İdebenone ( İdebenon ) Nedir Ve Ne İşe Yarar ?

İdebenon (CV-2619), ana bileşiğinin antioksidatif ve biyoenerjetik etkilerini koruyacağı görünen, CoQ10’un (koenzim) sentetik bir türevidir. Bazı hastalık durumlarında faydalı olduğu görülmektedir.

Alzheimer hastalığının potansiyel tedavisi olarak idebenon üzerine yapılan araştırmalar tutarsızdır, ancak hafif bir yarar için bir eğilim olabilir. Mayıs 1998’de, bu etkinin onaylanması, kanıtlanmış etkilerin olmaması nedeniyle Japonya’da iptal edildi. Bazı Avrupa ülkelerinde, ilaça özel vakalarda bireysel hastaların tedavisi için kullanılabilir.

Idebenon fareler ile deneylerde öğrenme ve belleği geliştirdiği bulunmuştur. İnsanlarda, elektroretinografi, işitsel uyarılmış potansiyeller ve görsel analog ölçekler gibi uç noktalarının değerlendirilmesi de pozitif nootropik etkiler önermektedir.

Friedreich ataksisi (Sovrima)

İnsanlarda ön testler yapılmış ve idebenonun Friedreich ataksisi (FA) için güvenli bir tedavi olduğunu ve kardiyak hipertrofi ve nörolojik fonksiyon üzerinde olumlu bir etki gösterdiği bulunmuştur. Sonuncusu genç hastalarda sadece önemli derecede iyileşti. Farklı bir deneyde, sekiz yıllık bir yıllık bir testte, idebenon, kardiyak fonksiyonun bozulma oranını azalttı, ancak ataksinin ilerlemesini durdurmadan.

İlaç 2008 yılında Kanada’da FA için daha ileri klinik çalışmalarda etkinlik kanıtı da dahil olmak üzere onaylanmıştır. Ancak, Sağlık Bakanlığı, 27 Şubat 2013 tarihinde, idebenon’un, 30 Nisan 2013 tarihinden itibaren, Kanadalı üretici Santhera Pharmaceuticals tarafından, ilacın yürütülen diğer klinik çalışmalarda etkinliğini gösterememesi nedeniyle gönüllü olarak geri çağrılacağını duyurdu.

2008 yılında, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) bu endikasyon için bir pazarlama yetkisini reddetmiştir. 2013 itibariyle ilaç, Avrupa’da onaylı bir tedavi olmadığı için Avrupa’da ve ABD’de onaylanmamıştır.

1  Kaynaklar ve Yapısı

1.1 Kaynaklar

İdebenone ( 6- (10-hidroksidesil) -2,3-dimetoksi-5-metil-1,4-benzokinonun tam yapısal adı ve-2619 [1] kod adı), ubikinonun (indirgenmiş CoQ10’un ) sentetik bir türevidir.

2  Farmakoloji

2.1 Kan

İki sağlıklı erkekte 150 mg İdebenon kullanan bir ön test, bir saat sonra kan konsantrasyonlarının 422.8ng / mL’ye ulaştığını belirtti. [2]

2.2 Metabolizma

İdebenon indirgenebilir ve indirgenmiş form, daha sonra elektron taşıma zincirinin sitokrom B yoluyla oksitlenir. [3] İndirgenmiş form, lipid öncesi peroksidatif etkilere aracılık eden form olarak görünüyor. [1]

• Sitokrom B :  Ökaryotik hücrelerin mitokondrilerinde bulunan bir proteindir. Elektron taşıma zincirinin bir parçası olarak işlev görür ve transmembran sitokrom bc1 ve b6f komplekslerinin ana alt ünitesidir..

3  Nöroloji

3.1 Mekanizmalar

İdebenon (özellikle indirgenmiş hali), yüksek anti-oksidatiftir ve 0.5-10μM aralığında oksidatif hasara karşı IC50 değerleri bulunur. [1]

• IC50 :Bir maddenin belirli bir biyolojik veya biyokimyasal işlevi bastırma  gücünün bir ölçüsüdür.

3.2 Glutaminerjik Sinir İletimi

Laboratuvar ortamında, İdebenon, antioksidatif özelliklerine bağlı olarak 0.1-3μM aralığında glutamat kaynaklı toksisiteyi azaltabilir [4] ve Vitamin E’yi (10-100μM gerektiren) ve Vinpocetine’i (10-100μM) aşan bir gücünde azaltabilir. [4] Antioksidatif etkilerine bağlı olarak ATP tükenmesi ile ilişkili doku ölümünü (NMDA reseptörlerinden bağımsız olarak, ancak halen glutamattan [5] kaynaklanmaktadır ) karşı da etkilidir. [5] [6]

• ATP : Hücre içi biyokimyasal reaksiyonlar için gereken kimyasal enerjiyi taşıyarak vücudun enerji üretmesini sağlar.
• AMPA :  Nörotransmitter glutamatın etkilerini taklit ettiği AMPA reseptörü için spesifik bir agonist olan bir bileşiktir.
• NMDA : Sinaptik plastisiteyi ve hafıza fonksiyonunu kontrol etmek için NMDA reseptörü çok önemlidir.
• Kainat reseptörleri : Bir iyonotropik glutamaterjik reseptör alt tipidir (AMPA ve NMDA reseptörleri ile birlikte).

