Bilimsel Supplement İncelemeleri : Kullanımı, Dozaj, Yan Etkileri Supplementler Hakkında En Büyük Bilimsel Bilgi Kaynağı
Sitemiz 1000+Supplement ve Beslenme Konularıyla Tam Bir Ansiklopedidir
KATEGORİLER

Supplementansiklopedisi.com

Bağımsız, Ön yargısız ve Doğru...

Generic selectors
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in posts
Search in pages
Filter by Categories
Beslenme
Bilimsel Makaleler
Blog
Genel
Supplement Kürleri
Supplementler
Vücut Geliştirme (Fitness)

Marijuana (Esrar) Nedir ?

Marijuana (Esrar) Nedir Ve Ne İşe Yarar ?

Marijuana (Esrar), psikoaktif özelliklerinden dolayı dünyada kullanılan bir bir bitkidir. THC olarak bilinen başlıca bileşeni, kısa süreli yararlara sahiptir ancak hızlı toleransa tabidir. Ayrıca, CBD gibi psiko-olmayan bileşenler kronik faydalar gösterebilir. Tedavi için , bitki her derde deva değildir.

Editör Notu: Burada sadece bilimde nasıl kullanıldığı ve insan vücuduyla nasıl etkileşime girdiği bilimsel bir şekilde anlatılacaktır.Doktor gözetimi olmadan kullanılması oldukça yıkıcı olabilir.

İçerik Tablosu

Özet

Tüm Temel Faydalar / Etkiler / Gerçekler ve Bilgiler

Marijuana (Esrar) , indica ve dünyanın her yerindeki psikoaktif özellikleri için kullanılan ruderalis gibi Marijuana (Esrar) cinsindeki birkaç bitkinin ortak adıdır. Marijuana (Esrar) iltihaplı hastalıkları tedavi etmek için geleneksel olarak kullanılmaktadır.

Günümüzde Marijuana (Esrar), kanseri tedavi eden diğer ilaçların yanında kullanıldığı anlamına gelen bir adjuvan kanser terapisi olarak kullanılmaktadır. Tıbbi Marijuana (Esrar) kullanımı ağrıyı hafifletebilir ve iştah artabilir. Ayrıca iltihaplanma ve romatoid artrit gibi kronik rahatsızlıklar üzerindeki etkileri nedeniyle araştırılıyor.

Marijuana (Esrar) dumasını teneffüs etmek diyastolik kan basıncını ve kalp atış hızını arttırır, ancak bu değişiklik geçicidir. Bununla birlikte, marihuana kullanımını kalp krizinden 30 ila 60 dakika önce not eden birçok vaka incelemesi bulunmaktadır. Kalp krizi riski yüksek kişiler kan basıncını ve kalp atış hızını tehlikeli seviyelere çıkardığında ortaya çıkabilir. Marijuana (Esrar) aynı zamanda bazı ilaçlarla etkileşime girebilir ve kan basıncının yükselmesine ve kalp krizine neden olabilir. Sigara Marijuana (Esrar) bronşit ile ilişkilendirilmiştir.

Marijuana (Esrar) ve Δ 9 THC veya delta-9 tetrahidrokanabinol iyi araştırılmış, çünkü bunlar aslında bitkiden sonra adlandırılan vücuttaki kanapinerjik sistem üzerinde etkili oluyorlar. Bu sistem, kanabinoid reseptör tipi 1 (CB1) ve kanabinoid reseptör 2 (CB2) adı verilen iki reseptör tarafından düzenlenir. CB1, Marijuana (Esrar) maddesinin psikoaktif etkilerinin çoğundan sorumludur ve CB2, Marijuana (Esrar) maddesinin iltihaplanma ve ilgili hastalıklar için sağlayabileceği uzun vadeli faydalardan sorumludur.

Marijuana (Esrar) kullanımı uzun süre boyunca toleransa ve daha sonra geri çekilmeye neden olabilir. Marijuana (Esrar) geri çekilmesi Zihinsel Bozuklukların Teşhis ve İstatistik El Kitabı (DSM-5) tarafından tanınmaktadır. Moleküler düzeyde, Marijuana (Esrar) toleransı, CB1 reseptörü aşırı uyarılır ve içe akıtıldığında, yani hücrenin emdiği anlamına gelir.

CB1 reseptörü ve NMDA reseptörü, Marijuana (Esrar) olduğunda birbirine bağlıdır, bu yüzden CB1 sinyali engellendiğinde, NMDA sinyallemesi de engellenir. Bu Marijuana (Esrar)’ın epilepsi ve şizofreni tedavisinde daha az etkili olmasına neden olur, ancak Marijuana (Esrar) kullanımı ile ilişkili hafıza kaybını da azaltır. Tolerans CB2 reseptörünü önemli ölçüde etkilemez, bu yüzden marihuana iltihaplı hastalıklar için daha uzun süre etkili olabilir.

Son olarak, yüksek kanabidiol (CBD) ürünler, yüksek Δ 9 THC ürünlerinden çok terapötik etkiler için düşünülmektedir. Öncelikle TRP’ler olarak bilinen kalsiyum kanalları üzerinde hareket etmesi nedeniyle cannabidiol ve diğer psişikonaktif olmayan kanabinoidlerin, Δ 9 THC’nin başarısız olduğu alanlarda terapötik kullanımları olduğu düşünülmektedir (çocukluk çağı epilepsisi büyüktür). İnsan kanıtı şu an eksik olsa da, yüksek kanabidiol ürünleriyle oldukça güçlü terapötik etkiler önermek için makul kanıtlar var gibi görünüyor.

Bilmen Gerekenler

Ayrıca şöyle bilinir

Marijuana (Esrar) Sativa , Ot, Tıbbi Marijuana (Esrar), Marijuana (Esrar), uyuşturucu, ganja, hashish, Dronabinol (tıbbi THC),

Şaşırmayın

Kenevir Proteini (aynı bitki, ancak bu terim THC içermeyen bir gıda ürününe gönderme eğilimindedir)

Dikkat Edilmesi Gerekenler

  • Marijuana (Esrar) hem oral hem de inhale yolla yüksek düzeyde psikoaktiftir
  • Marijuana (Esrar) motor kontrolünü ve dikkatini azaltabilir (ağır makine çalıştırmadan önce solunmamalıdır)
  • Marijuana (Esrar) maddenin CYP3A4 ve CYP2C19 içeren birçok metabolizma enzimi ile etkileştiği bilinir.

Dikkat uyarısı

Marijuana (Esrar), bölgeye göre değişen yasal bir statüye sahiptir ve tıbbi amaçlı değilse, bölgenizde yasadışı olabilir (dereceleri değişebilir).

KANIT DÜZEYISONUÇNOTLAR
Kan basıncı
Yeni bir kullanıcıda tek bir kullanım diyastolik kan basıncını artıracaktır (sistolik üzerinde gerçek bir etkisi yoktur) ve bu toleransa tabidir. Ağır kullanıcılar artık bu akut artışı yaşamayacak ve bunun yerine diyastolik kan basıncında bir düşüş gösterebilirler.
Serebral kan akışı
Artış ve azalışlar Hem bütün beynini bildirilmiştir görünmektedir ve kişiler de görünüyor değil esrar gelen ortostatik hipotansiyon genellikle bir artış olduğu; Özellikle ACC’ye gelen kan akışı THC’yi takiben artar fakat bu tolerans esnasında bir azalma olur.
Kalp hızı
Diyastolik tansiyona benzer şekilde, kalp hızı değişiklikleri toleransa tabidir. Yeni kullanıcılar düşük kalp atış hızı ile birlikte artan kalp debisi ile karşılaşabilir ve hafif egzersiz sırasında kalp atış hızı artabilir, kronik kullanıcılar bu etkilere toleranslı hale gelir.
Motor kontrolü
Akut kullanım, motor kontrolünü ve ince koordinasyonunu azaltabilir, ancak bu, toleransa tabi olabilecek bir etkidir (hoşgörülü kullanıcılar esrar kullandıktan sonra herhangi bir fark görmemektedir).
Ağrı
Esrar dozunda psikoaktif etkiler sağlayan ağrılarda azalma olduğu görülüyor.
Multipl Skleroz Belirtileri
Bilişsel belirtilerin esrar kullanımı ile henüz ele alınmadığı halde, esrar kullanımı ile fiziksel belirtiler ve onlara ikincil bazı parametreler (yorgunluk, enerji, uyku kalitesi) yararlanabilir.
gevşeme
Psikoaktif etkileri konan doz ve zaman, gevşemenin kontrol altına alınandan daha büyük bir oranda olduğu ile ilişkilidir.
Aerobik egzersizi
Alt maksimal (hafif) aerobik egzersiz performansının fazla etkilendiği görülmemekle birlikte aerobik egzersiz yorulmaya çalışıldığında esrar kullanımı kontrol ile karşılaştırıldığında daha az dayanıklılık ile ilişkilendirilmiş gibi görünüyor.
Baş dönmesi
Baş dönmesi, özellikle marihuana ile ortostatik hipotansiyon geçiren kullanıcılar için bir yan etki olarak bildirilmiştir; aksi takdirde baş dönmesi üzerinde büyük bir etkisi yoktur.
ghrelin
Esrar kullanımıyla, muhtemelen iştah artışında rol oynayan grelinde bir artış kaydedildi.
İdrar kaçırma
Multipl sklerozlu olgularda ikincil bir veri analizinde, idrar kaçırma yan etkisi marihuana kullanımı ile azaltılmış olabilir gibi görünüyor.
leptin
Esrar kullanımı ile bir kez leptin artışı kaydedildi.
Akciğer fonksiyonu
Sigara içme başına negatif görülürken THC’nin infüzyonu akciğer fonksiyonlarını arttırır ve eklemlerin dezavantajlardan daha çok akciğer fonksiyonuna fayda sağladığı için esrar kullanır.
Peptid YY
İştah ile olan etkileşimine bağlı olduğu düşünülen esrar kullanımı ile serum peptide YY’da bir azalma kaydedilmiştir.
Reaksiyon süresi
Esrar kontrolünde akut kullananlarda reaksiyon süresinde bir azalma gözlemlenmiştir. Doğrudan test edilmemesine rağmen, tolerans esnasında bunun zayıfladığı düşünülmektedir.
Uyku kalitesi
Multipl skleroz tedavisinde fiziksel semptomlara bazı faydalara ikincil olarak uyku kalitesinin plaseboya göre arttığı kaydedildi.
Orthostatik Hipotansiyon Belirtileri
Tüm kullanıcıları etkilememekle birlikte, bazı yeni kullanıcılar , beyindeki kan akışının küresel olarak azalmasıyla(beklenen artıştan ziyade) ortostatik hipotansiyon belirtileri yaşayabilir;
Çalışan bellek
Akut çalışma belleği etkisinde iken esrar kullanan yeni kişilerde azalır, ancak esrar toleransı esnasında bu engelleyici etkinin devam etmediği görülür.
Dikkat
Esrar kullanıcıları, esrar içerken herhangi bir dikkat azalması yaşamazlar.
Kan akışı
Kalp debisi ve diyastolik kan basıncındaki değişiklikler olmasına rağmen, marihuana akut kullanımının kan akışını kontrol ile ilişkili olarak etkilediği görülmemektedir.
Vücut ısısı
Vücut ısısı üzerinde önemli bir etkisi yoktur.
Biliş
Multipl skleroz sırasında kullanıldığında, bilişsel işlevin genel bir puanı, esrar tedavisi ile büyük ölçüde (olumlu ya da olumsuz) etkilenmiş gibi görünmemektedir.
Depresyon
Multipl skleroz semptomu olarak görülen depresyon, esrar tedavisinden önemli ölçüde etkilenmiş gibi görünmemektedir.
yorgunluk
Multipl skleroz için esrar kullanımında fiziksel ve zihinsel yorgunluk ile ilgili karışık kanıtlar, yararları düşündüren daha fazla çalışma istatistiksel olarak anlamlı değildir.
ensülin
Kısa süreli esrar kullanımı dolaşımdaki insülin konsantrasyonlarını etkilemez.
sinirlilik
Multipl sklerozun yan etkisi olarak sinirlilik, esrar tedavisinden önemli ölçüde etkilenmiş gibi görünmemektedir.
Bellek
Genel bellek oluşumu, esrar kullanımından önemli ölçüde etkilenmiş gibi görünmemektedir.
Güç çıkışı
Esrar tarifi ile karşılaştırıldığında marihuana akut teneffüs edilmesi kavrama kuvvetini değiştirmedi.
Göziçi Basıncı
Esrar inhalasyonu intraoküler kan basıncını oldukça önemli ölçüde düşürmekte ve glokom vakalarında faydalı olmaktadır.
Toplam vücut suyu / Nemlendirme
Hastaneye yatan hastalarda kilo almanın yanı sıra toplam vücut suyundaki artış kaydedildi; Bilinen bir serbest dolaşım kullanıcısı için pratik önem.
Ağırlık
Hastaneye yatırılan hastalarda kronik THC’nin ağırlığı arttırdığı belirtildi; bu bilgilerin hastaneye yatan hastalarla ilgili epidemiyolojik araştırmalardan farklı olduğuna (herhangi bir değişiklik yapılmadığına ya da kiloda gözle görülür bir azalma olduğuna) dikkat edilmelidir.
Nefes Alma Oranı
Nefes alma hızı esrar kullanımıyla doğal olarak değişmiş gibi görünmüyor.
Kortizol
Esrarın idrar kortizolü üzerinde belirgin bir etkisi olduğu görünmüyor.
VO2 Max
Dayanıklılığın azalmasına (gönüllü arızaya kadar bisiklete binme) rağmen, gruplar arasında ölçülen VO2 maxi fark göstermedi.
Görüş keskinliği
Glokoma THC ile tedavisi sırasında görme keskinliği engellenmiş gibi görünmüyordu.

