir bastırmasıda da kaydedildi, ancak daha yüksek normal konsantrasyonlarda oldu (30μM). [121] [122]

• E-selektin : İltihaplanma proteinleri (protein ve peptidlerin bir gurubu) tedaviye yanıt olarak iltihaplı endotel hücreler üzerinde ifade edilir edilir .
• C-Reaktif Protein : C-reaktif protein (CRP) vücutta iltihaplanma için bir kan testi belirleyicidir.

Metabolik sendromlu katılımcılara üç hafta boyunca 500 mg hesperidin verildiğinde, serumda VCAM-1 düzeylerinde anlamlı bir değişiklik olmaz, ancak E-selektinde belirgin bir azalma (% 13) ve yüksek hassasiyetli C-Reaktif Protein (% 33) ve Serum amiloid A proteinleri (% 23) gibi kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili diğer bazı iltihaplı biyobelirteçlerler ile ilişkilidir. [120] Başka türlü sağlıklı erkeklerde 292mg hesperidin verilen dört haftalık süre içerisinde ICAM-1 ve VCAM-1’in etkilenmediği halde sCAM-1’i azaltmak için anlamlı olmayan bir eğilim kaydedildi. [123]

İltihaplanmanın moleküllerin endotel duvarına yapışmasını teşvik etme kabiliyetini azaltabilir ve bu muhtemelen oral yoldan sonra ilgili olan bir konsantrasyonda ortaya çıkar (hesperitinin metabolizması bu özelliği yalnızca hafifçe etkileyebilir); sınırlı insan kanıtı hafif bir anti-iltihaplanma ve anti yapışma etkisini desteklemektedir.

Hesperitin’in ABCA1 taşıyıcısını yukarı düzenlediği ve kolesterolün makrofajlardan (bağışıklık hücreleri) akışını arttırdığı, kolesterolün Apolipoprotein A1’e akması nedeniyle HDL-C üretimini teşvik ettiği düşünülen bir mekanizma olduğu, hesperitin ile ABCA1 ekspresyonu LXR promoter aktivitesi ile ilişkili olduğu ve PPARγ, bu cevabın aracılık ettiği bilinen LXR ile kompleksleşip koaktive olduğu için kısmen PPARγ aktivasyonuna katılır. [127] [128]

• Apolipoprotein A1 : Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) bileşenidir.
• LXR : Kolesterol, yağ asidi ve glukoz homeostazının önemli düzenleyicileridir.
• PPARγ : Makrofajların bir alt kümesinde de eksprese edilir ve doğal ve sinerji ligandlarına yanıt olarak birçok iltihaplanma gen ekspresyonunu negatif olarak düzenler.

Hesperitin’in, ABCA1 aktivitesini HDL-C’ye doğru gidip gelen LXR aktivitesini etkileyerek HDL-C oluşumunu desteklediği düşünülmektedir.

LDL oksidasyon testinde laboratuvar ortamında olarak hesperitin, daha az lipid peroksidasyonu ile bağlantılı olarak quercetin ile karşılaştırılabilir bir potansiyeli olan LDL’nin oksitlenmesine (2-9.3uM) yönelik süreyi uzatabilir; 20uM prooksidasyon ile sonuçlandı. [129]

500 mg G-Hesperidin’in, 24 haftalık takviyeden sonra yüksek kan trigliseritleri (150 mg / dL) olan kişilerde LDL kolestrolünün parçacık boyutunu azalttığı ve bu da damar tıkanıklığı için daha az risk olduğunu belirtti. [130] ApoB’nin LDL kolesterolüne göre azalması, LDL parçacık boyutunda bir artışa ve damar tıkanıklığını azalttığına, ancak daha sonra poliakrilamid jel elektroforezi ile teyit edildiğinden Apolipoprotein B’de azalma nedeniyle başka yerde meydana geldiği düşünülmektedir. [131] [132]

• Apolipoprotein B : APOB geni apolipoprotein B proteininin iki versiyonunun, apolipoprotein B-48’in kısa versiyonunun ve daha uzun versiyonunun yapılması için talimatlar sağlar.

Aterosklerozun bazı biyolojik belirteçleri (LDL parçacık boyutu, adezyon molekülleri), yardımcı değişken Hesperidin’in damar tıkanıklık riskini azaltabileceğini düşündüren küçük değişiklikler göstermektedir.

6.3 Kan Akışı

İzole edilmiş endotel hücrelerinde, 1-10μM hesperitin, her iki proteinin de hesperitinden aktive edildiğinden eNOS üzerindeki AMPK veya Akt’den fosforilasyona bağlı olduğu düşünülen artmış aktivitesi ile sonuçlanan fosforile edilmiş Ser1179’a işaret edilmiştir.

• eNOS : İnsanlarda kromozom 7’nin 7q35-7q36 bölgesinde yer alan NOS3 geni tarafından kodlanan bir enzimdir.
• AMPK : Hücresel enerji değişiminde rol oynayan bir enzimdir.
• Akt/PI3K :Kas protein sentezini tetiklemek üzere aktive olan proteinler

Her iki proteinin bloke edilmesi, eNOS aktivasyonunun hesperitinden azalmasına ve ROS oluşumunun (N-asetilsisteinin kuluçkalanmasıyla) önlenmesine, etkileri bloke etti ve yeşil çay kateşinlerinden EGCG’ye benzer şekilde sonuçlandı [135] ve hidroksil gruplarının EGCG’den H202 üretimi için kritik öneme sahip olduğu ve hesperitin için aynı olduğu düşünülen Fyn (bu daha sonra iki proteini etkilemek için PI3K’ya etki eder ve H202 radikali tarafından uyarılır [136]) olarak bilinen Src proteinine atfedilmiştir. [120]

• H202 :Hidrojen peroksit, H ₂O ₂ formülüne sahip kimyasal bir bileşiktir. Saf haliyle, soluk mavi, berrak bir sıvıdır, sudan biraz daha viskozdur. Hidrojen peroksit en basit peroksittir
• HUVEC : Göbek bağından gelen damarların endotelinden türeyen hücrelerdir

Hesperitin, HUVEC hücrelerinde 12.5μM’nin biraz daha yüksek konsantrasyonda test edildi ve nitrik oksit üretimindeki artış östrojen blokerleri ile önemli derecede azaltıldı. [138] Hesperitin ayrıca eNOS transkripsiyonunu 50μM’de artırdı, ancak bu etkiler 10nM 17β-östradiol ile gözlemlenirken naringenin (aynı zamanda östrojenik) de gözlenmedi. [138]

Alfa alt kümesi (ERα) yoluyla östrojen sinyalleşmesi ayrıca östrojenik sinyallemenin gözlenen faydaların altında olabileceğini düşündüren nitrik oksit üretilmesinde (Fyn’in c-Src ile ilişkili olduğu Src siganlling’e ikincil olan Ser1179’da eNOS fosforilasyonunun arttırılmasıyla [141]), rol oynar.

Mekanik olarak, hesperidin ve hesperitin, AMPK ve Akt’ın kan damarlarında (eNOS) nitrik oksit yapan enzimi aktive etmesi için Src proteinleri (Fyn dahil) üzerinden sinyal vererek nitrik oksidi arttırır. Bu, ya hidrojen peroksit üretiyor (bağışlanan hidroksil grupları aracılığıyla) ya da östrojen sinyali vasıtasıyladır.

Mikro sirkülasyon ile ilgili olarak, başka türlü sağlıklı ancak aşırı kilolu erkeklerde dört hafta boyunca günlük 292 mg hesperidin verilmiş, aç bırakılan koşullar altında dolaşım üzerinde belirgin bir etkisi yoktur. Bununla birlikte, hesperidin oral yoldan alımından altı saat sonra ölçüldüğünde, hem izole edilmiş hesperidin hem de portakal suyu tüketimi yoluyla eşdeğer miktarda görülmüştür. [123] Mikrosirkülasyonda bu artış istatistiksel olarak anlamlı olmayan plazmada nitrat konsantrasyonlarını artırma eğilimiyle belirtildi. [123]

Kandayken mikro dolaşımı arttırabilir, ancak bu geçici bir artış gibi görünebilir ve nitrat ve kan akışındaki bir artışla ilişkili olabilir.

Kendiliğinden hipertansif sıçanlarda oral G-Hesperidin alımı, 10-50 mg / kg doz aralığında hipertansiyonlu sıçanlarda kan basıncını, 30 mg / kg’da zirve etkinliğe ulaşan ve 9-12 saat sonra en yüksek etkinliğe ulaşan 24 saat boyunca akıcı bir şekilde azaltabilmiş Normal kan basıncına sahip farelerde önemli bir fayda göremediler. [131] Kendiliğinden hipertansif sıçanlarda sekiz hafta boyunca beslenen daha yüksek doz (50 mg), sekiz hafta boyunca statik kaldığı bir hafta içinde kan basıncını düşürdü ve vasküler reaktiviteyi arttırdı. [142]

Hesperidin’in ağızdan alımın ardından yoğun şekilde glukuronidasyon yaptığı bilinmektedir ve 3 ‘karbonu üzerindeki glukuronidasyon yapılırken 7-karbon (hesperitin-7-O-glukuronid) üzerinde glukuronidasyon yapıldığında kan basıncı düşürücü etkilerini etkisiz hale getirir.

• Glukuronidasyon : Glukuronidasyon genellikle ilaç, kirletici, bilirubin, androjenler, östrojenler, mineraokortikoidler, glukokortikoidler, yağ asidi türevleri, retinoidler ve safra asitleri gibi maddelerin ilaç metabolizmasında rol oynar.
• FMD : Damarlarda kan akışı arttığında bir arterin genişlemesi anlamına gelir.