Diğer pek çok bileşenden farklı olarak, İdebenon, AMPA ve kainat reseptörleri aracılığıyla aracılık edilen doku ölümüne karşı koruyucu, ancak NMDA’yı değil, antioksidatif etkilerden elde edilen bazı genel nörokoruyucu NMDA üzerinde ısrarcı olabilmesine rağmen görülmektedir. [7] [8]

İskemi (glutamat ile zararlı), İdebenone (100 mg / kg karın zarı içi enjeksiyon) [9] ve buna ikincil olarak hafızanın korunması (iskemik kontrol ile görülen kayıplar) ile korunmaktadır. [10]

Doku ölümü dönemlerinde, İdebenoneun koruyucu etkisi vardır. Bu çoğunlukla ATP tükenmesini önleyen antioksidif etkilere bağlıdır.

50 μM İdebenone bazal glutamat salınımını etkilemeksizin 4-AP ile uyarılan glutamat salınımını bastırabilir ve bu, bafilomisin A1 tarafından bastırıldığından, glutamatın doku ölümünü azalttığı düşünülür; bu kalsiyum iyonlarına ve çoğunlukla Ca V 2.2 ve Ca V 2.1 kanallarına bağımlıydı. [11]

• 4-AP : Potasyum kanalının alt tiplerini karakterize etmek için bir araştırma aracı olarak kullanılır.
• Bafilomisin A1 : Streptomyces griseus’tan türetilmiş bir toksik makrolid antibiyotik ailesidir. Bu bileşiklerin hepsi aynı fermantasyonda görünür ve oldukça benzer biyolojik aktiviteye sahiptir.

Glutamat salınımı, İdebenone takviyesi ile bastırılmış gibi görünüyor ve bu bastırma, sinaptik seviyede olan herhangi bir şeyden ziyade, kesecikler içeren glutamatın daha az sinaptik salımından kaynaklanmaktadır.

Her ne kadar İdebenone, bir zamanlar glutamata sinaptik duyarlılığı değiştirmede başarısız olmasına rağmen [11] , 10-100μM’de AMPA reseptörleri (α1 ve α2 altbirimleri içeren) yoluyla sinyallemeyi arttırdığı bulunmuştur. [12]

İdebenon’un glutaminerjik sinyallemeyi geliştirebilmesi mümkün olsa da, şu anda karışık deliller vardır ve onaylamak için hiçbir laboratuvar ortamında yapılan çalışma yoktur.

3.3 Hafıza ve Öğrenme

Pasif kaçınma retansiyon ile, çalışma hafızası ve gecikmeli değişimlerdeki bozulmalar (yaş veya yaralanma yoluyla) 3-30mg / kg idebenon [13] [14] [15] [10] kısa süreli kullanımı için 30mg’lik spordan önce uygulaması ile azaltılabilir veya tersine çevrilebilir. Kısa süreli kullanım için, 30mg / kg enjekte edildiğinde optimal (karın zarı için) [15], kronik çalışmalarda ise 3mg / kg enjeksiyon yeterlidir. [16]

3.4 Alzheimer

İdebenon, anti oksidatif özellikleri ile ilişkili olduğu düşünülen β-amiloid peptidlere karşı nörokoruyucu olarak bulunmuştur (antioksidanlar olduğu için nörokoruyucudur). [18] Bu koruyucu etkiler, hafıza kaybında bir azalma ile değerlendirildiğinde laboratuvar ortamında teyit edilmiştir. [19]

• β-amiloid : Alzheimer hastalarının beyinlerinde bulunan amiloid plakların ana bileşeni olarak Alzheimer hastalığında çok önemli rol oynayan 36-43 amino asitten oluşan peptidleri ifade eder.

4  Vücut Organları ile Etkileşimi

4.1 Gözler

Leber kalıtsal optik nöropatisinde (LHON), İdebenone supplementi ile ilişkili hastalık belirtilerinin gitmesi görülmüş ve / veya iyileşme oranını hızlandıran [21] diğer vaka incelemeleri, açık etiketli denemeler veya meydana gelmiş değerlendirmeler ile supplement’ten faydalanmaya dikkat çekilmiştir. [22] [23] [24] [25] [26] O günden bu yana, günlük 900 mg İdebenon’un görme keskinliğini ancak başlangıçta uyuşmayan görme keskinliği olanlarda geliştirdiği 24 haftalık bir araştırmada araştırılmıştır. [27]

• LHON : Kalıtsal bir görme kaybı biçimidir.