1 Kaynaklar ve Kompozisyon

1.1 Köken ve Kompozisyon

Marijuana (Esrar) (çoğunlukla sativa, indica ve ruderalis türleri Marijuana (Esrar) cinsindeki bitkilere atıf yapan bir terim) ayrıca, çeşitli beslenme dışı ve tıbbi olmayan amaçlar için kullanım öyküsü olan Geleneksel Çin Tıbbından bir bitkidir.Elyaf ve tekstil imalatı gibi. Mısırlı mumyalarla (haşhaş olarak) tespit edildiği için, tarihi anakara Asya’sının ötesine uzanıyor. [3]

Bitki, Marijuana (Esrar) (bitki kendisine atıfta bulunularak), bhang (yapraklardan ve çiçeklerden [4] bazı Asya ülkelerinde üretilen bir içkiye gönderme yapan) ve hashish (reçineli bir çözüme gönderme yapan) olmak üzere birçok ad olarak adlandırılır. Bitkinin tüm parçaları, genellikle yapraklar ve çiçek tomurcukları olmak üzere eğilimlidir. [5]

Kenevir sativa (Cannabaceae ailesi) biraz geniş bir bitki türüdür ve Marijuana (Esrar) cinsindeki daha önceki türler ( Marijuana (Esrar) kaynağının yanı sıra Kenevir ruderalis olan Kenevir indica ) şimdi Kenevir sativa çeşitleri olarak kabul edilmektedir. [6] Kenevir sativa’nın farklı kemotipleri vardır; bir ilaç fenotipi (% 9’u aşan bir Δ 9 THC ile tanımlanır), kenevir ürünleri (% 0.3 Δ 9 THC veya daha düşük) ve bir ara tip (0.3 -1% Δ 9 THC). [6] [7] Lif tipi, ilaç istismarına karşı potansiyellerini engellemek için ticari kenevir proteini veya kenevir yağı takviyeleri oluşturmak için kullanılır.

Marijuana (Esrar) şu anda dünyada BM’ye göre en yaygın kullanılan yasadışı maddedir [8] ancak yasal olarak çeşitli kanser türleri, AIDS / HIV ve nörolojik bozukluklar için terapi ya da adjuvan olarak tıbbi tedavi olarak verilebilir (artırmak için iştah, yiyecek alımı ve böylece ağırlık). [9] [10]

Marijuana (Esrar), tıbbi özelliklerinden ötürü başlangıçta kısmen yayılmış olan geleneksel bir Çin tıbbıdır, aynı zamanda kenevir fabrikasından imalat için malzeme kullanmak için de geçerlidir. Halen bazı tıbbi öneme sahip olsa da bugünlerde en çok bilinen ve psikoaktif özellikleri için kullanılmıştır.

Genel olarak Kenevir sativa bitkisi çok çeşitli biyoaktif maddeler içerir, ancak ilgi çekici olanlar kanabinoidlerdir. Marijuana (Esrar) sativa bağlamında kanabinoidler, şu anda 86’dan fazla benzersiz molekülün izole edildiği C21 terpenofenol iskeletine [11] sahip molekülleri belirtmektedir. [11] [6] [12]

Bilinen unsurlar aşağıdakileri içerir:

Kanabinoidler (aka Fitokannabinoidler):

  • Tetrahidrokannabinol Δ 9 (Δ 9 THC) tipi: Bu, ana psikoaktif (-) – trans- (6aR, 10aR) Δ 9- tetrahidrokanabinolü (genellikle Δ 9 THC’ye kısaltılmış, ancak özellikle Δ 9 THC-C 5 olarak anılır) [11] içermektedir; Kısaltılmış yan zincir varyantları, örneğin tetrahidrokanabinol C4 (Δ9 THC- C4); [11] asit varyantları, tetrahidrokanannik asit A (Δ9 THCA-C5A), [11] tetrahidrokanabinolik asit B (Δ9 THCA-C5B), [11] tetrahidrokanabivarinik asit A (Δ9 THCVA-C3A [11] ve tetrahidrokannabiorkolik asit (Δ9 THCOA-C1A / B); [11] ve diğer varyantlar tetrahidrokanabivarin (Δ 9 THCV-C 3) [11] ve tetrahidrokannabiorcol (Δ 9 THCO-Cı)[11]
  • Tetrahydrocannabinol Δ 8 (Δ 8 THC) tipi: Δ 9 THC’den çift bağın konumu ve Δ 8 (6aR, 10aR) tetrahidrokanabinolik asit A’nın sadece iki varyantı (Δ8-THCA-C5A [11]) ve Δ 8 (6aR, 10aR) tetrahidrokanabinol (Δ8-THC-C5) [11]  mevcut olduğu bilinmektedir
  • Cannabinol (CBN) türü: THC tipi kanabinoidlerin tam aromatizasyonundan oluşturulmuştur. Buna kanabinolik asit A (CBNA-C5A), [11] kanabinol (CBN-C5) [11] ve metil eter (CBNM-C5), [11] kanabinol-C4 ] , kanabinool-C2 (CBN -C2) [11] kanabiorol-C1 (CBN- C11) [11] ve kanabisarin (CBN-C3) [11]
  • Kanabidolik asit (CBDA-C 5), [11] (-) – kanabidiol (CBD-C 5), [11] ve monometil eter olan kanabidiyol C4’ü (CBD-C 4 ), [11] kanabidivarinik asit (CBDVA-C 3), [11] (-) – kanabidivarin (CBDVA-C 3), [11] ve kanabidikork (CBD-C 1), [11]
  • Cannabitriol (CBT) tipi: Bunlar arasında (+) – trans-cannabitriol-C3 (+) – cis , (+) – trans ve (-) – trans konfigürasyonlarında (CBT-C 5), [11] cannabitriol (CBT-C 3), [11]. 8,9-dihidroksi-Δ6a (10a) tetrahidrokanabinol (8,9-Di-OH-CBT-C5), [11] ve 10-etoksi-9-hidroksi türevleri [11] [13] [14] aittir bu grup
  • Cannabi no diol (CBND) tipi: CBD tipinin tam aromatizasyonunda oluşur, şu an sadece kanabinodiol (CBND-C 5), [11] ve kanabinodivarin (CBVD-C 3), [11] varlığı bilinmektedir.
  • Cannabigerol (CBG) tipi: klasik anlamda psikoaktif değil (marihuanaya atfedilen etkiler) [15]ve monometil eter olan kanabiberol (E -CBG-C) ile kanabiberolik asit A (E -CBGA-C5A) [11] 5 ] ve monometil eter, kanabiberovirinik asit A (E -CBGVA-C3A), [11] kanabiberovarin (E -CBGV-C3), [11] ve kanabinerolik asit A (Z -CBGA-C5) [11] [16]
  • Cannabichromene (CBC) tipi: Bunlar çoğunlukla rasemik kanabinoidler cannabichromenic acid ( CBCA – C5A ), [11] kanabikromen (CDC-C5), [11] canabicromevarinic acid (CBCVA-C3A), [11] kanabikromenevarin (CBCV-C 3), [11] canababrikakromen (CBCV-iC3 [ll] ) ve 2-metil-2- (4-metil-2-pentenil) -7-propil-2H-l-benzopiran-5- [11]
  • Kannabisiklol (CBL) tipi: Kanabisiklolik asit (CBLA-C5A), [11] kanabisiklol (CBL-C5), [11] dahil olmak üzere (+) – (1aS, 3aR, 8bR, 8cR) konfigürasyonunda bilinen üç kanabinoid ve kanabisiklovarin (CBLV-C 3), [11]
  • Cannabielsoin (CBE) tipi: Bunlar, doğal kaynaklarda nadiren tanımlanır ve CBD tipinden fotooksidasyon ile üretilebilir, bu kanabinoidlerin hepsi (5aS, 6S, 9R, 9aR) konfigürasyonundadır ve kanabiyelsoik asit A (CBEA- C 5 A), [11] kanabiyeloik asit B (hem CBEA-C 5 B hem de CBEA-C 3 B), [11] ve kanabiyelin (CBE-C 3 ve CBE-C 5) [11]
  • (Diğer) Yukarıdaki gruplardan birine ait olmayan Marijuana (Esrar)da sativa’da bulunan kanabinoidlerin, dehidrokanabifuran (DCBF-C 5), [11] kanabifuran (CBF-C 5), [11] kanabikromanon (CBCN-C5) [11] , kanabikromanon-C3 (CBCN-C3), [11] kanabisukmaronon (CBCON-C5), [11] kanabisitan (CBT-C5 ), [11] 10-okso- Δ6a (10a) tetrahidrokanabinol (OTHC), [11] cis konfigürasyonu Δ9THC (cis Δ9THC-C5), [11] kanabiglendol (OH- iso -HHCV-C3), [11] ve izetetrahidrokanabivarin C3 ve C5 [11]

Not : Her molekül için yukarıdaki kısaltmalarda koyu renkli bileşen (ör. CBT), kanabinoidin ait olduğu yapısal alt sınıfı belirtirken A, bir asit (karboksilasyon) ve M, bir monoetil eter ilavesi anlamına gelir. C x, omurgadaki bir karbon zincirinin uzunluğunu belirtir.

Marijuana (Esrar) esnasındaki Δ 9 THC içeriği çok değişebilir. Δ 9 THC içeren sigara kullanan birçok çalışma,% 4.8 Δ 9 THC içeriğine sahip ürünler kullanmaya eğilim gösterirken, modern ortak sokak marihuana% 7-9 Δ 9 THC içermektedir. [17] [18] Bu içerik geçmişte olduğundan önemli derecede yüksektir, zira 1980 marihuana,% 1.5 Δ 9 THC içeriğine sahiptir ve zamana bağlı olarak istikrarlı bir şekilde artmıştır. [19] [18] Ağırlık itibariyle% Δ Δ9 THC bildiren, ev yetişkinli bir Marijuana (Esrar) suşu türü bulunmaktadır. [17] Marihuanayla olduğu gibi, zamanla artan ortalama Δ9THC içeriği eğilimi de hashish’e kadar uzanıyor. [17]

Marijuana (Esrar) tüketiminde bulunan ve tüm bitki özütünün idaresinin etkilerine katkıda bulunabilecek 70’den fazla kanopi kanadı bulunur. Bunlardan başlıca kanabinoid, (-) – trans- (6aR, 10aR) Δ9-tetrahidrokanabinol (bundan böyle sadece Δ 9 THC) olan araştırma için saf bir formda mevcut olan ilk psikoaktif tek sayıdır.

Diğer (non-kanabinoid) olası biyoaktif maddeler:

  • Genellikle yüksek dağılımda myrcene (toplam bazik yağın% 29.4-65.8’inde [20] [21] ) sahip olan uçucu yağlar (genellikle aromaterapi ile ilişkili hava ile oluşturulan bileşenler) ve bunu izleyen Limonen (bazen iz olsa da% 16.3-17.7 [21] e kadar) ve linalool, trans- osimen, α-pinen, β-pinen ve β-karyofilene (kendisinin cannabinoid aktiviteye sahip olduğu dahil olmak üzere daha az bileşen)[22]
  • 4,5-dihidroksi-2,3,6-trimetoksi-9,10-dihidrofenantren , 4-hidroksi-2,3,6,7-tetrametoksi-9,10-dihidrofenantren ve 4,7-dimetoksi- 1,2,5-trihidroksifenthren [23]
  • Kannabispiranollar, örneğin α-kanpaispiranol [23] ve β-asetil kannabispiranol [23]
  • Cannaflavin A [23] ve C [23]
  • Chrysoeriol (biyo flavonoid) [23]
  • 6-prenilapigenin (prenilatlı apigenin) [23]

Kanabinoid olmayan bileşenler, büyüme durumuna ve kullanılan marijauna ait suşuna bağlı olarak değişir, ancak Δ 9 THC’nin aksine, yaygın olarak nicelenmedikleri için marihuana biyolojik etkilerine katkısı belirsizdir. Δ 9 THC ve diğer kanabinoidler (esas olarak kanabidiol) en aktif bileşenler olmaya devam etmektedir.