Metabolik sendromlu kişilerde günlük üç hafta süreyle 500 mg alan hesperidin, kan basıncında herhangi bir etkisi olmayan nitrogliserin aracılı damar genişlemesinde herhangi bir değişiklik olmasa da, FMD ile değerlendirildiğinde (% 24.5 artış, plasebo % 6 düşüş) kan akışını iyileştirmeyi başardı. [120] Aksi takdirde, mikrosirkülasyonda geçici gelişmeler yaşayan sağlıklı kişiler, kalp kan basıncında hafif bir azalma meydana gelmesine rağmen, tüm vücut kan basıncına herhangi bir etki bulmak için yetersiz kalmaktadır. [123]

Ağızdan verilen hesperidin alımının genel kan akışına faydalı olduğu görülmektedir ve kan basıncına karışık etkileri vardır (hafif bir azalma ya da anlamlı bir etki yok). Bu kazançlar, oral yoldan verildikten sonra (bir gün içinde) oldukça hızlı davranıyor gibi görünse de, uzun vadede ısrar etmeyecek gibi görünmüyor.

6.4 Kolesterol

G-hesperidin’in HepG2 (karaciğer) hücrelerinden Apolipoprotein B’nin salgılanmasını 100 um ve üstü konsantrasyonlarda yumuşak bir şekilde bastırdığı belirtildi; bu, 25-50μM’de aynı derecede aktif olduğu için hesperitin bağışına bağlı olabilir ve apolipoprotein B’nin genel üretiminin, salgının azalması kadar karşılaştırılabilir bir seviyeye düştüğü anlaşılmıştır. [27] Apolipopotein B’nin bu azalması, 500 mg G-Hesperidin ile laboratuvar ortamında kaydedilmiştir. [130]

Mekanik olarak, hesperidin, HDL kolesterol oluşumunda bir artışa işaret eden Apolipoprotein B’nin (apolipoprotein A1’e göreceli olarak bastırılmasına) neden olduğu görünmektedir.

G-Hesperidin’in (100 mg / kg) günde 4 seansta, günlük yüzme oturumlarıyla birlikte takviye edilmesi hem supplementin hem de egzersizin G-hesperidin tek başına % 35 arttırırken ek bir şekilde HDL-C’yi arttırdığını ve her ikisinin de kontrol üzerinde % 55-58 oranında artış sağladığını kaydetti. [143]

Farelerde, kolestroldeki gelişmeler egzersizle ilâve olarak görülmektedir.

G-Hesperidin’in (100mg/kg) dört hafta boyunca farelere ilavesi, toplam kolesterol (16%) ve LDL kolesterolünde (% 52 azalma) bir düşüşe neden olur, çünkü eşleştirme, sedanter kontrole göre sırasıyla% 24 ve% 81 azalmaya ulaşır.

Metabolik sendromlu kişilerde üç hafta boyunca günde 500 mg hesperidin, hem total kolesterol (2.8%) hem de HDL-C’de (5.5%) trigliseritler ve LDL-C ve hiperlipidemiler üzerinde anlamlı bir etkisi olmayan çok hafif bir azalmaya neden olabilir ve 500mg G-Hesperidin’in sona ermesinden dört hafta sonra normalize olan total kolesterol ve LDL-C’de (HDL-C üzerinde etkisi yoktur) hafif bir azalma vardır. [130]

Dört haftadır günlük her gün daha yüksek dozda (800 mg) hesperidin verilen kişilerde hafif yüksek kolesterollü (6.18 mM) bu hastalar, plaseboya göre takviye edilmiş herhangi bir parametreye fayda sağlayamadı ve sağlıklı kişilerde, önemli değişiklikler yaşanmaz. [123] [144]

Portakal suyunun, yüksek kolesterolü olan erkeklerde günlük 750 mL’de % 21 oranında HDL-C’yi arttırdığı, bunun da meyve suyu veya gıda ürünleri yoluyla alındığında bu popülasyonda geçici olarak HDL-C’yi baskıladığı bilinen bir şeker alımına rağmen olduğu belirtilmiştir.

Portakal suyunun HDL-C’deki artışı desteklediğine dair bazı kanıtlar var gibi görünmekle birlikte, bu supplement hesperidin içeriği ile ilişkili görünmemektedir, çünkü supplement  hesperidin sadece en kötü kolesterol profiline sahip olanlarda kolesterolde hafif bir iyileşmeye neden olur ve aksi takdirde etkisizdir

6.5 Trigliserid

Farelerde, günde 100 mg / kg G-Hesperidin, dört hafta boyunca trigliseritleri yaklaşık % 13 oranında azaltabilir; bu azalma egzersizle taklit edildi ancak ikisi katkı yapmadı. [143]

24 haftalık günlük 500 mg G-Hesperidin verilen hiperlipidemik (başlangıçtaki TG 150 mg / dL’nin üzerinde), 24 hafta sonra serum trigliseridlerinde önemli bir azalma (% 34’e kadar) vardı ve 24 haftalık takviyede büyüklük korunmuştur. Dört hafta ara verildikten sonra bazal değerlere normalize edildi. [130]

Hafif hiperkolesterolemi olan fakat trigliseridlerde herhangi bir değişiklik olmayan (dört hafta boyunca günde 800mg ile faydası olmadığı durumlarda) tekrarlanan herhangi bir zaman noktasında [130] 150 mg / dL’nin (110-150) altındaki hiperlipidemiklerde belirgin değişiklikler yoktu. [144]

İzole edilen hesperidin ile bu zayıf etkilere rağmen, portakal suyunun kendisi (750 ml, ancak 250-500 ml), ilk etapta hiperlipidemisi olmayan (ancak yüksek kolesterolü olan) kişilerde plazma trigliseridlerini % 30 oranında artırdığı belirtilmektedir. [145] Bu şekerlerin kendileri plazma lipidlerini artırdığından [146] [147] ve normal kolesterollü erkeklerde görülmediğinden şeker alımının yansıtıldığı düşünülmektedir. [148]

Başlangıçta çok yüksek trigliserit bulunanlarda trigliseritte hafif bir azalma olabilir, ancak aksi halde hesperidin trigliserit üzerinde belirgin bir etkiye sahip değildir. Portakal suyu, şeker içeriğine bağlı olarak trigliseritleri artırabilir ve hesperitin’in, birlikte sindirildiğinde bunu etkilediği düşünülmez.

7  Glukoz Metabolizması ile Etkileşimler

7.1 Glikasyon

Hesperidin ve hesperitin, her ikisi de, % 33.6-45.8 (hesperidin), % 37-56.7 (hesperitin) ve % 27.7-43.5 bastırmasına ulaşan BSA-glikoz ve RNaz A-MGO analizlerinde 1 mM’de test edildiğinde protein glikosilasyon üzerinde (G-hesperidin) sonuçlarını etkilemeyen hesperitin molekülünün izomerizasyonu ile direkt engelleyici etkilere sahiptir. [26]

Doğrudan ilerlemiş glisemik nihai ürünlerin (AGE’lerin) oluşumunu doğrudan bastırmak için görünür, ancak ortalamanın üzerinde bir konsantrasyonda doğrudan bir mekanizmayı düşündüren, oral alım sonrasında alakalı olmayabilir.

7.2 Tip II Diyabet

Diyabetik sıçanlarda (streptozotosin), on iki hafta boyunca günlük olarak beslenen 100-200mg / kg hesperidin, kan şekeri yükselmelerini hafifçe baskılayabilir ve bunun, on iki hafta boyunca 200mg / kg hesperidin ile yaklaşık % 27 civarında olduğu belirtilmiştir. 150]

Metabolik sendromlu kişilerde günlük üç haftalık 500 mg hesperitin ilavesi, insülin duyarlılığını hafif derecede (% 1’den daha az iyileştirme) artıracak eğilimi gösterirken, kan glukozunda veya açlık insülin konsantrasyonlarında belirgin bir iyileşme olmamasına rağmen; HbA1c’nin de önemli ölçüde etkilenmediği görülüyor. [120]

• HbA1c : Son iki ila üç ay boyunca ortalama kan şekeri (şeker) seviyelerinizdir.

8  Obezite ve Yağ Kitlesi

8.1 Adipokinler

Hesperitinin PPARγ ve PPARα aktivitesini, konsantrasyona bağlı olarak 20-160μM arasında uyarıldığı; buna ikincil olarak, hesperitin, 10uM rosiglitazona benzer potensleri olan 80μM hesperidin ile 3T3-L1 yağ hücrelerinde adiponektinin salınmasına neden olabilir. [151]

• PPARγ : Makrofajların bir alt kümesinde de eksprese edilir ve doğal ve sinerji ligandlarına yanıt olarak birçok iltihaplanma gen ekspresyonunu negatif olarak düzenler.
• PPARα : PPAR-alfa, yağ asidi beta-oksidasyonuna katılan genlerin ekspresyonunu düzenler ve enerji homeostazının ana düzenleyicisidir.
• Adiponektin : Adiponektin, glikoz seviyelerini ve aynı zamanda yağ asidi dökülmesini düzenleyen bir protein hormonudur.

8.2 Metabolizma Hızı

Anestezi uygulanmış farelerde mideiçi balon ile 200 mg / kg G-hesperidin (66-133 mg / kg ve 266-333 mg / kg’dan daha etkili) verildiğinde, metabolik hız artışına işaret ederek intraskapüler kahverengi yap doku-sempatik sinir aktivitesini (BAT-SNA) artırmak mümkün olmuştur. [152 ]

Sinirsel aktivasyonla ilgili olarak kahverengi yağla olan bazı etkileşimler, ancak bu bilginin insanlardaki pratik önemi bilinmemekle birlikte supplement dozajda görülmektedir.