Leber’in kalıtsal optik nöropatisinde günde yaklaşık 900 mg’lık bir dozda görme keskinliğinde fayda görülebilir (daha düşük dozlar etkili olabilir, ancak daha düşük bir dereceye kadar).

Kimyasal İsimler: İdebenon; 58186-27-9; Idebenona; Idebenonum; CV 2619; Idebenonum [Latin]
Moleküler Formül: C19H30O5
Moleküler Ağırlık: 338.444 g / mol

Bilimsel Destek ve Referans Metni

İdebenone ( İdebenon ) Referanslar

1. Beyin mitokondrisinde yeni bir bileşik (CV-2619) ile lipid peroksidasyonunun inhibisyonu ve inhibisyonun etki şekli.
2. 2-siyanoasetamid kullanılarak kolon sonrası floresan türevlendirme ile HPLC ile plazmada idebenonun belirlenmesi.
3. İdebenon (CV-2619) ve metabolitlerinin sıçan ve köpeklerden alınan beyin mitokondrilerinde solunum aktivitesi ve lipit peroksidasyonu üzerindeki etkileri.
4. Antioksidanlar, nöronal hücre hattında glutamat kaynaklı sitotoksisiteye karşı koruma sağlar.
5. PC12 hücre dizisinde glutamat toksisitesi glutatyon (GSH) tükenmesi ve oksidatif stres içerir.
6. Metabolik inhibisyon, bir PC12 hücre hattında glutamat duyarlılığını arttırır.
7. Idebenon, eksitotoksinlerin intraseryal enjeksiyonunun neden olduğu nöronal dejenerasyonu azaltır.
8. Kültürlenmiş kortikal nöronlarda idebenonun eksitotoksik dejenerasyona karşı koruyucu etkisi.
9. İdebenonun deneysel serebral iskemili sıçanlarda nörolojik defisitler, lokal serebral kan akımı ve enerji metabolizması üzerindeki etkileri.
10. İdebenonun sıçanlarda serebrovasküler rahatsızlığın iskemik ve embolizasyon modellerinde indüklenen hafıza bozukluğu üzerindeki etkileri.
11. Idebenon, sıçan serebral korteks sinir uçlarından glutamat salınımının, voltaj bağımlı kalsiyum akışının ve protein kinaz A’nın bastırılmasıyla inhibe edilmesidir .
12. Bir nootropik ilaç, idebenon ile alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol propiyonik asit (AMPA) -selektif glutamat reseptörü fonksiyonunun güçlendirilmesi.
13. Minaprin ve diğer referans ilaçların Moğol gerbillerinde serebral iskemiye bağlı pasif kaçınma bozukluğu üzerine etkisi .
14. Serebral embolizasyonlu sıçanlarda pasif kaçınma görevinde gözlenen idebenonun (CV-2619) hafıza bozukluğu üzerine etkisi.
15. İdebenonun sıçanlarda hafıza bozukluğu üzerindeki yararlı etkileri.
16. Yaşlı Long-Evans sıçanlarında idebenonun bilgi işlemeye etkileri.
17. Idebenon, sıçan birincil kültürlerinde hipokampal nöronları amiloid beta-peptid kaynaklı nörotoksisiteye karşı korur.
18. PC12 hücrelerinde A beta peptidleri tarafından tetiklenen enerji metabolizmasının bozulması üzerine oksidatif stresin tutulması: antioksidanlarla koruma.
19. İdebenon ve alfa-tokoferolün sıçanlarda beta-amiloid- (1-42) ile ilişkili öğrenme ve hafıza açıkları üzerindeki koruyucu etkileri: Beta-amiloid kaynaklı nörotoksisitede in vivo olarak oksidatif stresin etkisi.
20. İdebenon  ile Leber’in kalıtsal optik nöropatisinin remisyonu.
21. İdebenon ve vitamin terapisi, Leber kalıtsal optik nöropatisinde görsel iyileşme elde etme süresini kısaltır.
22. Leber’in kalıtsal optik nöropatisi olan bir hastada idebenon ile klinik ve beyin biyoenerjetik gelişimi: klinik ve 31P-MRS çalışması.
23. Kuzey Afrikalı bir hastada 14484 / ND6 mutasyonlu Leber Herediter Optik Nöropati (LHON).
24. Leber’in herediter optik nöropatisi (LHON / 11778) ile miyoklonus: iki olgu sunumu.
25. Leber’in kalıtsal optik nöropatisinde idebenon ve multivitamin tedavisine yanıt.
26. Leber’in kalıtsal optik nöropatisinde Idebenon tedavisi.
27. Leber’in kalıtsal optik nöropatisinde idebenonun randomize plasebo kontrollü bir çalışması.