1.2 Fizikokimyasal Özellikler

Çift bağ izomerinin (-) – trans-6a, 10a-Δ8 THC’nin biyolojik açıdan aktif ancak zayıf (-) – trans Δ 9 -THC varyantı olduğu söylenebilir, bu sadece karbonlar arasındaki çift bağın konumu 9 ve 10 (Δ 9 THC) veya 8 ve 9 (Δ 8 THC). [24]

Tetrahydrocannabinol, bir delta (Δ) işareti ile etiketlenen belirli izomere bağlı olarak yer değiştirebilen bir çift bağa sahip olan bir terpenoid bileşiktir.

2 Farmakoloji

2.1 Sindirim

Pasif teneffüs, Marijuana (Esrar) jeneratöründen alınan ikinci el solunum teneffüsünü ifade eder ve Marijuana (Esrar) kullanmayı yasaklayan birçok sporcu, Marijuana (Esrar) kullanıcısı ile ilişkiye girebilir, bu da yan akım dumasına maruz kalmayı pozitif idrar testleri için endişelendirir. [25] Yanal duman maruziyetinin idrardaki Δ 9 THC için pozitif bir sonuca neden olup olmadığı da önemlidir, çünkü bu, pozitif test ile yüz yüze olanlar tarafından kullanılan temel bahanedir. [26]

Δ9THC metaboliti (11-Nor-9-Karboksi-Δ9-Tetrahydrocannabinol veya THCCOOH) için (idrarda 15 ng / ml’den büyük) olumlu bir sonuç genellikle pasif teneffüs ile ortaya çıkmaz [27] [28] ve bu olduğu düşünülmemiştir yanal marihuana dumanı maruz kalmış olabilecek sporcularla ilgili. [25] Havalandırılmamış bir odada bile, günde altı gün boyunca dört eklemden (% 2.8 Δ9THC) gelen dumanın maruziyetinin idrar THCCOOH’sında güvenilir bir artışa neden olduğu gösterilmemiştir. [28]Benzer bir ortamda bir saatten fazla dört eklemin, 80 üriner örnekten [29] tek bir pozitif sonuç (3.9ng / ml) ve eğlence marihuana kullanımına (ortak Geçen) herhangi bir olumlu test sonucuna neden olmadı. [30]

Üriner THCCOOH havadaki Δ 9 THC miktarı ile korele olduğundan, olumlu bir sonuç zorlanabilir. [28] Küçük (2.1 x 2.5 x 2.4 metre) havalandırılmamış odada, yan akışın 16 eklemine bir saat boyunca maruz kalma pozitif bir idrar testine neden olabilir. [28] [31] [32] Bu bir miktar Marijuana (Esrar) dumanı, yüksek yoğunluklu duman nedeniyle gözlüklerin aslında görme için gerekli olduğu yerlerdir. [28] Sadece bu son örnekte, marijauna’nın psikoaktif etkileri, kullanmayan tarafından hissedilmektedir. [28]

Marijuana (Esrar) kullananlar tarafından ikincil (pasif) Marijuana (Esrar) inhalasyonundan pozitif bir idrar testi yapmak mümkün olsa da, bu, kişinin aslında gözle görülmesi için gözlük takmak için yeterince kalın dumanlı sıcak bir kutu içerisinde bir saat bekletilmesini gerektirir. Tüm gerçekçi durumlar da dahil olmak üzere marijauna kullanımının diğer koşulları, pozitif testi yapmak için pasif bir inhaler için yeterince maruz kalmış gibi görünmüyor.

Tetrahidrokannabinol (THC), etanol içeren solüsyonlar ile laboratuvar ortamında transdermal THC absorpsiyonunda başarılı olduklarını belirten bazı çalışmalarla birlikte uygun bir ortamda (yağda eriyebilir olduğu zaman) deri yoluyla emilir gibi gözükmektedir veya propilen glikol.[33] [34] [35]  [36] Geçirgenlikteki bu artış hem THC hem de kanabidiol için geçerlidir. [35] Bununla birlikte, lipofilisite daha düşük olması nedeniyle ikincisi THC’den daha geçirgen görünmektedir. [36] Fare derisi insan derisine göre daha geçirgen iken, [33] kobay derisine insanlarda geçirgenlik açısından çok benzerdir. [37]

Sindirimdeki türe bağımlı farklılıklara rağmen, THC’nin, fare [38] ve kobayda [37] laboratuvar ortamında topikal olarak absorbe edildiği kaydedildi.Bu test plazma konsantrasyonu 4.4 +/- olan 84 dakikalık gecikme süresine işaret etti 0.9ng / ml (etanol ve propilen glikol ile bir çözelti içerisinde 8 mg THC ihtiva eden bir yama ile), ki bu 70 saat muhafaza edildi. [37]

THC cildin içerisinden absorbe edilebilir, ancak absorpsiyonu sınırlıdır. Sindirim, diğer ajanlarla arttırılabilir ve en azından kobayda, vücudu düşük fakat uzun süreli THC seviyelerine maruz bırakacak yamalar açıklanmıştır. Düşük absorpsiyon oranları ve serumda herhangi bir büyüklüğe sahip zirve bulunmaması nedeniyle, herhangi bir kayda değer psikoaktif etki, transdermal sindirim yoluyla olası değildir.

2.2 Serumda Taşıma

Marijuana (Esrar) füme edilirse (kanat), kanabinoidlerin maksimum bir plazma değeri elde edilir ve birkaç dakika içinde psikotropik etkilerin başlangıcı olur. Psikotropik etkiler ilk yem alımından 15-30 dakika sonra maksimaldir ve maruz kaldıktan 2-3 saat sonra hafifletilir. [39] Sistemik biyoyararlanım, % 10 ± 7 [40] ila % 27 ± 10 [41] aralığında değişirken, alışılmış kullanıcılar aktif THC’yi daha çok sindirir. Düşük biyoyaralanımının nedeni, pirolizi, zayıf akciğer absorpsiyonu ve yanal akım dumanına yutulmamak için kaybedilen hipotezi en fazla% 30’dur. [39] Boru şeklindeki ipekleme, yanal akış kayıplarını gidermekte ve% 45’e varan sindirim oranları kaydedilmiştir. [42]

Oral sindirimden sonra (kahverengi maddeler yoluyla) en yüksek serum seviyeleri, insanlar arası değişik sindirim potansiyeline sahip olduklarından, alımdan 60-120 dakika sonra bir değişkende elde edilir. [39] [43] Bazı çalışmalar, enjeksiyon sonrası 4-6 saatlik zirve değerlerinin gecikmelerine dikkat çekmiştir; bazıları çoklu plazma zirveleri sergilemektedir. [45] Bir yağlı asit aracı ile, radyoaktif işaretlenmiş THC’nin (hem aktif Delta-9 formu hem de asit hidroliz ürünü Delta-8 [46] içeren bağırsak alımı), çoğu durumda% 90’ı aşar. [43] Hepatik ilk geçiş metabolizması, sistemik dolaşım için mevcut miktar, bireylerarası farklılıklar yüksek olan% 2-14 arasında değişir. [47] [39]

Oftalmik (göz) uygulaması sadece hafif bir mineral çözeltisinin, uygulamadan 1 saat sonra% 6-40 sistemik biyoyararlanım ve en yüksek serum seviyesi ile sonuçlanan ve birkaç saat boyunca yüksek kaldığı tavşanlarda araştırılmıştır. [48]

2.3 Periferik Dağılım

THC’nin doku konsantrasyonunu etkileyen bariyerlerin veya THC’ye özgü taşıyıcıların bulunmadığı için, THC’nin doku dağılımının molekülün fizikokimyasal özelliklerine bağlı olduğu varsayılmaktadır. [49] [39] Asimile THC’nin yaklaşık% 10’u kırmızı kan hücrelerine [50] bağlanırken, diğer% 90’ı da lipoproteinler gibi plazma proteinlerine ve daha nadiren albumin’e bağlanmaktadır. [51] [52] THC’nin lipofilik özelliği (yağda çözünürlüğü) nedeniyle, hücre membranlarından kolayca dağılabilir.

THC, kas, dalak, kalp, akciğerler, karaciğer ve böbrekler gibi vaskülarize (iyi kan kaynağı) dokulara ve organlara hızla girer. [53] Lipofilliği nedeniyle, sonunda yağ dokusuna (vücut yağı) yerleşir ve burada uzun süre kalabilir. [54] [55]

THC, plasental bariyeri kolaylıkla geçebilir ve bir anne Marijuana (Esrar) içerse, çocuğun kanında görünebilir; Bu, tüm türler arasında değişen derecelerde görülür. [56] [57] [58] Anne sütü, plazmadabulunan 8.4 kat THC seviyesini içerebilir ve bu nedenle, bir annenin günde 1-2 eklem eklemi çocuğunu 0,01-0,1 mg aktif THC arasında değişen değerlere maruz bırakabilir Anne sütü ile. [59]

THC ayrıca üreme işlevini etkileyebilecek testislerde birikebilir. [53]

2.4 Metabolizma

Metabolizma akciğerlerde ve kalp dokusunda bulunurken tetrahidrokannabinoidler öncelikle karaciğerde sitokrom P450 (CYP) enzim sistemi vasıtasıyla hidroksilasyon ve oksidasyon reaksiyonları yoluyla metabolize olur. [60] [61] CYP2C alt ailesinin bir üyesi insanlarda en aktif gibi görünüyor. [62]

THC’nin 100’ün üzerinde ayrı metabolitleri tanımlanmış olmakla birlikte, esas ürün, THC’nin C-11’de hidroksilasyonu ile 11-OH-THC’yi oluşturur ve THC-COOH’ye daha da oksitlenir. [64] THC metabolitlerinin çöküşüne karaciğer P450 enzimleri aracılık ediyor, hız sınırlayıcı adım hepatik kan akımı gibi görünüyor. [39] [65]

THC metabolitleri, idrarda, THC-COOH’un bir glukuronidat formu olan asit metaboliti 11-nor-9-karboksi-THC glukuronid yoluyla yaygın olarak atılır. [66] Önerilen uzun süreli depolama mekanizması, 11-OH-THC’nin yağ hücreleriyle adiposit içinde birleşmesidir. [67]

İdrar ve dışkılardaki THC bileşiklerinin atılımı dokularla plazma arasında bir psödovilibrium sağlandıktan sonra başlar. Dengenin zamanı dozaja bağlı olarak değişir, düşük dozda (16 mg THC) tokeler 3-12 saat, yüksek dozajda (34 mg) tokeler 6-27 saat sürer. [68] Karboksillenmiş metabolit (THC-COOH), her iki dozajdan sonra 7 gün boyunca plazmada tespit edilebilir. [68] Metabolizma için bu uzun süre kısmen, yağ ve diğer vücut dokularından kan dolaşımına THC konjugatlarının yavaş salınmasıyla açıklanmaktadır ve kısmen çeşitli THC konjügatlarının yarılanma ömrü nedeniyle kısmen de bilinmemekle birlikte, 11-OH-THC için 12-36 saat ve THC-COOH için 25-55 saat aralığındadır. [49] 20-30 saatlik aralıktaki yarılanma ömrü genellikle THC molekülünün kendisi için bildirilir. [69] [41] THC metabolitleri tipik olarak ana THC molekülünden daha uzun yarılanma ömrüne sahiptir. Komplikasyonlar Delta-9-THC’nin yarı-ömrünü kişiler arası ve türler arası farklılıklara göre ölçmekte ortaya çıkar ve THC’yi metabolitlerinden laboratuvar ortamında ayıran bazı komplikasyonlar mevcuttur.

THC’nin atılımı esasen ana molekül yerine asit metabolitleri olarak gerçekleşir ve% 20-35 idrarla atılır ve% 65-80’i dışkılardan atılır. [43] [65] THC dışkı-eksretiyon, molekülün yağda çözünürlüğüne, geniş enterohepatik yeniden dolaşıma ve renal tübüllerden sindirimine (idrar atılımını en aza indirir) atfedilebilir. [43] [70] THC ve THC metabolitlerinin yaklaşık% 65’i her iki rotadan 72 saat sonra atılır. [39] [43] THC’nin vücudun tamamen ortadan kaldırılması iki hafta sürebilir. [44] Ayrıca kronik ve ilk kez kullanıcılar arasında farklılıklar var gibi görünüyor. Kronik kullanıcılar, tüm THC’yi vücuttan tamamen metabolize etmek için daha uzun sürebilir; bazı durumlarda idrar analizi altında metabolit idrardan idrardan sonra 46-77 güne kadar izlenebilir. [71] Ortalama eliminasyon süreleri, hafif kullanıcılar için 12.9 gün ve kronik kullanıcılar için 31.5 gün olarak bildirildi.

2.5 Eliminasyon

Esasen karaciğer yoluyla fekal eliminasyonunu önermekte olan kanabinoidlerin lipofilisitesine rağmen, kanabinoidler de idrarda elimine edilmek eğilimi göstererek Marijuana (Esrar) bırakma duyarlılığını tespit etmenin güvenilir bir yolu olarak Δ 9 THC metabolitlerinin idrar tahliyesine yol açmaktadır. [72] Hem de kan testi hem de saç testi de araştırılmıştır.[72] [73]

Δ 9 THC’nin vücut yağında (adipoz) biriktiği bilinmekte olup bir çalışma, iki gün boyunca iki eklem uygulanan ağır kullanıcılarda (tahmini 56 mg  9 THC alımı) inhale Δ 9 THC’nin 0.4 -8.0ng / g Δ 9 THC yağ depositlerinde dört haftadan fazla kaldı. [54]

Δ 9 THC vücut yağında düşük konsantrasyonda bir ay veya daha fazla süreyle tutulabilir.