8.3 Adipojenez (Yağ Oluşumu)

Hesperitin (100μM) TNF-α’nın neden olduğu 3T3-L1 yağ hücrelerinde TNF-α ile uyarılan yağların ayrışmasını bastırır; ancak, TNF-α’nın ERK yoluyla NF-kB’yi aktive etmesini engelleyerek daha az IL-6 salgılanmasını sağlar. [153] IL-6’nın kendisinin yağ hücrelerinde yağların ayrışmasını ve metabolik sendrom ile ilişkili olması nedeniyle [155] daha sonra araştırıldı ve IL-6’yi çıkarılması hesperitinin etkilerini önledi. [153]

• TNF-α / IL-6 / ERK / NF-kB : Bağışıklık ve iltihaplanma peptid,hücre ve proteinleri

Hesperitin’in yağ hücrelerinde anti-iltihaplanma özelliklere sahip olduğu düşünülmektedir ve bu teknik olarak gerçekleşirken oldukça büyük konsantrasyonlarda gerçekleşir ve henüz canlı bir modelde doğrulanmamıştır.

9  İskelet Kası ve Fiziksel Performans

9.1 Hipertrofi (Kas Büyümesi)

İzole myoblast C2C12 hücrelerinde, hesperidin (100µM), MyoD ve MCK (kas kreatin kinaz) transkripsiyonu üzerinde herhangi bir etkisi olmadan MyoD ve MCK’nın akışında bir kas hücresi büyüme faktörü olan Myogenin’in daha fazla aktivitesi ile bağlantılı düşük mitojen ortamda miyosit farklılaşmasını destekleyebilir. Hesperidin’in sadece MyoD hareketlerini (MyoD ve MEF2C etkileşimini etkilemeyen) genom üzerinde geliştirdiği ve bunun sonucunda myogenin ve MCK’nın transkripsiyonunda artış olduğu ortaya çıktı. [156]

• MyoD : Kas farklılaşmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan bir proteindir.

Donma yaralanmasına (tibialis) maruz bırakılan farelerde ve bunu takiben altı gün boyunca 50mg / kg’da hesperidin enjeksiyonları yapılarak, kas yenileme yeteneklerinin kontrole göre önemli ölçüde arttığı görülmüştür. [156]

Çok yüksek miktarda hesperidin, kas yenilemeyi desteklediği kaydedildi, ancak muhtemelen konsantrasyon çok yüksek olmakla kalmayıp, test edilmeyen kanda bulunan aglikon (hesperitin) nedeniyle hesperidin’in oral yoldan alımına da uygulanmaz.

10  İskelet ve Eklem Sağlığı

10.1 Osteobalstlar (Kemik Yapan Hücreler)

Hesperitin, biyolojik olarak alakalı olduğu düşünülen 1-10μM aralığında osteoblastlara alınabilir, düşük konsantrasyon dışında, hesperitin-7-O-glukuronid, hücrenin dışında deglucuronidasyonu düşündüren osteoblastlar üzerinde benzer etkiler gösterir.

1-10 μM hesperitin, 19 günlük kuluçkalama süresinde osteoblastik çoğalmayı ve farklılaşmayı desteklediği ve bunun sonucunda kalsiyum nodülü oluştuğu kaydedildi. [158] Bunun BMP sinyal yolağına (BMP2 ve BMP4 mRNA’sında bir artış kaydedildiğine) bağlı olduğu düşünülse de, MAPK ve AP-1 sinyalleşmesindeki etkiler kaydedildi. [158]

• BMP : Kemik morfogenetik proteinleri, proteinler ve metabolojenler olarak da bilinen bir büyüme faktörü grubudur.
• MAPK : Bir mitojen ile aktive edilen protein kinazı, serin ve treonin amino asitlerine özgü bir protein kinaz türüdür.
• AP-1 : Sitokinler, büyüme faktörleri, stres gibi çeşitli uyaranlara yanıt olarak gen ekspresyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür.

Laboratuar ortamında diyabet kaynaklı kemik hastalığı modelinde,(2-deoksi-D-ribozun neden olduğu oksidatif stres) hesperitin, kollajen içeriğinde ve ALP salgılanmasında konsantrasyona bağlı artışlarla ilişkili osteoblastlarda (MC3T3-E1) 0.1-10µM’de hücre canlılığını az miktarda artırabilir. [160]

10.2 Diş Sağlığı

Normal glukoz konsantrasyonları (5.5mM) veya diyabetik olanlar (30mM) altında olan diş etlerine ilişkin bağ kök hücrelerinde (dişler gibi ağız boşluğundaki kök hücreler, [161] Her ne kadar bunlar kök hücre olsalarda) hesperitin (1-10μM), normal koşullar altında kemik yapıcı farklılaşmayı (1.8 ila 2 kat) artırabilir. Uyarılmış Wnt / β-katenin sinyalizasyonuna ikincil olarak düşünülen yüksek glukozun baskılayıcı etkilerini bastırabilir. [163]

10.3 Kemik Kitlesi

Diyette % 0.5’lik hesperidin verilen sağlıksız farelerde yapılan bir çalışmada (55 mg / kg) üç aylık süre zarfında, genç cins farelerde, ancak daha büyük olanlarda, hesperidin alımıyla ilişkili kemik büyümesinde bir artış vardı. [164]

Genç farelerde, nispeten makul dozlarda hesperidin (takviyelerde veya portakal kabuklarında bulunur) kemik büyüme oranlarını artırabilmektedir; Kemik büyüme oranlarındaki bu artış, tam gelişmiş kemiklere sahip yaşlı kişilerde görülmedi.

Hesperidin (% 0.5) veya G-hesperidin (diyetin % 0.7’si) dört hafta boyunca verilen androjen eksikliği ile ilişkili kemik kaybı olan erkek farelerde, kontrole kıyasla kemik kaybının zayıflatıldığını belirtti. [165]

Yumurtası alınmış farelerde (menopoz modelinde) % 0.5 hesperidin (yaklaşık 55 mg / kg) oral yoldan takviye edilmesi, yumurta alımından görülen kemik kayıplarını kısmen hafifletebilir ve rahim döl yatağı ağırlığı üzerinde belirgin bir etkisi yoktur, bununla ilgili östrojenik etki göstermez. [164] Bu etkiler, 3.57 ± 0.68 μM hesperitin [164] olan bir plazma konsantrasyonu ile ilişkilendirildi ve başka yerlerde % 0.5 oranında diyetteki hesperidin veya onun 7-O-glukozit ile belirtildi. [166]

Hesperidin’in standart supplement dozda yutulması hem menopoz modellerinde (östrojen eksikliği) hem de androjen yetersizliği fare modellerinde görülen kemik kaybını hafifletir gibi görünmektedir.

11  İltihaplanma ve Bağışıklık Sistemi

11.1 Beyaz Kan Hücreleri

Hesperidin’in kendisi, portakal suyunun genetik etkilerinin lökositler üzerindeki genetik etkilerinin yaklaşık% 46’sını paylaşıyor gibi görünüyor; bu, genel lökosit sayısının aksi halde dört haftada günde sağlıklı deneklerde 296 mg hesperidin oral alımından etkilenmemesine rağmen, portakal suyu aracılı bağışıklık etkilerinde önemli bir faktör olduğunu göstermektedir. [168]

Zamanın bu noktasında, hesperidin muhtemelen beyaz kan hücrelerinin (lökositler) bu alt kümesindeki portakal suyunun etkilerinin çoğuna aracılık ediyor gibi görünmektedir ancak bu etkilerin ne olduğu kesin değildir.

Hesperidin radyasyona karşı test edildiğinde, hesperidin 3.27μM’yi aşan konsantrasyonlarda ön kuluçkalanma, 16.38μM’de azami potens ile konsantrasyona bağlı koruyucu etkileri gösterir ve bu da mevcut mikroçekirdek (59.85 +/- 4.56%) ve disentrik sapmalar (% 25.02 ± 1.90)  (daha az DNA hasarının göstergesi) azaltır. [169]

Başka yerlerde, radyasyon uygulanan (iki ve altı haftalık) altı haftalık 50-200mg / kg oral hesperidin, bu farelerde bastırılmış bağışıklık sistemini hafif hafifletebilir. [170]

Bağışıklık hücrelerinin hafif koruyucu olabilir.

11.2 Doğal Öldürücü Hücreler

Sağlıklı bireylerde günlük dört haftalık 296mg hesperidin tüketimi, toplam doğal öldürücü hücresi sayısını veya aktivitesini değiştirmede başarısız olmuştur. [168]

11.3 Nötrofiller

Hesperidin, aksi halde sağlıklı kişilerde dört hafta boyunca günde 296 mg tüketildiğinde, uyarımına yanıt olarak polimorfonükleer nötrofiller tarafından üretilen oksidasyon ile anlamlı bir etkileşim bulunmamaktadır. [168]

11.4 Alerjiler

Hesperidin, c-Kit’e sabitlendiği bulunmuştur ve hesperidin 0.01 mg / ml’de kuluçkalandığında yapısal değişiklikler ve kök hücre faktöründen (SCF) p38 aktivasyonunu önlemiştir; ancak, 100 nM deksametazondan biraz daha düşük bir potens ile; bu çalışmada hesperitin test edilmemiştir. [35] c-Kit, SCF için mast hücrelerinde bir reseptördür [171] ve mast hücrelerinin SCF ile aktivasyonu, göçe elverişli yapısal değişikliklere ve alerjik bir reaksiyona neden olan iltihaplı proteinlerin salınmasına yol açma eğilimindedir. [172] [173]

• HIF-1 : Vücudun düşük oksijen konsantrasyonlarına veya hipoksiye yanıtında bütünleyici bir rol oynayan dimerik bir protein kompleksidir.
• ERK1 / 2 : Hücre büyümesi ve farklılaşmasının düzenlenmesinde kritik rol oynayan GMGC grubunun bir serin / treonin kinazıdır.