2.6 Faz I Enzim Etkileşimleri

Sigara bırakma (Marijuana (Esrar) veya tütün), CYP1A2 aktivitesinde artışa neden olabilir, ancak bırakma düzeylerini normale döndürdüğü bilinmektedir. Marijuana (Esrar) tüketimini durdurmaktan dolayı azalmış karaciğer enzim aktivitesinin, metabolizmada azalma nedeniyle bazı antipsikotiklerin (klozapin ve olanzapin) aşırı dozda sonuçlandığı belirtilmektedir. [74] [75]

Laboratuvar ortamında test edildiğinde, her üç enzim (CYP1A1 / 2 ve CYP1Bl), hem kanabidiol (CBD) hem de Δ 9 THC ile rekombinant şekilde engellenir; bunlar, kanabidiol ile kaydedilen en güçlü CYP1A1 inhibisyonuyla (IC50, 537 nM) hem CYP1A2 hem de CYP1B1 inhibe edilmiştir; potansiyel olarak kanabinol (CBN) ile 188nM ve 278nM sırasıyla. [76] Bununla birlikte, CBD’nin CYP1A1 üzerindeki etkilerinin enzimatik inaktivasyon ile NADPH’ye bağlı bir şekilde ilişkili olduğu gösterilmiştir. [76]

Δ 9 THC, 2.47 uM (CYP1B1) ila 7.54μM (CYP1A2) aralığında rekabet engelleme için bir K i’ye sahip CYP1 izoformlarını inhibe etme bakımından daha zayıftır. [76]

Marijuana (Esrar) içilmesi CYP1 enzimlerinin ekspresyonunu arttırır. Laboratuvar ortamındaki çalışmalar, Marijuana (Esrar) maddesinin bu enzimleri (CYP1A1, kanabidiol ile inaktive edildiğinde) kuvvetli bir şekilde inhibe ettiğini ve CYP1 enzim sentezlenmesinin baskılanmış enzim aktivitesinin telafi mekanizması olabileceğini düşündürmektedir.

Cannabidiol (CBD), 2.51-8.70μM (Ki değeri sadece 793nM) olan CYP2C19’un karışık bir inhibitörü gibi görünmektedir, [77] Resorsinol kısmındaki fenolik hidroksil grupları, bu inhibisyon için çok önemlidir ve MİB düşünülmektedir çünkü grup bu molekülde dönebilir (daha çok Δ9THC üzerinde). [77] Cannabidivarin (Marijuana (Esrar) sativa’nın küçük bir bileşeni) de önleyici aktiviteye sahiptir. [77]

CYP2C19 , laboratuvar ortamındaki koşullarda test edildiğinde, hem Δ 9 THC hem de kanabidiolün nispeten düşük konsantrasyonları ile inhibe edilmiş gibi görünmekte olup, olası ilaç-ilaç etkileşimlerini önermektedir.

Kanabinoidlerin CYP2C9’u, laboratuvar ortamında koşullarda test edildiğinde , 937-1,500 nM’lik bir K i’ye sahip olan Δ 9 THC ve 2.29 uM’lik warfarin hidroksilasyonunu inhibe etmekte IC50’ye sahip olması kuvvetle inhibe ettiği görülmektedir. [78] Dahası, kanabidiol (CBD) 882-1,290nM ve Ki 50 4.8μM iken, [78] kanabinol (CBN) ve poliaromatik hidrokarbonlar nispeten daha zayıftır. Metabolizma bağımlı inhibisyonu olan kanabinoidlerin hiçbirinde belirtilmediği belirgin bir şekilde görülmemiştir. [78]

CYP2C9, laboratuvar ortamında test edildiğinde tüm kanabinoidler tarafından inhibe edilir. CYP29c9 tüm P450 enzimlerinin yanı sıra CYP1 izoformlarının IC50 değerlerine (potensin bir vekil ölçümü) kıyasla Marijuana (Esrar) tarafından engellendiği düşünülmektedir.

CYP2D6 hem Δ 9 THC (çeşitli substrat metabolizmasını [79] inhibisyonda IC50 = 17.1-21.2μM ] hem de CBD (ICso değeri 4.01-6.52μM [79] ) ile CBD daha güçlü bir rekabetçi inhibitör olarak inhibe edilir Resorsinol parçasına bağımlıdır. [79] Bu önleme, test edilen poliaromatik hidrokarbonlardan (Marijuana (Esrar) inhalasyonunda dumandan üretilen PAH’lar) 100 μM’yi aşan IC50 değerlerine kıyasla belirgin derecede yüksektir. [79]

İzoformlar CYP2A6 ve CYP2B6 ile ilgili olarak, kanabinoidler CYP2A6’nın laboratuvar ortamında inhibisyonunda (bu enzimin işlevini inhibe etmek için K i, 28.9-55uM arasında değişen).İnhibisyondanispeten daha zayıf etkilere sahip olan rekabetçi olmayan inhibitörler olarak CYP2B6’nın belirgin bir şekilde Δ 9 THC ile engellenmesi ile 2.81uM), kanabidiol (695nM) ve kanabinol (2.55uM). [80]

Bir hücrenin kanabidiol ve THC’ye yinelenen maruziyetinin, CYP2B ve CYP2C mRNA’nın indüksiyonu ile, ancak bu enzimlerin katalitik aktivitesinde laboratuvar ortamında görünür değişiklikler olmadan ortaya çıktığı belirtilmiştir. [81]

CYP2D6 ve CYP2A6’nın her ikisi de kanabinoidler tarafından engellenmiş olup, bunlar üzerinde kanabidiol ile rekabetçi inhibisyon ve üç kanabinoidin hepsi tarafından non-rekabetçi inhibisyon (diğerlerine kıyasla nispeten zayıf olmuştur) ile inhibe edilmiştir. Bununla birlikte, CYP2B6, laboratuvar ortamında her üç kanabinoid tarafından potansiyel olarak uyuşmaz bir şekilde engellenmiştir.

Resorsinol kısmı, hem kanabidiol metabolizmasına katılan başka bir enzim olan CYP3A4 hem de CYP3A5 ile rol oynar; çünkü sırasıyla 11.7μM ve 1.65μM IC50 değerleri ile kanabidiol inhibe eder. Bu, anlamlı olarak, IC50 değerlerine erişmek için 35uM üzerinde gerekli olan Δ9 THC ve kanabinolden daha etkilidir). [83] CYP3A7, karnitinidlerin üçü tarafından karışık bir şekilde, 23-31 uM aralığında IC50 değerleri ile karşılaştırılabilir dereceye kadar engellenmiştir. [83] Cannabidiol’ün ayrıca laboratuvar ortamında test edildiğinde diğer P450 enzimleri arasında bir inhibitör CYP3A4 olduğu bildirilmiştir. [84] [85]

Akut enzim etkileşimlerini değerlendiren yukarıdaki bilgilerin tersine, CYP3A4 mRNA’sındaki ve protein içeriğindeki artışa katalitikte önemli bir değişiklik yapılmaksızın, hücrelerin inaktive cannabinoidlere tekrar tekrar maruz kalmasıyla (genellikle kanabidiol), CYP3A izoformlarının laboratuvar ortamında aktiviteindüksiyonu kaydedilmiştir. [81]

CYP3A ile metabolize olan iki kemoterapötik maddenin (irinotekan ve dosetaksel) testinden önce gece 15 günde bir günde bir kez, oral Cannabis sativa takviyesi verilen (1g,% 18 THC ve% 0.8 CBD içeren çay olarak hazırlanan)[86]  kanser hastalarında yapılan bir çalışma, 87] her iki ilaç için klerens veya AUC’de önemli bir değişiklik bulamadı. [88]

Diğer insan kanıtları, Viagra ve Marijuana (Esrar) kombinasyonunun miyokard enfarktüsü ile sonuçlandığı bir vaka çalışması ve antiretroviral tedavide HIV bulaşmış kişilerde yapılan bir çalışmada, iki haftalık dronabinol takviyesi olan bir vaka çalışması nedeniyle, CYP3A4’ün akut inhibisyonundan şüphelenilmektedir (2.5 mg). Marijuana (Esrar) üçer kez teneffüs edilmesi, eğri altındaki ilaç alanında anlamlı azalmalara yol açtı (AUC). [90]

Test edilen kanabinoidlerin tümü, laboratuvar ortamındaki koşullarda test edildiğinde P450’nin CYP3A izoformlarının akut inhibitörleridir, en kuvvetli olanlar ise CYP3A7’yi potansiyel olarak inhibe eden ve CYP3A4’ü inaktive eden cannabidiol olmaktadır. Bu kanabinoidlerle subkronik hücre tedavisi, CYP3A aktivitesinin dirençli bir indüksiyonuna neden olduğu görülmektedir. İnsanlarda test edildiğinde kısıtlı kanıtlar, iki hafta boyunca tutarlı Marijuana (Esrar) kullanımı ile ilaç kinetiğini önemli ölçüde etkilemediğini göstermektedir.

3 Moleküler Hedefler

3.1 Kanabinoid Reseptörler

Marjana cannabinoid bileşenlerinin ana faaliyet alanı, cannabinoid reseptör 1 (CB1) ve kanabinoid reseptör 2 (CB2) olarak adlandırılan cannabinoid reseptörleridir; bunlardan birincisi, psikoaktif etkileri modüle ettiği beynin çoğunlukta bulunduğu ve ikincisi Enflamasyonu ve bağışıklık tepkisini modüle ettiği çoğunlukla bağışıklık dokusu bulmuştur. [91]

CB1 reseptörleri sinir dokusunda belirgindir ancak aynı zamanda tiroid, adrenaller, gastrointestinal sistem ve üreme organları gibi hipofiz ve periferal dokuda bulunur. [92] CB1 reseptörü için Δ 9 THC’nin afinitesi (bilinen yüksek afiniteli ligandların diplomalanması için K i tarafından tutulur) yaklaşık olarak 35-80nM’dir ve bu hem endojen kanabinoidlerden (veya ‘endokannabinoid’ler) anandamidden ( 60-540nM) ve 2-AG (60-470 nM). [91]

CB1 etkilerini G proteinleri ile bağlama yoluyla uygular. [91] Spesifik olarak, CB1 aşağıdakilere bağlanmıştır:

  • Adenil siklaz üzerinde inhibe edici etkilere sahip olduğu bilinen (cAMP’yi düşüren) G / O ( G proteini inhibisyonu anlamına gelen G i olarak da bilinir). [93] Bu bağlanma ile CB1 aktivasyonunun, cAMP ile aktifleştirilmiş Protein Kinaz A (PKA) aktivitesinin yanı sıra, nitrik oksit sinyali üzerine MAPK ve karışık etkilerin aktive edilmesi ve voltaj kapılı kalsiyum kanallarının inhibisyonu ve içe doğru- rektifiye edici potasyum kanallarıdır. [94] Na + K + ATPaz aktivitesi CB1 aktivasyonu ile de arttırılabilir. [95] Tercihen CB1 ile birleşmiş olan bir alt tip, Gα i3 opiod sinyalizasyonunda da yer alır. [96]
  • G i / o’ya kıyasla CB1’in selektif olarak daha az çift bağladığı (G protein Uyarlayıcı), adenil siklaz üzerinde uyarıcı bir etkiye sahiptir. [97]
  • Δ9 THC sadece bu spesifik yolağı diğer CB1 ligandlarına göre zayıf olarak indükse de, fosfolipaz C yoluna bağlanmış olan ve artan hücre içi kalsiyumun oluşumuna neden olan G / 11’dir. [98] [99]

Marijuana (Esrar) tararken genellikle Δ 9 THC’ye işaret eden herhangi bir ligandla CB1 reseptörünün harekete geçirilmesi, Marijuana (Esrar) maddesinin psikoaktif etkilerine neden olur. Bu reseptör, G proteinleri ile birleşim yoluyla etkimektedir.

CB2 reseptörleri çoğunlukla bazı beyin hücrelerini (glial hücreler) içeren bağışıklık hücrelerinde bulunur ve CB1 reseptörleri gibi, adenil siklaz oluşumunu inhibe eden ve MAPK yolağını etkileyen boğmaca toksine duyarlı GI / o proteinleriyle birleştirilir. [91] CB2, keratinositlerde de bulunmuştur; burada endorfinlerin salınmasını kolaylaştırırlar. [100] Δ 9 THC’nin CB2’ye olan ilgisi (K i olarak ), 4-75 nM aralığındadır ve bu da hem endokannabinoid anandamidden (280-1,900 nM) hem de 2-AG’den (150-1,400 nM) daha etkilidir. [91]

CB2 reseptörleri aynı zamanda G-proteine ​​bağlı reseptörlerdir ve Marijuana (Esrar)’ın psikoaktif etkilerine aracılık etmez, bunun yerine çoğunlukla beyinde glial hücreler gibi bağışıklık hücreleri de dahil olmak üzere bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde rol alırlar.

CB1 reseptörünün, dopamin D2 reseptörü, adenosin A2A reseptörü, β2 adrenerjik reseptör ve farklılaşmaya yol açan μ, κ ve δ opioid reseptörleri dahil olmak üzere birçok diğer reseptör ile heterodimeri hale geldiği (başka, farklı bir reseptör ile eşleştiği) kaydedildi. sinyal yolları etkinleştirildi. [101]

3.2 Diğer Reseptörler

Kannabinoidlerin bazı eylemleri CB1 veya CB2 olduğunda veya bloke edildiğinde veya tamamen silinen fare suşlarında silindiğinde, ancak herhangi bir G-proteinine eşlenmiş reseptörün eylemini inhibe eden boğmaca yan etkilere duyarlı olduğundan, kanabinoidlerin doğrudan olmayan bir şekilde reseptörlere etki ettiğini düşündürüyor.Yukarıda anılan iki kanabinoid reseptörünün Δ 9 THC’nin bu reseptörler üzerinde çok az etkisi olduğu görülmektedir ve bu etkiler başlıca diğer endojen ve sentetik kanabinoidlerden görülmektedir. [102] [103] Eski sanki yetim reseptörü (bilinen ligandları olmayan reseptörler) GPR55, bazı sentetik kanabinoidlere yanı sıra 2-AG (3nM ‘lik EC 50) ve oleoiletanolamid (440nM) gibi çoğu endokannabinoidi yanıtladığı için böyle bir kanabinoid reseptörüdür. Bunun yanı sıra, Δ 9 THC (8 nM) bulunurken, kanabidiol sadece bir antagonisttir. [104] GPR55, farelerde adrenal bezlerde, gastrointentinal yolun bölümlerinde ve merkezi sinir sisteminde (CB1’den daha düşük seviyelerde olmakla birlikte) ifade edilir ve Gα 13 olarak bilinen G proteinine bağlandığı düşünülmektedir. [104] Bu reseptörün işlevi tamamen net değildir, ancak ön kanıt, bunun vasküler tonusunda rol oynayabileceğini ve bazı anti-inflamatuar etkilere sahip olduğunu düşündürmektedir. [104]

Başlangıçta GPR55 gibi bilinen ligandlara sahip olmadığı için ‘yetim’ reseptörleri olan bazı G-protein reseptörleri, kanabinoid reseptörlerinin de tepki verdiği moleküller için afiniteye sahiptir. Dolayısıyla, kanabinoid sinyalizasyona tabi tutulabilirler.

Kanabinoidler (özellikle Δ 9 THC değil), bazı serotonin reseptörleri, kolinerjik, glutaminerjik ve GABAerjik ve glisinerjik reseptörlerin karışık inhibisyonu veya potensiyasyonu üzerindeki inhibe edici etkileri de içeren çeşitli diğer reseptör fonksiyonlarını etkilediği bilinmektedir. [105] Her biri ilgili nörotransmisyon alt bölümlerinde (Nöroloji bölümünde) daha ayrıntılı olarak ele alınmış ve bu reseptörlerin Cys-döngüsü ligand-kapılı iyon kanalı (LGIC) süper ailesi üyeleri oldukları için birbirlerine ortak olduğu görülmektedir . [106]

Cys-döngüsü ligandla kaplı süperfamily, çeşitli canabinoidler (bazen güçlendirilmiş olan glisin ve GABA reseptörleri hariç) tarafından alloster olarak inhibe edilerek, kanabinoidlere tepki verir gibi görünmektedir.

3.3 İyon Kanalları

İyon kanallarında CB1 reseptör aktivasyonunun etkileri ve nihayetinde nöronlardaki elektrik iletimi ve aksiyon potansiyeli öncelikle CB1’in PKA ve G proteinleri üzerindeki etkileriyle sağlanır. [91] Kobaylardaki bazı kanıtlar, CB1’in bazı iyon kanalları üzerindeki etkisinin cinsiyete bağlı farklılıklara maruz kalabileceğini düşündürmektedir. [107]

Spesifik olarak, CB1 reseptörleri, adenil siklaz inhibisyonu yoluyla cAMP’de bir azalmaya ikincil olan A-tipi potasyum kanallarını (K V 1.4 ve K V 4.2)[108] aktive edebilir. [109] CB1’in aktivasyonunun Ayrıca adenilil siklazın G i protein inhibisyonuna ikincil olarak L-tipi kalsiyum kanallarını (arteriyel hücreler [110] ve N-tipi kalsiyum kanallarını (nöronal hücreleri) inhibe edebilen). [111] [112] T-tipi kalsiyum kanalları CB1 aktivasyonu ile de inhibe edilmiş gibi gözükmektedir. [113]

CB1 reseptörlerinin harekete geçirilmesi, nöronların ‘ateşleme’ (eylem potansiyelleri) frekansını ve dolayısıyla sinyallerini değiştiren iyon akışını değiştirerek nöronları etkiler. CB1 aktivasyonu potasyum kanallarının aktivasyonuna ve kalsiyum kanallarının inhibisyonuna neden olur ve nihai olarak ‘baskılayıcı’ veya ‘downer’ etkiye neden olur (GABA veya adenosin sinyaline benzerdir).

Geçici reseptör potansiyeli (TRP) adı verilen bir iyon kanalı ailesi, aktivasyon üzerine hücre zarını depolarize eder ve ağrı da dahil olmak üzere duyusal algılamada geniş bir rol oynamaktadır. [114] Kanabinoidlerin araştırılan kanabinoide bağlı olarak hem TRPA1 [115] hem de TRPV1 [116] aktivasyonu da dâhil olmak üzere TRP kanallarıyla etkileşime girdiği belirtilmiştir. Δ 9 THC, potansiyel olarak hücresel lokalizasyondan farklı olmasına rağmen, TRPA1’in agonisti olarak görülmektedir. Hücre içi TRPA1’in THC aktivasyonu, hücre içi TRPA1’e göre 700nM’lik bir K i ile karşılaştırıldığında zayıf (K i, 20μM’den daha büyüktür). [117] Son 700nM afinitesi inhalasyondan sonra akut olarak görülen seviyelere yakındır. [118] TRPV1, nöropatik ağrı ile ilişkili olduğu bilinmektedir, [119] Marijuana (Esrar) ağacının ağrı kesici etkileri için makul bir hedeftir. Laboratuvar ortamındaki kanıtlar, kanabidiol ve kanabinol (THC’nin bir bozulma ürünü) de dahil olmak üzere Marijuana (Esrar)’dan alınan birkaç kanabinoidin TRPV1 ve TRPA1’i desensitize edebildiğini ve muhtemelen analjeziye neden olabileceğini düşündürmektedir.

Kanabinoidler, bazıları ağrı sinyalinde yer alan TRP kanalları adı verilen bir çeşit iyon kanalı ile etkileşime girer. Bazı cannabinoidlerin, bu kanalları hücre modellerinde desensitize ettiği gösterilmiştir; bu, Marijuana (Esrar) maddesinin analjezik yararlarını kannabinoid reseptörlerinin aktive edici etkilerinin ötesinde açıklayabilir.

3.4 15-LOX

Düşük yoğunluklu lipoproteinin (LDL) oksitlenmesinde rol oynadığı ve ateroskleroz gelişiminde kilit bir adımda rol aldığı bilinen 15-lipoksigenaz (15-LOX) enzimi, Δ 9 -THC ile bir IC50 ile inhibe edilmiş gibi görünmektedir; 2.42 uM laboratuvar ortamında. [120] Bunun biyolojik açıdan uygun olup olmadığı belirsizdir, bununla birlikte aktif metabolit plazmada yalnızca 200 nM’ye kadar saptanma eğilimi gösterirken, THC’nin yaklaşık 1uM’lik konsantrasyona kadar dokularında standart kullanımla birikmesi bildirilmiştir. [120]

Cannabidiol ayrıca, metabolit kanabidiol-2 ‘, 6’-dimetil eter (CBDD) önemli ölçüde daha güçlü (2μM’de tam inhibisyon ve 280nM’de bir IC50) 15-LOX’i doğrudan inhibe etme kabiliyetine sahiptir. [121] [121] Diğer kanabidiyol metaboliti kanabielsoin , bu konsantrasyonlarda tamamen inaktiftir. [120]

Yukarıda test edilen kanabinoidlerin hiçbiri, 15-LOX [120] üzerinde etkili oldukları aralıkta ve 15-LOX’e (3-LOX’e göre) CBDD seçiciliğinde, boswellia serrata’nın moleküler hedefi olan 5-LOX’i inhibe etmemiştir ve 700’den büyüktür. [121]

Çok sayıda kanabinoid, iltihaplanma ve aterosklerozda rol oynayan bir enzim olan 15-LOX’i inhibe etme özelliğini gösterirken, bu mekanizma Marijuana (Esrar) kullanımı konusunda belirsiz bir konumdadır.

4 Nöroloji

4.1 Adenosinerjik Nörotransmisyon

CB1 kanabinoid reseptörü, adenil siklaazı inhibe etmek için Gα i / o alt ailesinin G proteinleri aracılığıyla sinyal gönderen G proteini eşlenmiş reseptörüdür. [91] Bu yolla CB1 [122] ve adenosin A1 [123] reseptörleri çok ortak noktalara sahiptir; her ikisi de presinaptik olarak ve benzer beyin bölgelerinde bulunur ve burada glutamat salınımı üzerinde kollektif baskılayıcı etkiler yapar. [124] [125] Ayrıca, CB1 ve A1, GABA B ile birlikte, ortak G protein havuzundan sinyal verirler. CB1 ve A1’in harekete geçirilmesi, katkı maddesinden daha düşük G proteini aktivasyonuna neden olurken, [126] A1 yolağının Kafein ile uyarılması CB1 yoluyla G proteinlerinin aktivasyonunu azaltır. [127]

Hem kanabinoid CB1 reseptörleri hem de adenosin A1 reseptörleri, kendi sinyalleme kademelerinde ortak ikinci peygamberleri açıkça paylaşırken, bunların karışımı tam olarak karmaşıktır ve tam olarak anlaşılamamıştır. Kanabinoidlere tolerans esnasında, A1 aracılı G protein aktivasyonu etkilenmez, CB1’e bağlı aktivasyon bastırılır. [128] [129] Ayrıca A1 reseptörünün adenillyla siklaz inhibisyonunun kanabinoidlere karşı tolerans üzerine etkilenip etkilenmediği ile ilgili karışık bir kanıt vardır; yapılan bir çalışmada hiçbir etki bulamamıştır. [130] Bir diğeri de A1 ve GABA B’nin uyarılmasından sonra inhibisyonda bir azalma buluyor yaklaşık% 18’dir. [126] Motor koordinasyonunu değerlendiren bir çalışmada A1 ve CB1 reseptörleri ile çapraz toleransa dikkat edildi. [131]

Tersine, Kafein (nöronlarda A1 reseptör yoğunluğunu arttıran tolerans) CB1 reseptör yoğunluğunu azaltır. [127][132] A1 reseptörlerinde eşzamanlı artış ve CB1 reseptörlerinde azalma, A1 aktivasyonunun CB1 presinaptik reseptörlerin aktivitesini laboratuvar ortamında bir analizde bastırdığı bir duruma yol açtı; burada A1’e bağımlı ortak Gα i / o havuzunun aktivasyonu, CB1 reseptörüdür. [127]

CB1 reseptörü (Δ9THC’nin psikoaktif hedefi) ve adenozin A1 reseptörü (kafein tarafından aktive edilir) beyindeki benzer bölgelerde bulunur ve adenil siklaazı inhibe etmek için ortak ikincil haberciler (engelleyici G proteinleri) aracılığıyla sinyal verir. Bazı araştırmalara göre, bu, bu yolaklar arasında negatif çapraz-konuşma unsuru kazandırabilir.

4.2 Adrenerjik Sinir Sistemi

Bir çalışmada, 30-70 mg’lık (yüksek dozda) Δ 9 THC’nin akut oral alımının, üriner katekolaminleri etkileyebileceğini, noradrenalinin etkilenmediğini ancak iki saatlik işarette adrenalinin% 57 arttığını keşfetti (dört saat sonra temel). [133]

4.3 Agmatinerjik Nörotransmisyon

Agmatin, kanabinoid sinyallemesi ile özellikle de CB1 reseptörü [135] [136] ve imidazolin reseptörleri [137] (agmatine’in etki edebileceği şekilde) etkileşimli görünen L-Arginin’den türeyen bir nörotransmitterdir ve bir ortak rol oynayabilir; transmitter glutamatın yanında serbest bırakıldı. [138]

Agmatin’in analjezik özellikleri imidazolin reseptörlerine kısmen bağlıdır çünkü imidazolin ve CB1 reseptör bloke edicileri verildiğinde farelerin ısıdan kaynaklanan ağrıya tolere etme kabiliyeti azalır. [139] Agmatine ayrıca test kanabinoidlerinin analjeziklerini sinerjik olarak arttırdığı (WIN 55212-2 ve CP55,940), agmatin’in kanabinoidlerin analjezik özelliklerini arttırdığı görülüyor. [139] Agmatin’in kanabinoide bağlı hipotermiyi arttırdığı da kaydedildi. [140] [141]

Agmatinin, insanlarda test edilmek zorunda kalmasına rağmen, hayvan testinde ağrı ve hipotermik tepkileri sinerjik olarak artırdığı görünen beyindeki kanabinoid sinyaliyle ilişkili olduğu ileri sürülüyor.