Hipoksi uyarılabilir faktör-1 (HIF-1), iki alt birime sahip bir proteindir ve alfa altbirimi (HIF-1α), normalde düşük oksijen [174] örneklerinde uyarılır ancak normal şartlarda ERK1 / 2 yoluyla uyarılabilir. [175] Mast hücrelerinde HIF-1α aktivasyonu pro-alerjik yanıt olarak bilinir ve alerjik reaksiyonları bastırmayı bastırabilir [176] ve hesperidin (0.1 mg / ml), ERK sinyallemesini bloke ederek HIF-1α’yı baskılamaktadır. [177]

Hesperidin, bağışıklık hücreleri üzerinde anti-iltihaplanma etkilere sahip c-Kit reseptörünü bloke ettiği bilinmesine rağmen, bunun, takviyeyi takiben vücutta meydana gelip gelmediği kesin değildir çünkü hesperidin, hesperitin’e tamamen metabolize edildiğinden.

Kore Pyeongwee-San özütünün (KMP6) anti-alerjik özelliklere sahip olduğu bilinmektedir [178] [179] ve hesperidin’in tek başına, hesperidin (ancak 1 mg / kg değil) oral yoldan 5 mg / kg oral yoldan tüketimi olduğu için rol oynadığı düşünülmektedir. Ovalbümin ile duyarlılaşmış farelerde haftada 3 kez 5 hafta olmak üzere, beyaz kan hücrelerinin (eozinofil, B-hücresi ve T-hücresi) akciğer infiltrasyonunu azaltabilir ve ovalbümin spesifik IgE düzeylerini düşürebilir. [180]

• IgE : Bağışıklık sistemi tarafından üretilen antikorlardır.

Oldukça düşük dozlarda hesperitin, bir antijen (antikor yapan hücre) bulunduğu yerde alerjik bozukluklara karşı kullanımıyla ilgili bazı kanıtlara sahiptir.

11.5 Eklemler

Freund’un (sıçanlarda romatizmayı tetikleyen) IL-1 ve TNF-a gibi iltihaplı proteinleri salgılayarak romatizma patolojisine katkıda bulunan tam adjuvan ile görülen sinoviyosit çoğalmasındaki artış, üç haftada 80-160 mg / kg oral alımda hesperidin ile baskılanır [183].

• IL-1 / TNF-a / IL-1β / IL-10 : Bağışıklık ve iltihaplanma protein,peptid ve hücreleridir

Sinoviyosit çoğalmasındaki baskılama ve IL-1 TN ve TNF-a’nın mRNA seviyeleri normalize edildi,(bir anti-iltihaplanma proteini olan IL-10’da bir artış ile) ancak proteindeki zayıflamalar IL-10,(% 12.5-39.1 koruma) IL-1β (% 38.5-47 kontrole normalize edildi) ve TNF-α (% 28.9-45 kontrole normalize edildi) için mutlak değildi. [183]

Hesperidin, sinoviyosit çoğalmasını güçlü bir şekilde bastırmakta ve romatizmal bir araştırma yan etkileri ile patolojik olarak değiştiğinde protein salgılanmasındaki (T-hücresi fonksiyonunu etkileyecek olan) değişikliklerini hafifçe bastırmaktadır.

11.6 Romatizma

Her ikisi de Hesperidin (75mg/kg) ve hesperitin,(150mg/kg) enjekte edildiğinde bir fare romatizma modelinde(karragenan enjeksiyonları) pençe ödemini, üç saatte bir zirve yapan ve genel olarak hem Fenilbutazon (80mg / kg) hem de kersetin (75mg / kg) ‘dan daha düşük bir şekilde, kısa süreli bir şekilde azaltabilir.

Yalnızca flavanonlar (hesperitin ve hesperidin), ancak ksilen kaynaklı kulak şişmesine karşı etkili [184] ve bu nörojenik iltihap modelidir, test edilen tüm flavonoidlerin bağışıklık hücresi kaynaklı iltihaplanmayı baskılayabileceği düşünülmektedir, fakat sadece flavanonlar bunu nöronlardan bastırdı.

T-hücre aktivitesindeki değişiklikler ve adjuvan kaynaklı artritte görülen IL-2’deki azalma, hesperidin alımıyla zayıflatıldığından, bağışıklık sisteminin rol oynadığı düşünülmektedir. [186]

• IL-2 : Bağışıklık sistemdeki bir sitokin sinyal molekülü olan bir interlökin’dir.

Hesperidin’in (hesperitin), romatizmal fare modellerinde görülen değiştirilmiş T hücre fonksiyonunun normalleşmesine neden olduğu kadar, nöronlardan gelen iltihabı azaltabildiği düşünülmekte ve bu değişikliklerin, romatizmal artirit için terapötik olduğu düşünülmektedir.

Artritin uyarımından sonra artperitik indeks (% 24) ve elastas’ın hafifçe azaltılabilmesi için, hesperidin 160mg / kg’da üç hafta boyunca verildiği kolajenin uyardığı artritin (romatoid artriti uyarmak için) [187] [188] fare modelinde aktivitesini artırdı, ancak lipid peroksidasyonundaki azalma daha büyüktü. [189]

• Elastas : Moleküler biyolojide elastas, proteinleri parçalayan proteaz sınıfından bir enzimdir.
• T hücresi : Mast hücresi, omurgalı hayvanların bağışıklık sisteminin doku hücresidir. Mast hücreleri, hipersensitivite ve alerjik reaksiyonlar gibi iltihaplı yanıtlara aracılık eder.

Bu, farelerde benzer bir araştırma modelinde (150 mg / kg hesperidin veya 75 mg / kg hesperitin) [190] başka yerlerde ve ayrıca Freund’un komple adjuvantı (başka bir romatizma modeli) ile artrit verilen farelerde faydalı değişikliklerle ilişkili olarak kaydedildi. T hücresi aktivitelerini ve IL-2’yi 80-160 mg / kg oral alımda üç hafta süreyle kullandı. [186] [183]

Böbreklerde görülen duruma benzer şekilde, araştırma hayvanlarının terapötik etkisi, lipid peroksidasyonundaki büyük düşüşün önerdiği gibi daha düşük gözükmektedir.

Romatoid artritli on dokuz kişide günde 3.000 mg G-Hesperidin verilen on iki kişide yapılan bir insan çalışmasında, takviyenin semptomları iyileştirmeyi (ACR20 ile değerlendirildiğinde semptomlarda % 20 iyileşme gönderdiği [191] ) dokuz hastanın üçünde Plasebo, on denekten birinde fayda sağladığını ve takviye ile hafif bir bütün grup faydası olduğunu belirtti. [29]

Normal dozlardan daha yüksek dozlar insanlarda romatoid artrite hafif terapötik fayda sağlayabilir.

12  Hormonlarla Etkileşim

12.1 Östrojen

Hesperitin, MCF-7 hücrelerinde, 12.5 uM kadar düşük konsantrasyonlarda östrojenik etkiye sahiptir, 50-100 uM hesperitin, 10nM 17β-estradiol kadar östrojenik sinyallemeyi uyarmakta ve Hesperitin, her iki flavonanonun her ikisi de östrojen  reseptörü alt kümelerinde etkili iken naringeninden biraz daha az etkili olduğu kadar etkilidir ; 17β-estradiol yanında kuluçka yapıldıktan sonra, hesperitin (50μM), rekabetçi bastırmasına bağlı olduğu düşünülen antiöstrojenik özellikleri gösterdi. [138]

• 17β-östradiol : Steroid hormonu esas olarak yumurtalıkta üretilir, uterus endometriyumun çoğalmasını uyarır, yumurtlama için LH artışını uyarırı ve negatif geri besleme yoluyla hipofiz hormonu salımını bastırır.

Östrojen sinyalizasyonuna (50μM) karşı karşıt olan hesperitin konsantrasyonu, hesperidin takviyesinin ardından (2-4μM) serumdan görülen konsantrasyondan önemli derecede yüksektir ve bu aralıktaki hesperitin kullanan çalışmalar, hem nitrik oksit sinyalizasyonunun [138] ve sinir koruyucu etkileri östrojenik sinyalizasyona bağımlıdır. [95]

Hesperitin düşük konsantrasyonlarda hem östrojenik etkilere hem de yüksek konsantrasyonlarda antiöstrojenik etkilere sahiptir. Ağızdan alınan yeme sonrasında vücutta beklenen konsantrasyonlara bağlı olarak, hesperitin muhtemelen östrojeniktir ve dolaşımsal ve sinir koruyucu faydalarına aracılık eder.

Hesperitin, laboratuvar ortamında apigenin etkisi ile aynı veya daha az potensli bir aromataz inhibitörü olarak da bilinir, ancak meme kanseri tümörlerini taşıyan farelerde olduğu gibi oral alımın ardından biyolojik olarak daha alakalı gibi görünmektedir, diyetteki% 0.1-0.5 hesperitin serumdaki dolaşımdaki östrojen seviyelerini kontrol seviyelerine düşürmüştür. [69]

Bu çalışma aynı zamanda, hesperidin’in rahim ağırlığını değiştirme (östrojenite değişikliklerinin göstergesi) bir başarısızlık olduğuna işaret ederek, kontrol ile net bir etki göstermediğini düşündürmektedir.