4.4 Kanabidergik Nörotransmisyon

Kannabinoid reseptörler CB1 ve CB2, başlıca psikoaktif bileşen olan Δ 9 THC, bu sınıf reseptörler için keşfedilen ilk potent ligand olduğundan bitki Esansiyel sativa bitkisinden alınıyor; O zamandan beri, araşidonik asit türevi anandamid gibi endojen kanabinoidler (endokannabinoidler) keşfedilmiştir. [142] Bu reseptörler, CB1’in G1 / o [95] ile birleştirilmiş CB2 ve sadece G1 ile birleştirilmiş CB’siyle birlikte G proteine ​​bağlıdır. [143] Bir reseptörün hücresel zar içine çekilmesi ve reseptörlerin reseptörünü hücrelere götüren harici bir hale getirilmesi, aktiviteyi düzenlemeye yardımcı olur. [144] [145]

Δ 9 THC, CB1’in kısmi bir agonistidir ve ona bağlanmış G proteinini maksimuma aktive etmez. [143]

Cannabidiol hem laboratuvar ortamında hem CB1 [146] [147] hem de CB2 [148] [147] reseptörlerinin ters agonisti olarak bilinir ve 1uM rimonabant ile karşılaştırılabilir bir potens ile 1uM’de CB2 üzerindeters agonist olarak etkindir. [147] Bununla birlikte, daha düşük bir konsantrasyonda diğer agonistlerin bu reseptörlerin aktivasyonunu bloke edebildiği görülmektedir, ancak seçici olmayan agonist CP55940’ı 79nM’lik bir K B ile ve CB1 agonisti WIN55212’yi 138nM’lik bir K B ile bloke etmektedir. Kanabidiolün agonistleri bloke etme kabiliyeti, ters agonist yeteneğinden yaklaşık 64.5 kat daha düşük bir konsantrasyonda görülmektedir. [147] Cannabidiol, Δ 9 THC’nin etkilerini de engelleyebilir. [149]

Kannabidiol (CBD), kanabinoid reseptörlerine bağlanan ligandların etkilerini bloke ettiği ve bu reseptörler üzerinde Δ 9 THC’nin etkileri ile negatif etkileşime girdiği göründü.

Marijuana (Esrar) subkronik maruziyetinin insanlardaki CB1 reseptörünü aşağıya çektiği bilinmektedir [150] ve farelerde üç gün maruz bırakıldıktan sonra akut olarak bir downregulation kaydedilmiştir. [151] CB2 reseptörü durumunda, en azından farelerde, Marijuana (Esrar) maruziyeti, CB2 reseptörü için serebral mRNA’nın durmadan sonra artmasına neden olur. [152]

4.5 Kolinerjik Nörotransmisyon

Δ 9 TNC, 168nM IC50’ye sahip rekabetçi olmayan bir inhibitör olmasına rağmen THC, α7-nikotinik asetilkolin reseptörlerini laboratuvar ortamında 1 uM’ye kadar konsantrasyonlarda etkilemektedir görünmemektedir. [153] Bu inhibisyon, laboratuvar ortamında alkol ile katkı maddesi olan anandamid [154] ile de görülebilir ve anandamid, aynı zamanda 1 uM’ye kadar konsantrasyonlarda Δ 9 THC’de görülemeyen α4β2 nikotinik reseptörlerini inhibe eder. [156] Bu inhibisyon oluştuğunda CB1 reseptöründen veya CB2 reseptöründen bağımsız görünüyor. [156] [154]

Muskarinik asetilkolin reseptör seviyesinde, anandamid, M1 ve M4 reseptörlerinin zayıf (ve muhtemelen biyolojik olarak uygun olmayan) inhibisyonunu, 10-50uM arasında değişen bir ICso değeriyle göstermiştir. [157] [158] [159]

Endokannabinoidlerin nikotin reseptörleri üzerinde inhibitör bir rol oynamasına rağmen, bu inhibisyon özelliği, Δ 9 THC ile kopyalanacak gibi görünmemektedir, çünkü nikotinik asetilkolin reseptörleri ile etkileşime girmemektedir.

4.6 Dopaminerjik Sinir Sistemi

Prefrontal korteksteki dopamin D2 reseptörleri, 5-HT 2A reseptörleri ile birleşerek heteromerler oluşturarak 5-HT 2A’nın etkilerini arttırma potansiyeline sahiptir. [160] [161] Bu heteromer oluşumu, bir haftalık tedaviden sonra farelerde kanabinoide muamele edildikten sonra laboratuvar ortamında güçlendirilir.Bireysel 5-HT 2A , D 2 S ve D 2 L reseptörlerinin artmış membran lokalizasyonu da meydana gelir ve birlikte bu etkiler Marijuana (Esrar) alerjik bireylerde ruh hali ve bilişsel işlev bozukluğuna neden olan mekanizma ile ilişkili olabilir. [162]

Nonsanlarda kannabinoid sinyallemenin subchronic bir süre boyunca (hafta) aktifleştirilmesinin, D2 dopamin reseptörlerini serotonin reseptör 5-HT 2A’nın yanında arttırdığı ve 5-HT 2A sinyalini güçlendiren birlikte bağlanma kabiliyetlerini teşvik ettiği belirtildi.

Subchronic cannabinoid maruz kalma üzerine 5-HT 2A ifadesinde artış, CB2 aktivasyonuna bağlı olarak ortaya çıkmaktadır, başka yerde [163] , D2 mRNA’nın bastırılması CB1 aktivasyonuna bağlıdır. [162] D2 mRNA’sının bu baskı altına alınması meni Marijuana (Esrar) kullanan anneler ile utero’da bulundu. [164]

Düşük D2 reseptörü içeriği ve uyuşturucudan daha düşük dopamin salınımı, alkol, [165] amfetaminler [166] ve kokain gibi çeşitli uyuşturucu bağımlılığı durumlarıyla ilişkilendirilir. [167] Bununla birlikte, laboratuvar ortamında çalışmada azaltılmış D2 mRNA’yı belirtirken, kronik Marijuana (Esrar) kullanımı, kontrollere göre test edilen herhangi bir beyin bölgesinde dopamin D2 veya D3 reseptör kullanılabilirliği veya dopamin salınımı herhangi bir anormallik ile ilişkili görünmemektedir. [168] [169] [170] [171]

Belirli kanıtlara dayanarak, CB1 reseptörünün subkronik bir periyotta (hafta) aktivasyonu D2 reseptörünün transkripsiyonunu azaltabilir. Birleştirilmiş CB1 / CB2 agonisti (Δ 9 THC gibi) ile hücre zarı üzerindeki reseptör içeriğindeki bir artış ve dopamin sinyallemesinde bir artış ile birlikte ortaya çıkabilir. Marijuana (Esrar) kronik kullanımı ile birlikte görülen D2 reseptörünün azaltılmış bir ifadesi şu ana kadar gösterilememiştir.

4.7 GABAerjik Sinir Sistemi

CB1 reseptörü, hipokampusta ve serebellumdaki GABAerjik internöronlarda, genellikle glutaminerjik nöronlardan daha büyük nispeten derecede eksprese edilir. [172] [173] Bu internöronlar (bu beyin bölgesindeki toplam nöronların yaklaşık% 10’u) hipokampustaki bazı CB1 eylemlerinin hedefi gibi gözükmektedir. [174] [175] Bu beyin bölgesinde, Δ 9 THC CB1 reseptörlerinin tam agonisti [176] olarak etki edebilir ve sonuç olarak CB1 uyarımı yoluyla GABA sinyalizasyonunu etkiler. [177] CB1’in uyarılmasına ilaveten, bazı endokannabinoidlerin, pozitif allosterik modülatörler (doğrudan GABAA’ya bağlandığı ve yalnızca reseptörü uyarmadığı, bağlanma üzerine GABA’nın etkilerini arttırdığı) olarak GABA A reseptörleri üzerinde etkili olduğu bilinmektedir. Δ 9 THC’nin de GABA A ile doğrudan etkileşime girdiği ancak zayıf bir şekilde etkileştiği bulundu. [178]

GABA iletiminin kendisine bakıldığında, kanabinoidlerle ilişkili hipokampal GABA aracılı iletimin bir inhibisyonu var gibi görünüyor. [179] Spesifik olarak, CB1, eşzamanlılığı modüle eder ve böylece GABA, değişik türdeki internöronlardan salınır. [177] Uzamış CB1 aktivasyonu CB1 reseptörlerinin interalentlenmesine ve toleransı azaltır; bu da bu inhibisyonu hafifletir ve hücreleri nispeten eksitotoksisiteye karşı daha hassas hale getirir. [180] Kanabinoide tolerans, cannabinoidlerin epilepsi için muhtemel terapötik etkilerini de azaltabilir, çünkü yarar kısmen GABA aracılığı ile sağlanır. [181]

Δ 9 THC, GABA’yı CB1 reseptörlerine etki eden sekonder olarak inhibe edici bir şekilde etkiler; Δ 9 THC ve GABA A reseptörleri arasında da zayıf bir doğrudan etkileşim vardır. Kannabinoidlerin kronik kullanımı, bu yanıtı hafifletir gibi görünmektedir.

Farelerde Δ 9 THC’ye tolerans sırasında, GABA B aracılı G proteini aktivasyonu değişmiş gibi görünmemektedir. [129]

4.8 Glutaminerjik Nörotransmisyon

Marijuana (Esrar) tüketiminin, büyük bir uyartıcı nörotransmitter olan glutamata etkisi, kısmen çalışma belleğindeki bozulmanın altında yatmaktadır. [182]

Çalışma hafızasındaki etki, Δ 9 THC’nin astrositler üzerindeki etkisine dayanmaktadır; çünkü CB1 reseptörünü bu hücreler üzerinde kaldırdığı halde, glutamaterjik veya GABAerjik nöronları değil, mekansal hafıza ve uzun süreli depresyon üzerindeki olumsuz etkilerini ortadan kaldırmaktadır (LTD) hipokampal sinapslar arasındaki sinaptik kuvvettir. [183] Astrositler üzerindeki CB1 aktivasyonu, NMDA reseptörü (NR2B altbirimi) olarak bilinen nöronlarda glutamat reseptörünün belirli bir alt grubunu aktive eden ortam glutamatının serbest bırakılmasını arttırır. [183] NMDA reseptörlerinin bu şekilde etkinleştirilmesi, sinaptik LTD’ye ve çalışma belleğinde bozulmaya götüren AMPA reseptörü olan nöronlarda başka bir glutamat reseptör tipinin içselleştirilmesine yol açar. [183]

Bağımsızca (kemirgenlerde 5-10 mg / kg THC infüzyonunun bir hafta), Δ 9 THC’nin NMDA reseptör ekspresyonunda (özellikle GluR1, NR2A ve NR2B altbirimleri [184] [185] bir aşağı düzenlenmesine neden olduğu görülmektedir). Downregülasyon doza ve zamana bağlıdır ve COX2’nin upregülasyonu yoluyla aracılık edilir. [186] Hem NMDA hem de AMPA reseptör aktivasyonunun aşağı akışının bellekoluşumu için pivotal olduğu glutaminerjik hedef CREB, aktivasyonunu bazal çizgiye göre azaltıyor ve NMDA reseptörünün azalmasına neden olabilir. [184]

Bu, laboratuvar ortamında kaydedilen ve subkronik Δ 9 THC uygulaması ile laboratuvar ortamında görülen ve hafıza zayıflığının altında yattığı düşünülen hipokampal plastisitenin azalmasına neden olur. [183] [184][188]

Δ 9 THC, glutamat sinyaliyle ilgili çalışma belleğindeki bozulmalara neden olur ve bu hem akut hem de subkronik (haftalık) kullanıma kadar uzanırken, farklı yollardan aracılık edilir. Akut kullanım, genel olarak glutamatta bir artış ile birlikte azalmış AMPA reseptör kullanılabilirliğine ve daha düşük sinaptik plastisiteye yol açarken, subkronik kullanım için NMDA reseptörü içe dönükleşir ve bu nedenle sinyal verme açısından aynı derecede mevcut değildir.

Astrositler üzerindeki etkilere ilaveten, CB1’in aktivasyonu aynı zamanda nöronları doğrudan etkileyebilir; hem ventral tegmental alan (VTA) [189] hem de hipokampal dillerde CB1 reseptörlerinin aktivasyonu presinaptik olarak nöronlardan glutamat salınmasını hafifletir gibi görünmektedir. Karışık kültürler (nöronların yanında astrositler gibi hem glial hücreler içeren), Δ 9 THC ile inkübe edildiğinde, sinaptik glutamatta genel bir artış olur, presinaptik glutamatın bastırılmış salımı doğrudan pratik olarak uygun olmayabilir gibi görünüyor.[183]

Presinaptik CB1 reseptörlerinin aktive edilmesi glutamat salınmasını baskılamasına rağmen, astrositlerden glutamat salınımındaki artış daha büyük gibi görünür ve bu olası koruyucu etkiyi geçersiz kılar.

CB1 aynı zamanda, HINT1 [191] olarak bilinen ve birlikte içselleştirilen bir protein vasıtasıyla hücre yüzeyindeki NMDA reseptör seviyelerini de azaltabilir [192] [193] ve subchronic Δ 9 THC maruziyeti, CB1’in NMDA’yı içe aktarmasına neden olur; CB1’in yanında sitozol. [194] [184] Bu NMDA reseptörü aracılığıyla daha az glutaminerjik aktivite ile sonuçlanır. [193] [192] Rekabet eden NMDA antagonistlerinin CB1 aracılı analjezi [195] [193] engelleyebileceği ve çinko mobilizasyonunu (epilepsi ile ilgili), [193] her iki fonksiyonda da azaltabileceğinden, Δ 9 THC’nin eylemleriyle alakalı olduğu düşünülmektedir. Marijuana (Esrar) inhalasyonuyla ilgili olduğu bilinmektedir ve bağlanma proteini HINT1 içermeyen farelerde bu etki gözlenmemektedir. [193]

CB1’in NMDA ile birleşmesi sonuçta NMDA yoluyla sinyallemeyi azalttığı görülüyor. [191] [193]

CB1 ile birliktelikten dolayı NMDA sinyallemesindeki bu azalma, Marijuana (Esrar) maddesinin nöroprotektif yönlerinin bir kısmının altında yattığı düşünülmektedir, çünkü HINT1 içermeyen fareler CB1 agonistleri tarafından glutamata bağlı nöro yan etkiler (191) karşı koruma sağlanamamıştır [191] Kontrolsüz NMDA sinyaliyle.

CB1 ve NMDA fiziksel olarak birbirlerine bağlanabilir, bu da daha az NMDA sinyalizasyonuna neden olabilir. Bu mekanizma, NMDA reseptörü aracılığıyla azaltılmış glutamat sinyallemesinin uzun süreli bir bastırılmasına bağlı olduğu için epilepsinin ve nörodejenerasyonun azalması gibi Marijuana (Esrar)’ın olası faydalarının altında yatabilir.

4.9 Gliserinjik Sinir Sistemi

Glisinerjik sinir iletimi (glisin ve D-serinin sinyal özelliklerine atfen) kanabinoidlerle etkileşime girdi gibi görünmektedir, [196] [197] Δ 9 THC doğrudan potensiyasyona sahip bir role sahiptir. [198] Glisin ile laboratuvar ortamında aktive edilen iyonik akımlar, alıcının yapısına bağlı olarak 73-115nM aralığında bir EC 50 değeri ile Δ 9 THC ile güçlendirilmiş gibi görünmektedir. [199] Anandamid ile daha az güçlü olmasına rağmen, kanabinoidler üzerindeki hidroksil gruplarından glisin reseptörlerinin α1 altbirimine hidrojen bağlanması yoluyla reseptörü [199] direkt olarak allosterically modifiye ettiği düşünülürse hem alkol hem de uçucu anesteziklerden (bunun yanı sıra glisinerjik sinir iletimini de güçlendirir) farklıdır. [200] [201]

Bu potensiyasyonun kısmen, psikoaktif etkileri olan ya da olmayan, Marijuana (Esrar)engiz analjezik özelliklerine katkıda bulunduğu kaydedildi, zira Marijuana (Esrar) etkileri bir glisin reseptörü (α3GlyR) bulunmayan farelerde azaltıldı. [200]

Gliserinerjik sinir iletim kanabinoidlerle güçlendirilmiş gibi görünüyor ve THC’nin kısmen ağrı kesici etkileri farelerde bu yol nedeniyle kısmen uyguladığı belirtiliyor.

4.10 Opioidergik Nörotransmisyon

CB1 reseptörünün, bir μ-opioid agonistinin uygulanmasının, μ-opioid sinyallemesinin engellendiği kemirgen [202] ve primatların [203] Δ 9 THC’nin etkilerini arttırdığına hayır kanıtlarının başlangıçta belirttiği opioid sinyaliyle çapraz-krosstalka katıldığı bilinmektedir kemirgenlerde Marijuana (Esrar) özyönetimi ve primatlardır. [204] [205] [206]

Mekanik olarak, CB1 aktivasyonu ve μ-opioid reseptörleri A2a reseptörüne bağlı olarak sinerjistiktir; çünkü bu adenosin reseptörünün bloke edilmesi, ilaç arayan davranışa göre iki reseptör arasındaki sinerjiyi önler. [207]

Fakat μ-opioid sinyallemesinin engellenmesi Δ 9 THC veya diğer CB1 agonistlerinden çekilmeyi hızlandırdığı belirtilmiştir [208], ancak benzer tasarımlar bu etkiyi primatlarda [209] veya ağır marihuana içilen insanlarda bulamadı [ 210] tür farklılıklarını önermektedir.

En azından hayvan kanıtlarına bakıldığında, opioid sinyal sistemi ve kanabinoid sinyal sistemi, uyuşturucunun kendi kendine yönetimi ve ödülü açısından birbirlerini olumlu bir şekilde etkilemektedir.

Ağır sigara içenlerde, marihuana inhalasyonuyla birlikte naltrekson (opioid antagonisti) uygulaması, algılanan yüksekliğin arttığı ve psikomotor işlevin bozulmasına neden olduğu belirtildi (Marijuana (Esrar) tek başına yetersiz kalmış bir çalışmada). [211]

4.11 Serotonerjik Sinir Sistemi

Δ 9 THC, 5 IC50 değeri 1.2 olan IC50 düzeyinde 5-HT 3A reseptörleri (ağrıya neden olan bir serotonin reseptör alt grubu, [212] madde bağımlılığı [213] ve kaygı [214] ) serotonin etkilerini uyumsuz bir şekilde inhibe edebiliyor gibi görünmektedir (ve dolayısıyla reseptörler bol olduğu zaman daha az inhibe edici etkiler olduğunda).Oositlerde,laboratuvar ortamında daha güçlü önleyici etkilere sahip olan , 50 μM’dir. [215] Endokannabinoid anandamid, bu reseptör üzerinde benzer önleyici etkilere sahiptir. [216] [217] Dahası, 5-HT3 ve CB1 reseptörleri, hipokampusun internöronlarında toplandı ve Δ 9 THC’nin, bu hücreleri, genel GABA nörotransmisyonunu azaltmak için birden fazla yolla etkilediğini düşündürdü. [218]

Glisin ve serotonin reseptörlerinin, Δ 9 THC ile alloster olarak modifiye edilmiş olmasına rağmen, glisin reseptör etkileşimleri için gerekli olan hidrojen bağlanmasının 5-HT 3A reseptörlerine kadar uzanmadığı kaydedilmiştir. [201]

Bir serotonin alıcısı alt grubunun (5-HT 3A ) rekabet edilemeyen inhibisyonu, endokannabinoidlerin yanısıra Δ 9 THC’nin düşük konsantrasyonlarında da belirtilmiştir.

Diğer reseptör alt grupları ile ilgili olarak, kanabinoid sinyalizasyonunun aktivasyonunun, hipotalamusun paraventriküler çekirdeğinde (PVN) [163] dahil olmak üzere muhtemelen aracılı olduğu 5-HT 2A reseptörlerinin bir upregülasyonuna neden olduğu kaydedilmiştir. [163] CB2 reseptörü aktive eden ERK1 / 2 sinyali, çünkü bu upregülasyon CB2’ye spesifik agonistler [219] tarafından uyarıldı ve CB2 veya ERK1 / 2’nin selektif olarak sinyal vermesini engelledi. [220]

CB2 agonistlerine subkronik, ancak akut olmaması, kemirgenlerde endişeye neden olduğu belirtilmektedir. [221] Bunun, GABA reseptörlerinin aşağı doğru düzenlenmesiyle (ve CB2 reseptörünü bloke ederek engellediği) [221] meydana geldiği ve kanabinoide bağlı kaygı artışının artmış 5-HT 2A reseptör yoğunluğuyla ilişkili olduğu başka bir yerde tekrarlandığı belirtilmektedir. [163] Prolaktin ve kortikosteron üretimi (kısmen 5-HT 2A aktivasyonu ile artan) haftalık kanabinoid tedavisine yanıt olarak arttığı için, 5-HT 2A’nın eylemlerinin laboratuvar ortamında arttırıldığı düşünülmektedir. [163][222]

CB2 reseptörünün subkron olarak (en az bir hafta) aktivasyonu, hipotalamik PVN’de 5-HT 2A reseptör yoğunluğunu arttırdığı ve daha sonra bu reseptör aracılığıyla sinyal gönderdiği kaydedildi.

Sentetik kanabinoid HU-120’nin subkronik (12 gün) uygulanmasının, yukarıda belirtilen 5-HT 2A reseptörünü yukarı regüle ederken ve agonistlerinin hareketlerini arttırırken 5-HT 1A reseptör alt grubunun aktivitesini bastırdığı kaydedildi. [223] 5- HT1A agonistinden kortikosteron salınımı, kanabinoidin ön tedavisi ile köreltilmiş gibi göründü. [223]

5-HT 2A reseptör aktivitesinde bir artış yanında, kanonibinoidlerin neden olduğu 5-HT 1A reseptör aktivitesinin subchronic bir tarzda bastırılması da mümkündür.

4.12 Nörogenez

Laboratuvar ortamındakifarelere yedi gün boyunca Δ 9 THC verilmesi, nörojenezde rol oynayan beyin türevi nörotrofik faktörün (BDNF) mRNA ve protein içeriğini arttırdığı, bazı beyin bölgelerinde özellikle de [224] nükleer akumbens (NAc; protein içeriğinde 5.5 kat artış), ventral tegmental alan (VTA; 4 kat) ve paraventriküler çekirdeği (PVN; 1.7 kat) hipokampus.Etkilemedi. [225] Bununla birlikte, bir başka fare çalışmasında, yüksek dozların aslında hipokampustaki BDNF düzeylerini yükselttiğini buldular. [226]

THC, beyin türevi nörotrofik faktörün (BDNF) transkripsiyonunu arttırabilir, bu da nörojenezi desteklemeye yardımcı olur.

Endokanabinoidler, CB1 üzerinde etki ederek (ki bu da Δ 9 THC, aynı zamanda, ancak seçici olmasa da etkilenir), aşağıya doğru uzanan TrkB reseptörüne ve Src’ye bağımlı bir şekilde BDNF’nin yanındaki GABAerjik internöror migrasyonunu ilave olarak artırdığı görülmektedir. [227]

Buda İlginizi Çekebilir  Limonen (Limonene) Nedir ?

Bununla birlikte, interneuronların BDNF ile uyarılan morfogenezisi, CB1 aktivasyonunun varlığında, TrkB-Src sinyallemesine de bağımlı olarak bastırılmış gibi görünmektedir. [227]

CB1 reseptörlerinin aktivasyonu internöron göçü ve morfogenez üzerinde bazı etkilere sahip gibi gözükmektedir; pratik ilgisi bilinmiyor.

Δ 9 THC’nin katılımcılara enjeksiyonlarının, Marijuana (Esrar) kullanıcılarına (son bir ayda en az 10 kez kullanıldığı şekilde) serumda BDNF’nin daha düşük olduğu Marijuana (Esrar) toleransına dayalı serum BDNF üzerinde farklı etkileri olduğu belirtilmiştir. [228] Bazen daha yüksek bir BDNF’ye sahip olmaktan başka, bir saat sonra normale dönen, enjeksiyondan 20 dakika sonra serum BDNF’de akut bir artış; ancak Marijuana (Esrar) kullanıcıları böyle bir artış yaşamadı. [228] Bu çalışmanın yazarları, BNDF serum düzeylerinin beyindeki seviyeleri yansıtmak için makul bir şansı olduğunu düşündürmektedir. [228]

Δ 9 THC’nin BDNF üzerindeki etkisi, geçmiş kullanımdan ötürü Marijuana (Esrar) toleransına tabidir. Marijuana (Esrar) kullanıcılarının, kontrollere kıyasla azaltılmış bir başlangıç ​​BDNF’ye sahip oldukları ve Δ 9 THC’nin akut IV uygulamasında kan düzeyi BDNF’de belirgin bir değişim göstermezken, sağlıklı kontrolün BDNF seviyeleri bunu yaptı. Beyin BNDF’si ölçülmezken, serum seviyeleri kendileri için makul bir vekâlet olabilir ve beyinde meydana gelenleri yansıtabilir.