Oral uygulamayı takiben vücuttaki hesperitin genel östrojenikliği şu anda şu anda tam olarak açıklanamamıştır, çünkü laboratuvar ortamında östrojenik sinyalizasyona bağımlılık gösterdiği halde dolaşımdaki östrojen ve tüm vücuttaki östrojen benzeri etkileri nasıl etkilediğini değerlendiren sınırlı çalışmalar bulunmaktadır.

13  Oksidasyon ile Etkileşimleri

13.1 Genel

Portakallarda bulunan fenolikleri ilgili konsantrasyonlarında araştırırken, hesperidin (laboratuar ortamında 10.2 μM), ORAC tarafından değerlendirildiğinde myricetin,(0.01 mg / 100 gr turuncu ağırlık; 786nM laboratuar ortamında) klorojenik asit (0.19mg/100g; 10.7μM) ve naringenin (7.1mg/100g; 2.61μM) ile sinerjizme sahip görünüyordu. [192]

• ORAC : Biyolojik numunelerde antioksidan kapasiteleri canlılarda ölçmek için kullanılan bir yöntemdir.

Hesperidin ve naringenin kombinasyonunun tüm test edilmiş fenolikler (myricetin, klorojenik asit, p-kumarik asit, quercetin ve luteolin), [192] ile daha fazla sinerjistik olduğu ve garip bir şekilde myricetin ve naringenin hesperidin olmadığı sürece zıt olduğu görülüyor. [192]

Laboratuar ortamında , hesperidin portakal bulunan diğer fenolik bileşikler ile sinerjistik olarak görünmektedir

13.2 DNA Hasarı

Sekiz hafta boyunca günde 50 mg / kg hesperidin verilen spontan hipertansif sıçanlarda, hesperitin verilen normotansif sıçanlarda oluşmayan idrar 8-OHdG’de (oksidatif DNA hasarının biyolojik işareti) bir azalma vardır. [142] Bu, aynı zamanda, 100-100 mg / kg hesperidin haftası ile sisplatinin önüne geçildiğinde oksidatif hasarın azaldığı kemoterapötik sisplatin verilen farelerde de görülür. [193]

14  Vücut Organları İle Etkileşimleri

14.1 Gözler

Diyabetik retinopati sırasında retinanın kalınlığı kaybettiği ve kandaki moleküllere daha geçirgen olduğu bilinmektedir. Bu kısmen, membran bütünlüğü kaybına aracılık eden PKCβ olarak bilinen bir proteini etkileyen VEGF ve diasilgliserit (DAG; [195], VEGF, DAG’yi serbest bırakmak için reseptörünü etkilediğinden [196]) nedeniyle ortaya çıkmaktadır. [197]

Bu proteinler, şeker hastalarının gözleri normalden daha yüksektir [198] ve on iki hafta diyabetik farelere 200 mg / kg hesperidin kısmen VEGF’ye ve PKCβ protein seviyelerini azaltmak edebilmektedir. [150]

• VEGF : Kan damarlarının oluşumunu uyaran hücreler tarafından üretilen bir sinyal proteindir.
• PKCβ : Kalp kası hücrelerinde PKCε, sarkomerik proteinlerdeki etkileriyle kas kasılmasını düzenler ve PKCε, mitokondriyadaki hareketleri aracılığıyla kardiyak hücre metabolizmasını modüle eder.

Muhtemelen oniki hafta süre ile yukarıda, kg hesperidin / 100-200mg diyabetik fareler yerine ilgili bariyer parçalanmasını (%34,7-48,1) azaltır ve dobesilatın karşılaştırılabilir bir potens (% 42.3) ile retinal kalınlığı muhafaza [149] eder. [150] Bariyer parçalanmasındaki bu azalma, iltihaplı biyobelirteçlerde (ICAM-1 ve TNF-a) bir azalmanın yanı sıra AGE oluşumu ve aldoz redüktaz aktivitesinde bir azalma ile ilişkilidir. [149]

• Aldoz redüktaz : Özellikle üretilen sorbitol, vücutta çeşitli organların işlevi için önemlidir.

Diyabetik farelerde hesperidin alımı önemli ancak tam büyüme düzeyi VEGF ve PKCβ faktörleri azaltmadığı görünmektedir ve (PKCβ doğru VEGF ile ilgili) sinyal azalması retina zarı üzerinde koruyucu bir etkiye neden olduğu bulunmuştur ki, retinopati diyabetik ilerlemesini azaltır.

14.2 Mide

Hesperitin’in, helicobacter pylori’nin büyümesi üzerinde hafif bir inhibe edici etkisi olduğu belirtilmiştir. [199]

14.3 Bağırsaklar

İzole enteroendokrin hücrelerde (STC-1), aglikon hesperitin, TRPA1’e etki ettiği ve hücrede kalsiyum akışına neden olduğu düşünülen EC50 değeri 50uM olan kolesistokinin (CCK) salgılanmasını uyarabilmiştir; hesperidin, CCK salınımını uyarmada etkin değildi. [200]

• STC-1 :  Mide bağırsak sistem boyunca dağılmış soliter epitel hücreleridir ve vücuttaki en büyük endokrin sistemlerinden birini oluşturan çeşitli hormon türleri üretir.
• TRPA1 : Birçok insan ve hayvan hücresinin plazma membranı üzerinde bulunan bir iyon kanaldır.
• CCK :  Safra kesesi kontraksiyonu ve pankreatik enzim salgılanmasından sorumlu başlıca hormondur
• EC50 : Yarı maksimum tepki veren bir ilacın konsantrasyonudur.

Yüksek konsantrasyonlarına karşın olarak CCK salınımı üzerindeki Belirsiz etkiler, bağırsaklarda uygun olarak, bu aglikon (hesperidin) değil ise, aktif normal olarak mevcut edildi değildir.

Ne hesperitin de hesperidin kolon mikrofloranın ortak türlerine karşı kayda değer bastırıcı etkilere (250 ya da daha büyük MIC değerleri) sahiptir. [201]

Her iki form bağırsak mikroflorasını engellemiyor gibi görünmüyor

14.4 Karaciğer

Radyasyon ardından, tedavisinden sonraki bir hafta boyunca 50-100mg / kg oral hesperidin alımının, karaciğer enzimlerinin yükselmesini azalttığı ve lipit peroksidasyonunu başka bir yerde belirtilen normal seviyelere düşürdüğü kaydedilmiştir. [203]

Karaciğer toksinine TCDD kullanan sıçanlarda, TCDD ile birlikte günlük 50 mg / kg hesperidin, organ üzerindeki koruyucu etkilerin altında yatan düşünülen oksidatif ve iltihaplı değişiklikleri hafifletebildi. [204]

Hesperidin, şu anda antioksidan özellikleriyle ilişkili olduğu düşünülen oksidatif karaciğer toksinlerine karşı genel koruyucu etkilere sahiptir.

Günlük 24 hafta boyunca hiperlipidemililerde G-hesperidinin 500 mg, karaciğer, sadece yüksek bazal trigliseridler (150 mg / dL) olanlarda ALT, AST ve γ-GT enzimleri, aksi takdirde herhangi bir etki yokken, dolaşım seviyelerini düşürmek edebilmektedir. [130]

Karaciğer enzimlerinde bir azalma, hesperidin takviyesi verilen hiperlipidemililerde not edilmiştir.

14.5 Akciğer

Hesperitin, daha yüksek hesperitin / hesperidin alımına sahip serebrovasküler hastalıktan ve düşük astım insidansı olan akciğer kanserinden düşük akciğer kanserli erkeklere bağlı olarak akciğerlere faydalı olduğu düşünülmektedir [6] ve hesperitinin laboratuar ortamında etkili bir seçici PDE4 inhibitörüne sahip olduğu [31]

Hesperidin (30-100 μM / kg oral alım), farelerde (havayolu alerjileri için) yapılan bir aşırı duyarlılık testinden iki saat önce ve sonra iki kez, farelerde anti-alerjik etkiler düşündüren semptomların hafif bir zayıflamasına işaret etti ve bu, bağışıklık hücrelerin (lökositler ve makrofajlar daha az sızmasıyla ilişkilendirildi. Bu uyarım bir saat önce hesperidin 10-30mg / kg (ancak 5 mg / kg) ile başka bir tekrarlama olmuştur. [206] Daha etkili bir PDE önleyicisi olan bir çeşiti (HDME) de içine alan daha etkili olduğu için bu etki, bir mekanizma olarak kullanılabilir. [205]

Hesperidin bir antijene yollarının yanıt azaltarak farelerde kısa süreli anti-astım özelliklere sahip olduğu görülmektedir.

14.6 Böbrekler

Bir hafta boyunca günde 100-200mg / kg hesperidin verilen sıçanlarda, kreatinin (% 30-53) ve Kan üre azot (% 34-57) normalize etmekten ziyade lipid peroksidasyonunun (TBARS; 100mg / kg’da% 95 bir zayıflama ve 200mg / kg’da% 18 daha azalma ile tam normalizasyon) ve protein karbonillerinin (% 79-84 normalleştirme) azaltılmasında daha etkili olan sonraki sisplatin enjeksiyonlarına karşı koruyucu etkiler vardır; [193] Bu değişikliklerin her iki dozda SOD ve glutation-S-transferaz aktivitesinin tam korunması ile ilişkilidir. [193]

• SOD : Süperoksit radikalinin değişimini sıradan moleküler oksijen veya hidrojen perokside dönüşümlü olarak katalize eden bir enzimdir.
• Glutation-S-transferaz : Detoksifikasyon amacıyla ksenobiyotik maddelere indirgenmiş glutatyon formunun birleşimini katalize etme yetenekleri ile bilinen ökaryotik ve prokaryotik faz II metabolik izozimlerin bir ailesini içerir. .

Kontrol farelerinde, 100-200mg / kg hesperidin eğilimleri oksidasyonunu azaltmak için ancak önemli ölçüde olmadığı görülmektedir. [193]

14.7 Testisler

Doksorubisin kaynaklı testiküler toksisitede, günlük olarak beş hafta boyunca haftada bir kez verilen hesperidin,(25-100mg/kg) doksorubisin tarafından indüklenen oksidatif değişiklikleri hafifletebilir ve bunun yanında anormal sperm hücreleri ve testiküler histopatoloji gibi toksisite belirtilerini normalleştirdi. [207]

Bir androjen eksikliği faresi modelinde, hesperidin (diyetin% 0,5’i) veya G-hesperidin’in (% 0,7) takviyesi, androjen eksikliğinden kaynaklanan testislerin atrofisini azaltmada başarısız olmuştur. [165]

15  Kanser Metabolizma ile Etkileşimleri

15.1 Meme Kanseri

Aromataz enzimi (CYP19) ile testosterondan yaratıldığı ve CYP1B1 enzimi (daha güçlü östrojenlere, genellikle 4-hidroksile edilmiş [208] [209]) ile daha da hidroksile edildiği ve östrojenik sinyallemenin bazı meme kanserlerini hızlandırdığı bilindiğinden, bu enzimlerin östrojenle ilgili kemoterapi için terapötik hedefleri olduğu bilinmektedir. [211]

Hesperidin oral alımının (1-5mg / kg yiyecek) östrojene duyarlı tümörlerin ağırlığını azalttığı, 0.5mg / kg etkisiz kaldığı görülmektedir. [69]

15.2 Kolon Kanseri

Kolonik kanserojen enjekte edildikten sonra 1mg / kg hesperidin içeren bir diyetle beslenen sıçanlar, kanserojen sonrası beş hafta boyunca verilen hesperidin diyetinin, kanserli Aberran kript odakları oluşumunu% 60 oranında azaltabildiğini kaydetti; % ancak% 73’lük bir azalmaya ulaşarak sinerjik göründüler. [212]

Hesperidin kanserojen toksini aşağıdaki önemli ölçüde kolon tümör oluşumunu azaltmak mümkün olabilir ve moringa oleifera ile sinerjistik olduğu portakal aktif katkı maddesi olabilir. (henüz izole hesperidin ile kanıtlanmadı).

16 Cilt İle Etkileşimleri

16.1 Cilt

Hesperidin’in B16 kanser hücrelerinde ve HaCaT hücrelerinde 125-500 µg / mL aralığında tirozini rekabetçi bir şekilde bastırdığı, ancak 100ug / mL hidrokinon referansı ve 16.08mM’lik bir IC50 değerine sahip olduğu belirtilmiştir. [215] Portakal ve mandalina özütlerinin cildin beyazlatma özelliklerine katkıda bulunduğu düşünülmekle birlikte, bir başka flavonun (nobiletin) 1.49 mM IC50 ile daha güçlü bir bastırması vardır ve rekabetçidir. [215]

• IC50 : Bir maddenin belirli bir biyolojik veya biyokimyasal işlevi bastırma  gücünün bir ölçüsüdür.

Beyazlatıcı etkileri olduğu laboratuvar ortamında 29 gün boyunca zamana bağlı bir şekilde, % 1 hesperitin krem ile ve laboratuvar ortamında hesperidin bir mikro-emülsiyonu topikal 30 gün boyunca uygulandığında not edilmiştir. [216]

Hesperidin, ilgili olabilecek ancak hidrokinonun referans ilacını geçemeyen, orta derecede güçlü tirozinaz bastırıcı özelliklere sahiptir.

% 2 hesperidin (% 70 alkol içinde eritilmiş) içeren bir çözeltinin bir haftadan az bir süre dişi farelere günde iki kez uygulanması, cilde bir stres uygulandıktan sonra kontrole göre cilt bariyeri (su kaybı ile ölçülür) geri kazanım hızını hızlandırabilir ; bunun nedeni cilt hücresi çoğalmasını ve farklılaşmasını uyarmasıydı. [217]

17  Diğer Tıbbi Koşullar

17.1 Kronik Venöz Yetmezlik

Hesperidin, ancak çoğunlukla Daflon,(% 90 Diosmin ve% 10 Hesperidin) venöz bozuklukları tedavi etmek için klinik olarak kullanılır. Diğer veno-koruyucu maddelerle karşılaştırıldığında, Daflon,(Günlük 1.000mg) bacak şişmesinde azalma ve kılcal fonksiyonundaki iyileşmeler gibi klinik yararların sıklığı ve büyüklüğü ile değerlendirilen venöz bozukluğu olan hastalarda sekiz hafta boyunca Pycnogenol‘den (150-300mg) daha az etkilidir. [1]

Hesperidin, kronik venöz yetmezlik tedavisinin bir parçasıdır, ancak iyi çalışılan kombinasyon terapisine rağmen, hesperidin hakkında fazla bilgi yoktur; buna rağmen, diğer test edilen nutrasötik pycnogenol’ün daha az etkili gibi görünüyor.

17.2 Alzheimer Hastalığı

Alzheimer proteini fibril Aβ25-35 ile kuluçkalanmış izole edilmiş PC12 hücrelerinde, hesperidin (10-50 uM), mitokondriyal stabilize ederek ve kaspaz salımını azaltarak fibril aracılı toksisiteyi azaltabilir; [218] Akt (hücreleri fibrillerden korur [220]) ve GSK3β (HXK’nin hesperidin [218] ile belirtilen VDAC1 [221] ‘i aktive etmesini önler) aktivasyonuna bağlı olduğu düşünülen Aβ25-35 (VDAC1 fosforilasyonu, hücrenin programlı hücre ölümünü arttırır [219]) ile görülen VDAC1 fosforilasyonundaki artış ile görülür.

• TrkA : Nörotrofin, Sinir Büyüme Faktörü için yüksek afiniteli katalitik reseptördür.

Düşük hesperitin konsantrasyonlarının, hem TrkA’ya ikincil olarak oral alım ile daha alakalı olabilecek Akt’ı (0.1-1 uM) aktif hale getirdiği de kaydedilmiştir ve östrojen sinyallemesi ve östrojen sinyallemesine ikincil olarak artan seladin-1 ve yüksek hesperitin konsantrasyonlarının (50µM) etkilerinin diğer mekanizmalar tarafından Akt’yi arttırdığı belirtilmiştir. [95] Seladin-1 (Seçici Alzheimer Hastalığı Göstergesi-1) nöroblastomalarda östrojen duyarlı bir proteindir ve Akt ve antioksidan savunma uyararak hücre nörolojik koruma aracılık eder. [222]

Akt hücrelerinde koruyucu etkilere neden dolayı, östrojenik sinyal, diğer ise takviyesi ile ilgili olduğu konsantrasyonları çok yüksek oluşur ve bunlardan biri, iki mekanizma tarafından artmış gibi görünmektedir. Akt aktivasyonunu da ve belki de Selandin-1 uyarımı, Alzheimer Hastalığı koruyucu etkileri aracılık ettiği düşünülmektedir.

Nöroblastom hücrelerinde başka yerlerde, Aβ1-42 mevcudiyetinde bu hücrelere glikoz alımının doza bağlı bastırma, 20uM’de başka bir faydası olmadan 1uM hesperitin veya hesperidin ile normalleştirilmiştir; [223] Bunun, insülin alıcısının aşağı düzenlenmesinin önlenmesinden kaynaklandığı ve daha az otofaji (hücre içi bozulma sistemi) ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. [223]

Hesperitin mevcudiyetinde nöronlarda glukoz alımının bir koruma, biyolojik olarak uygun olabilir.

17.3 Huntington Hastalığı

Huntington Hastalığı için bir sıçan modeli olan 3-nitropropiyonik asit (3-NP) sıçan modelinde nörotoksisite, [224] 3-NP ile birlikte oral yoldan 100 mg / kg hesperidin’in kontrol fareleri üzerindeki doğal bir etkiye sahip olmamasına rağmen lokomosyon ve ön uyaran bastırmasındaki bozulmayı neredeyse tamamen koruyabildiği bulunmuş;bu, korteks, hipokampus ve striatumdaki önemli iNOS uyarımının baskılanmasıyla ve ayrıca daha az lipid peroksidasyonuyla (% 73-85 zayıflama) ilişkiliydi. [225]

• iNOS : İltihaplanma koşullarında ortaya çıkar ve büyük miktarlarda Nitrik oksit üretir

Koruyucu etkisinin 3-NP ve hesperidin (50-100mg / kg) ile birlikte L-Arginin uygulamasıyla zayıflatılabileceğinden, daha az iNOS’dan indirgenmiş nitrik oksit üretiminin etkilerin altında olduğu düşünülmektedir. [226]

Hesperidin’in sinir koruyucu etkilerinin de Huntington Hastalığı’na yayıldığı ve hesperidin’in makul dozlarda oral alımının oldukça önemli koruyucu etkiler gösterdiği görülüyor.

18  Besin-Supplement Etkileşimleri

18.1 Karotenoidler

Bir çalışma, 250uM hesperidin veya hesperitin (Caco-2 hücreleri ile canlı/organizma dışında değerlendirme) varlığında karotenoidlerin β-karoten ve β-kriptoksantinin bağırsak emiliminin arttırıldığını, ancak flavonoidlerin, bu karotenoidlerin emilimindeki demirin baskılayan etkilerini hafifletebildiğini belirtti. [227]

Hesperidin karotenoid bağırsaktan sindirimini artırabilir.

18.2 Sinefrin

Sinefrin (p-sinefrin) ekşi portakalda (Citrus aurantium) yüksek seviyelerde bulunan ve hesperidin içermeyen ve bunun yerine daha yüksek bir neohesperidin içeriğine sahip bir alkaloiddir; bitki ephedra sinicustan efedrinin ardılı olduğu düşünülen metabolik bir uyarıcıdır.

50mg p-synephrine, plaseboya (30kcal değerinde bir düşüş kaydetti; açlık durumunda 75 dakika içinde alınan ölçümler) göre metabolik hızı 65kcal arttırabilir ve 600mg naringen ilavesi, metabolik hızdaki bu artışı 129kcal’a arttırır ve her iki maddeye 100mg hesperidin ilavesi, yine metabolik hızı tekrar 183kcal’e çıkarabilir; yukarıda bahsedilen p-sinefrin ve naringenin dozu ile daha yüksek bir toplam hesperidin seviyesi (1.000 mg) tüketmek, kontrole göre metabolik oranın 79kcal daha az artmasına neden oldu. [228]

Portakal Flavanon tansiyon üzerinde herhangi bir olumsuz etkisi olmadan metabolizma hızı artırmak için sinefrin yeteneğini artırmak gibi görünüyor ve hesperidin aktif görünüyor ise yukarıdaki bilgiler naringeninin ile karıştırılmaktadır.

18.3 Nikotin

2.5 mg / kg nikotin enjeksiyonları da verilen sıçanlarda 22 hafta boyunca günlük 25 mg / kg hesperidin (bu amaç için en düşük etkili doz ve 50-150mg / kg aralığındaki dozlardan belirgin şekilde daha iyi değil [229]) oral alımı, ayrıca, hesperidin’in birlikte kullanılmasının karaciğer enzimlerinde (ALT, AST ve ALP’de % 84-89 normalleştirme) bir artışı önleyebildiğini ve ayrıca karaciğer, akciğer ve bu sıçanların böbreklerinde görülen diğer toksisite (doku fosfolipidleri, serbest yağ asitleri ve kolesterol) biyolojik belirteçlerindeki artışı da önemli ölçüde azalttı. [230]

SOD, katalaz ve glutatyon peroksidaz gibi antioksidan enzimlerin kontrole göre tamamen korunduğu görülmektedir. [231] [232]

Organ histolojisi tarafından değerlendirilen ve 25mg / kg dozda en fazla koruma sağlayan nikotinin toksisitesinde de zayıflamalar vardır, ancak hasarlı alanlara sızmamasına rağmen hala bazı iltihaplar mevcuttu; [230] Daha sonra hesperidin’in, 25mg / kg’da en fazla korunmaya sahip nikotin ile birlikte 25mg / kg hesperidin verildiğinde, nikotinden MMP salgılanmasını (doku sızmasına karışmış) azalttığı kaydedilmiştir. [229]

• MMP : Organojenez, büyüme ve normal doku döngüsü sırasında harici matriks proteinlerinin çoğunun bozulmasından sorumlu olan bir grup enzimdir.

Hesperidinin düşük doz nikotin birlikte farelere verildiğinde uzun süreli nikotin yan etkileri çok koruyucu olduğu görülmektedir, ve bu en düşük test dozu (insanlarda farelerde 25 mg / kg veya 4 mg / kg) daha etkili olduğu görülmektedir.

Kimyasal İsimler: Hesperidin; 520-26-3; Cirantin; Hesperidoside; Hesper bitabs; Hesperetin-rutinosid
Moleküler Formül: C28H34O15
Moleküler Ağırlık: 610.565 g / mol

(Hesperidin için yaygın yazım hataları arasında hesperdin, hesperidn, hsperidin, hesprdin, hespertin, hesperitn, hsperitin, hesprtin)

Bilimsel Destek ve Referans Metni

Hesperidin Referanslar

1. Kronik venöz yetmezliğin tedavisinde Pycnogenol ve Daflon’un karşılaştırılması: prospektif, kontrollü bir çalışma .
2. Daflon 500 mg ile tedavi sonrası venöz elastikiyet .
3. Çift kör, akut hemoroidlerin tedavisinde klinik etkinlik ve Daflon 500 mg güvenlik plasebo kontrollü değerlendirme .
4. Hemoroidal hastalığın tedavisinde Godeberge P. Daflon 500 mg: plaseboya kıyasla kanıtlanmış bir etkinlik .
5. Rutaceae türlerinin çeşitli dokularının fenolik bileşimi .
6. Flavonoid alımı ve kronik hastalık riski .
7. Yükseltilmiş açık platform testinde şempanzenin (kuru turunçgil kabukları) antianksiye benzer etkileri .
8. İnsanda Vitamin C ve Vitamin P eksikliği .
9. Citrus bioflavonoid hesperidin’in kimyası ve farmakolojisi .
10. Bir fungal diglikosidaz kullanan narenciye bazlı gıdalarda hesperidin miktarı .
11. Portakallar, mandalinalar, tanglar ve tangeloslardaki flavanonlar: Analitik literatürden elde edilen verilerin derlenmesi ve gözden geçirilmesi .
12. Turunçgilde üretilen fenolik bileşiklerin araştırılması .
13. Narenciyede narirutin, naringin, hesperidin ve neohesperidin’in kantitatif araştırması .
14. Turgut reticulata ve Hybrids’in Citrus sinensis’e Flavonoidler ile Eklenmesi .
15. Üçlü dört kutuplu elektrosprey tandem kütle spektrometresi ile birleştiğinde hızlı çözünen sıvı kromatografisi ile Citri Reticulatae Pericarpium’da altı biyoaktif flavonoidin eşzamanlı olarak belirlenmesi .
16. Boehmeria nivea, RAW264.7 makrofajlarında p38 ve JNK fosforilasyonlarını inhibe ederek LPS kaynaklı inflamatuar markörleri zayıflatır .
17. Valeriana wallichii’den sulu bir ekstrenin radyo koruyucu özelliği .
18. Cyclopia subternata (Honeybush) ‘un besin maddesi özleri: fenolik bileşimdeki varyasyon ve antioksidan kapasite .
19. SKH-1 farelerinde UVB ile indüklenen cilt hasarına karşı honeybush ekstreleri, hesperidin ve mangiferin tarafından foto korunma 
20. Codonopsis pilosula’nın kimyasal bileşenleri üzerine çalışmalar .
21. Schizonepeta tenuifolia Briquet tedaviyi takiben HMC-1 mast hücrelerinin gen ekspresyon profilinin mikrodizi analizi 
22. Schizonepeta tenuifolia Briq sulu ekstraktlarının antioksidan ve anti-inflamatuar aktiviteleri .
23. Antidepresan etkisi ve Margarsonima crassifolia’dan standart flavonoid ekstraktının farmakolojik değerlendirilmesi .
24. Flavonoidler diosmetin ve hesperetin in vitro sitokrom P450 2C9 aracılı ilaç metabolizmasının güçlü inhibitörleridir .
25. Flavonoid diosmetin tarafından sitokrom P450 2C8 aracılı ilaç metabolizmasının inhibisyonu .
26. hesperidin türevlerinin ve bunların stereoizomerlerinin gelişmiş glikasyon son ürünleri oluşumuna karşı koruyucu etkileri .
27. Glikozil hesperidin ile HepG2 hücrelerinden apolipoprotein B salgısının baskılanması .
28. Alfa glikozil hesperidin ve hazırlanması ve kullanımı .
29. Bir biyoaktif gıda maddesi olan alfa-glukozilhesperidin’in, insanlarda farelerde ve romatoid artritte kolajen kaynaklı artrit üzerindeki etkileri .
30. Hesperetin-7,3′-O-dimetileter seçici olarak fosfodiesteraz 4’ü inhibe eder ve yüksek bir terapötik oranla ovalbümin indüklü hava yolu aşırı duyarlılığını etkili bir şekilde baskılamaktadır .
31. Flavonoidlerin gine domuzundan fosfodiesteraz izozimleri üzerindeki inhibisyon etkileri ve yapı-aktivite ilişkileri .
32. Rikkunshito ve Ghrelin .
33. Ghrelin sinyalizasyonunun güçlendirilmesi, kanser anoreksiya-kaşeksi kaybına neden olur ve sağkalımı uzatır .
34. Rikkunshito ve 5-HT2C reseptör antagonisti, hipotalamik ghrelin etkileşimi ile cisplatin kaynaklı anoreksi geliştirir .
35. Potansiyel anti-alerjik ajan olarak hesperidin’in (KMP6’nın ana bileşeni) C-kit bağlanma özellikleri .
36. Monomerik tip I ve tip III transforme edici büyüme faktörü-β reseptörleri ve bunların dimerizasyonu tek moleküllü görüntüleme ile ortaya çıkar .
37. Tek moleküllü görüntüleme, transforme edici büyüme faktörü-beta kaynaklı tip II reseptör dimerizasyonunu ortaya koymaktadır 
38. Hesperetin: transforme edici büyüme faktörü-β (TGF-β) sinyal yolunun bir inhibitörüdür .
39. Diyet flavonoid ve izoflavon glikozitler, laktaz phlorizin hidrolazının laktaz bölgesi tarafından hidrolize edilir 
40. Sıçanlarda quercetin-3-glukozitin intestinal tutulumu, laktaz phlorizin hidrolazı ile hidrolizi içerir 
41. İnsan ince bağırsak ve karaciğer β-glukosidaz aktivitesi ile flavonoid ve izoflavonoid glikozitlerin deglikosilasyonu .
42. İnce bağırsak epitelyal hücreli beta-glukosidazlar tarafından deglikosilasyon, insanlarda diyet flavonoid glikozitlerin emiliminde ve metabolizmasında kritik bir adımdır .
43. Bağırsak mikroflorasının hesperidin farmakokinetiği üzerine etkileri: Antibiyotik olmayan ve psödo-mikropsuz sıçanlar üzerine bir çalışma .
44. Flavanon glikozitlerin hidrolizi ve in vitro olarak insan fekal florası ile kurutulmuş immatür Turunçgil meyvesinden karşılık gelen aglikonların bozulması .
45. Ginsenoside Rb1, crocin, amygdalin, geniposide, puerarin, ginsenoside Re, hesperidin, poncirin, glycyrrhizin ve baicalin’in insan fekal mikroflorası ile biyotransformasyonu ve tümör hücrelerine karşı sitotoksisitesi ile ilişkisi .
46. Kremin bileşeninin hesperetin topikal olarak verilmesi için etkisi .
47. Portakal suyu ve greyfurt suyu alımından sonra insanlarda plazma kinetik ve idrarla salgılanan naringenin ve hesperetin atılımı .
48. İki doz portakal suyunun yutulmasından sonra, hesvanın ve naririnin flavanonların insanlarda biyoyararlanımı .
49. Diyet yoluyla eşzamanlı olarak verilen flavonoidlerin quercetin, hesperetin ve naringenin bağıl biyoyararlanımı .
50. Biyoyararlanım, insanlarda narenciye flavonoid hesperidin’in enzimatik modifikasyonu ile geliştirilir: randomize, çift-kör, çapraz bir deneme .
51. Şeker parçası insanda diyet flavonoid glikozitlerin emiliminin önemli bir belirleyicisidir .
52. Sağlıklı gönüllülerde quercetin, aglikon ve rutin farmakokinetiği .
53. Şeker kısmının tipi, ince bağırsak tutulumunun ve diyetle ilgili kuersetin glikozitlerin biliyer ekskresyonunun önemli bir belirleyicisidir .
54. İnsan deneklerinde alfa-ramnosidazla muamele edilmiş portakal suyundan flavanonların, naringenin ve hesperetin emilimi, konjugasyonu ve atılımı .
55. Alışkanlık diyetlerini takiben insan deneklerde flavonoidler hesperetin, naringenin ve kuersetin plazma konsantrasyonları ve meyve ve sebzelerde yüksek veya düşük diyetler .
56. Flavonoid hesperidin’in sığır serum albümini ile etkileşimi: Bir floresan söndürme çalışması .
57. Hemoglobine gıda katkı maddesi hesperidin kompleksinin özellikleri .
58. İnsanlarda polifenollerin biyoyararlanımı ve biyo-etkililiği. II. 93 müdahale çalışmasının gözden geçirilmesi .
59. Hesperetin-3-14C’nin sentezi ve metabolik kaderi .
60. Hesperidin metabolizması, eriodictyol, homoeriodictyol ve diosmin .
61. İnsanlarda polifenollerin biyoyararlanımı ve biyo-etkililiği. I. 97 biyoyararlanım çalışmalarının gözden geçirilmesi .
62. İnsanlarda portakal suyu flavanonlarının biyoyararlanımı ve metabolizması: Tam yağlı bir yoğurdun etkisi .
63. Hesperidin metaboliti hesperetin-7-O-glukuronid, ancak hesperetin-3′-O-glukuronid değil, hipotansif, vazodilatör ve anti-inflamatuar aktiviteler uygular .
64. Sıçan plazmasında oral olarak verilen hesperidin’den türetilen konjuge metabolitlerin tanımlanması ve nicelleştirilmesi .
65. Oral olarak uygulanan suda dağılabilir hesperetin ve insan deneklerinde periferik vazodilatasyon üzerindeki etkisinin biyoyararlanımı: plazma konjuge metabolitlerinin endotel fonksiyonlarının ima edilmesi .
66. Naringin, hesperidin ve narenciye uygulamasından sonra Flavanon emilimi 
67. Aromataz aktivitesinin flavonoidler tarafından inhibisyonu .
68. Diyet flavonları ve flavononlar, göğüs kanseri hücreleri MCF-7’de aromataz (CYP19) transkripsiyonu üzerinde farklı etkiler gösterir .
69. Turunçgil flavonon hesperetin, yumurtalıkları alınmış atimik farelerde aromataz eksprese eden MCF-7 tümörünün büyümesini inhibe eder .
70. Flavonoidlerin insan sitokromu P450 2C8 (CYP2C8) üzerindeki in vitro modülatör etkileri .
71. Sıçanlarda dilinazem ve ana metaboliti olan desacetyldiltiazem’in oral farmakokinetiği üzerine hesperidin’in etkisi 
72. Naringin, greyfurt suyunda organik anyon taşıyan polipeptid 1A2’nin (OATP1A2) başlıca ve seçici bir klinik inhibitörüdür .
73. Sitokrom P450 izoform aktivitelerinin inhibisyonu için 12 olgunlaşmamış turunçgil ekstrelerinin karşılaştırmalı değerlendirmesi .
74. Heme oksijenaz: inflamatuar yanıtın modülasyonu için yeni bir hedeftir .
75. Hesperidin, hepatik L02 hücrelerinde hidrojen peroksit kaynaklı hücre hasarını hafifletmek için hem oksijenaz-1’i uyarır .
76. Bireysel UDP-glukuronosiltransferazlar ve sulfotransferaslar ve sıçan ve insan doku örnekleri ile hesperetin Faz II metabolizması .
77. İnsan sulfotransferazları tarafından diyet flavonoidlerin sülfatlanması .
78. İnsan bağırsak, karaciğer, böbrek ve organotipik hücre hatlarında otuz altı ilaç taşıyıcı geninin ifadesi .
79. bağırsak OATP taşıyıcıları kullanarak oral ilaç dağıtım .
80. OATP2B1 aracılı ilaç etkileşimlerinden sorumlu greyfurt, portakal ve elma sularındaki başlıca aktif bileşenler .
81. Portakal suyu ve onun bileşeni, hesperidin, sıçan ince bağırsak ve karaciğerde çoklu ilaca dirençle ilişkili protein 2’nin ifadesini azaltır.
82. MRP2 eksikliği olan TR sıçanlarda oral ve intravenöz pravastatin atımı 
83. Greyfurt suyu atorvastatinin serum konsantrasyonunu arttırır ve pravastatin üzerinde etkisi yoktur 
84. Reaktif oksijen türlerinin ve UTH1 gen ekspresyonunun inhibisyonu ile hesperidin’in Saccharomyces cerevisiae üzerindeki anti-aging etkileri .
85. Flavonoidler hesperidin ve rutin nöral krest hücresinin hayatta kalmasını sağlar .
86. Hesperidin ışınlanmış sıçanların beyin biyokimyasal değişikliklerini azaltır .
87. Farelerde hesperidin’in neden olduğu antidepresan benzeri etkide serotonerjik 5-HT (1A) reseptörlerinin rolüne dair kanıt .
88. Bir bitkisel ilaç olan Rikkunshito, 5-HT2 reseptör antagonizması yoluyla sıçanlarda cisplatin kaynaklı anoreksi bastırır .
89. Kappa-opioid reseptörleri, fare zorlamalı yüzme testinde hesperidin’in antidepresan benzeri aktivitesine aracılık eder .
90. Hesperidin, nitrergik yolağı modüle ederek farelerde immobilizasyon-stres kaynaklı davranış ve biyokimyasal değişiklikleri ve mitokondriyal disfonksiyonu iyileştirir .
91. Hesperidin farelerde antinosiseptif etki yaratır ve aglikon , hesperetin, p-opioid reseptörüne bağlanır ve GIRK1 / 2 akımlarını inhibe eder .
92. Fare zorla yüzme testinde adenosinin antidepresan benzeri etkisinde opioid sistemin tutulumu için farmakolojik kanıtlar .
93. Seladin-1, insan nöroblast uzun vadeli hücre kültürlerinde östrojenin sinir koruyucu etkilerinin temel bir aracıdır .
94. PGC-1 transkripsiyonel koaktivatörler tarafından reaktif oksijen türlerinin ve nörodejenerasyonun baskılanması .
95. PC12 hücrelerinde hesperetin, oksidatif strese karşı ER ve TrkA aracılı etkilerle etkisi .
96. Davetli inceleme: Estrojenler beyindeki etkiler: çoklu sahalar ve moleküler mekanizmalar .
97. Östrojen, membran estrojen reseptörleri ve hızlı Akt / NOS aktivasyonu yoluyla nöro-koruyucu etkiler uygular .
98. Kronik stres, sıçan beyin korteksinde indüklenebilir nitrik oksit sentaz ekspresyonunu indükler .
99. Hesperidin ön tedavisi NO aracılı serebral iskemik reperfüzyon hasarı ve hafıza bozukluğunu zayıflatır .
100. Hesperidin sıçanlarda cisplatin kaynaklı oksidatif, histolojik ve elektromiyografik yan etkilere karşı beyin ve siyatik sinir dokularını korur .