4.13 Nöroenflamasyon

Glial hücreler, nöronal fonksiyonu destekleyen makrofaj benzeri beyin hücreleridir ve aşırı aktifleştirildiklerinde nörodejeneratif bozukluklara oldukça karışırlar. [229] [230] Δ 9 THC, bu hücrelerdeki iltihaplanmayı CB2 reseptörleri üzerine etkisiyle bastırabilir [231] ve CB2 reseptörlerini aktive etmeyen kanabidiol (CBD) olmasına rağmen, lipopolisakkarid için inflamatuar genomik yanıtı bastırdığı görülmektedir. [232] LPS, bir enflamatuar uyaran ve 10uM’de IL-1β’nın ekspresyonunu% 81 düşürdüğü kaydedildi. [232] Kanabibidolün mekanizması, PPARγ’ya ikincil olabilir, çünkü bu nükleer reseptörü, kanabinoid reseptörleri ile ilgili olmayan glial hücreler üzerinde antiinflamatuar etkiler yapmak için harekete geçtiği belirtilmiştir. [233] [234]

Kanabinoidler beyindeki iltihaplanmayı keskin bir şekilde bastırmakta ve Δ 9 THC ve CBD, farklı mekanizmalara rağmen aktif gibi görünmektedir.

4.14 Baş Ağrısı ve Kan Akışı

Kullanıcıların yaklaşık% 28’inde [238] izole Δ 9 THC’nin intravenöz uygulanması ile yatar pozisyona ayakta durma pozisyonuna ulaştığında ortostatik hipotansiyon / baş dönmesi belirtilmiştir.[235] [236] [237] Marijuana (Esrar) inhalasyonu ile ortaya çıkan transkraniyal Doppler önlemleri ile değerlendirildiğinde azalmış serebral kan hızıyla ilişkilidir. [239] Bu ortostatik hipotansiyon ödem ile birlikte kaydedilen ve kan hacmindeki karşı düzenleyici bir artışla ilişkili olduğu düşünülen, kronik Δ 9 THC uygulamasına toleransa tabii tutulmuştur. [235]

Marijuana (Esrar) için marjinal kullanıcılar, ayakta kaldıkça ortostatik hipotansiyona maruz kalabilir ve bu ortostatik hipotansiyon, Marijuana (Esrar) toleranslı olanlarda azalır.

Orta serebral kan hızındaki azalma, 10 dakika sonra marihuana ile ilişkili ortostatik hipotansiyon örneklerinde ve plazma THC içeriği ile ilişkili olmadığında görülür. [238][239]

Beynin hemisferlerine baktığınızda, hem hemisferlerde hem de doza bağımlı olarak küresel olarak 30-120 dakika arasında (şimdiye kadar iki saatlik işarette mevcut değil) plasebo teneffüs oranına kıyasla serebral kan akışında bir artış olduğu görülüyor. [1] [240] Serebral kan akışındaki bu artış CB1 reseptörleri [241] [242] tarafından yönlendirilir (CB1 reseptörleri bazal koşullar altında kan akımının düzenlenmesinde son derecede yer almamasına rağmen).[241]  İntravenöz Δ 9 THC ile pozitron emisyon tomografisine tabi olan insanlarda, [243] [1] kan akışındaki artış özellikle frontal loblar, sağ hemisfer ve özellikle ön singulat korteksi desteklemektedir (kalp gibi kardiyovasküler işlevlerde oldukça yer almaktadır oranı). [243]

Marijuana (Esrar) teneffüs ettikten kısa süre sonra ortostatik hipotansiyon, ortostatik hipotansiyonun nedeni olarak düşünülen kan akış hızındaki azalmalara karşılık gelirken, 30 dakika veya daha uzun süre sonra beyindeki genel kan akışında bir artış olduğu görülüyor.

4.15 Analjezi

Klinik öncesi araştırmalar, CB1 reseptörünün ağrıyı algılama ve yanıt verme (nosisepsiyon) için önemli olan beyin bölgelerinde ifade edildiğini, [244] [245] [246] , kanopi sinirlerinin nosiseptif iletimde önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. [247] Marijuana (Esrar) inhalasyonu ağrıyı hafifletir gibi gözükmekte, ancak bu, dissosiyatif bir etkidir ve algılanan yoğunluktan ziyade bildirilen ağrı hoşnutsuzluğunu azaltır. [248]

CB1 aktivasyonunun ağrı disosiasyonu üzerindeki etkisi, önce Marijuana (Esrar) kullanmamış olanların [248] ve inhalasyonun 45 dakika içinde hızlı bir şekilde başlamış olanlarda ortaya çıkabilir. [247] CB1 agonistlerinin hiperaljezik hallerde özellikle etkili olduğu tespit edildiğinden, etkinlik algılanan ağrı şiddeti ile de bağlantılı olabilir. [247] [249] İlginç bir şekilde, Marijuana (Esrar) ağrısında iki fazlı bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir; orta dozlar en sağlam ağrıyı hafifletir ve yüksek dozlar aslında ağrı arttırır. [247] Bu fikirle uyumlu olarak, 20mg Δ 9 THC’nin aktif bir dozunu kullanan en az bir çalışma, oral kapsül alımından 2.5 saat sonra herhangi bir ağrı giderme etkisi bulamadı; bunun yerine ağrıya karşı duyarlılığın arttığına dair bir bulgu bulamadı. [250]

Kapsül veya inhaler olarak uygulandığında Δ 9 THC’nin akut bir analjezik etkisi var gibi gözükmektedir. Bu, en çok nöropatik ağrı için kapsaisin modelinde test edilmiştir. Özellikle, bir çalışma, Marijuana (Esrar) ağrısı üzerinde bifazik bir etkiye sahip olduğunu belirtti; orta dozlar ağrı gidermeye ve daha yüksek dozlarda ağrı algılamasına neden oluyor.

Ağrının topikal kapsaisin tarafından indüklendiği, aksi halde sağlıklı gönüllülerde (Δ 9 THC’ye naif ve 15 mg verilmez) görülen ağrının ayrılması doğru amigdal aktivitesi ile ilişkili gibi görünmektedir; [248] öncelikle çok belirgin uyaranları işleyen bir beyin bölgesi [251] ve ağrı algılamasında yer aldığı bilinmektedir. [252] [253] Bazı periferik mekanizmaların CB1 aktivasyonundan gözlenen analjezik etkilere katkıda bulunabileceğinden, analjezik etkileri kısmen açıkladığı düşünülmektedir. [254]

Marijuana (Esrar) ağrısının hafifletilmesine etkileri beyindeki amigdala bölgedeki CB1 aktivasyonunun aracılık ettiği görülmektedir.

Marijuana (Esrar), nöropatik ağrının tedavisinde test edilmiştir ve plaseboya kıyasla (% 0 THC içeriği) füme olduğu zaman ağrıyı azaltmada etkili olduğu bulunmuştur. [255] [256] Buharlaşmış Marijuana (Esrar) aynı zamanda nöropatik ağrıya sahip geleneksel tedavilere dirençli hastalarda da dahil olmak üzere, ağrıyı plaseboya göre azaltmada etkili olduğu bulunmuştur. [257] Sigara içen Marijuana (Esrar) ayrıca nöropatik ağrı için diğer tedavilere benzer fayda sağlayan plasebo kontrollü çalışmalarda HIV ile ilişkili nöropatik ağrıda etkili olduğu ve ağrıyı yönetmek için diğer tedavilerin üzerine eklendiğinde ek rahatlama sağladığı bulundu. [257][258] [259]

Buharlaşmış ve tütsülendirilmiş Marijuana (Esrar) fiziksel travma ve HIV dahil olmak üzere çeşitli nedenlerden kaynaklanan nöropatik ağrıyı azaltmada etkili görünüyor.

4.16 İştah ve Yemek Alım Miktarı

Marijuana, eğlence kullanıcılarında ‘munchies’ ‘in ana nedenlerinden olan açlığı artırdığı iyi bilinmektedir. Marijuana (Esrar) maddesinin artan etkileri, HIV, kanser veya kas tüketimiyle ilişkili diğer hastalıklarla (kaşeksi) birlikte iştahı artırmak için tıbbi kullanımını da buldu. [260] Marijuana (Esrar)’ın iştahı uyarıcı etkileri, CB1 reseptörünün Δ 9 THC aktivasyonu tarafından yönlendirilir ve açlığın arttırılması için karın ve bağırsaklardan salınan bir peptit hormonu olan ghrelin ile iç içe geçmiş durumdadır. [261]

Ghrelin sonuçta hipotalamustaki sinyal yoluyla gıda alımını artırır, kısmen artan hipotalamik AMPK aktivitesi, besin algılamanın merkezi bir kontrol noktasıdır. [262] [263] Bu eylem CB1 reseptörüne [264] ve greline (GHS-R1a) reseptörüne bağlıdır, ancak aynı şey Δ 9 THC gibi kanabinoidler için de geçerlidir. [265] Ghrelin endokannabinoid 2- arachidonoylglycerol sentezini artırabilir, [264] AMPK, grelin ve iştah ve enerji homeostazının kontrolü için endokannabinoid sistem arasında çok sayıda karışma olduğunu düşündürmektedir.[265]

İlginç bir şekilde, ghrelin iştahını tetikleyen etkiler için CB1 aktivasyonunun gerekliliği, beyne ulaşamayan CB1 reseptör antagonistleri, merkezi olarak uygulanan ghrelin’in iştah artışı etkilerini bloke etmekte hala oldukça etkili olduğu gibi, merkezi sinir sisteminden ziyade periferde meydana gelebilir. [266] Bu nedenle, çevre üzerinde hareket eden CB1 antagonistleri, merkezi olarak etki eden CB1 antagonistleri ile ilişkili olma eğiliminde kaygı uyandırıcı etkilerin olmaması nedeniyle antiobezite ajanları olarak şu anda test edilmektedir. [267] [268]

Marijuana (Esrar) ve diğer kanabinoidlerin iştah artan özellikleri, “bağırsak-beyin” açlık hormonu ghrelin’in serbest bırakılmasının yanı sıra CB1 reseptör aktivasyonu yoluyla ortaya çıkar.

Greelin düzeylerini arttırmanın yanı sıra, HIV hastalarında [269] Marijuana (Esrar) inhalasyonunun (kör) iştahı baskılayıcı peptit PYY seviyelerini düşürdüğü kaydedildi. [269]

Marijuana (Esrar) içen insanlarda serum grelinde bir artış ve iştah baskılayan peptid PYY’nin azaldığı görülmüştür.

4.17 Dikkat ve Odaklanma

800 mg Marijuana (Esrar) (% 5.5 veya% 6.3 Δ 9 THC) içeren sigara verilen ağır Marijuana (Esrar) kullananlarda (her hafta ortalama 5.4 +/- 1 eklemle altı seansta) ve daha sonra bilgisayar ekranında bir öğeyi bilgisayar ekranında takip etmeyi içeren bir dikkat testi verildi 10 dakika, Marijuana (Esrar) plasebo teneffüsüne göre dikkati kötüleştiremedi. [270]

Kronik Marijuana (Esrar) kullanımı, insanlarda (PET görüntüleme) ilişkili bulunan, kronik Marijuana (Esrar) kullanımı ile birlikte görülen dopamin sentezinde bir azalmaya neden olan motivasyonda (yani apati) bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. [271]

Kronik Marijuana (Esrar) kullanımında görülen motivasyonda bir azalma, dopamin sentezinde bir azalmayla bağlantılı olabilir.

Ağır Marijuana (Esrar) kullananlarda (en az 2 yıl boyunca haftada en az 4 kez tüketilen) randomize bir çalışma, orta doz THC (5.5 mg Δ 9 THC ile) ile akut marihuana kullanımının yaratıcılığın ölçümleri üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını buldu (özellikle, yakınsak ve farklı düşünme önlemleri). Bununla birlikte, deneycilerin beklentilerinin aksine, Δ 9 THC’nin (22 mg) daha yüksek dozlarıyla akut marihuana, birbirine yakın düşünmeyi etkilemeden farklı düşünmeyi bozmuştur. [272]

Ağır Marijuana (Esrar) kullananlardaki bir çalışma, orta dozda Δ 9 THC ile yapılan Marijuana (Esrar) kullanımının iki ölçüt etkilemediğini, buna karşılık yüksek dozların yaratıcılığın bir ölçüsü daha da kötüleştiğini (farklı düşünce) buldu.

4.18 Sedasyon ve Uyku

Kannabinoidlerin (Marijuana (Esrar) kullanımı da dâhil olmak üzere) etkilerinin sistematik bir şekilde gözden geçirilmesi kısa bir süre önce tamamlanmış ve çoğu çalışma, kısa vadede, yüksek önyargı riski ile karışık sonuçlar ve genel çalışma kalitesinin yoksul olduğu ve ağırlıklı olarak sadece Kuzey Amerika’daki küçük ve sınırlı nüfuslarda. [273] Yazarların temel sonuçları, margaranın yavaş dalga uykusunu (hafıza konsolidasyonunda rol oynayan derin uyku) [274] azalma eğilimi göstermesi, aksi halde tutarsız etkiler ve toplam uyku süresi üzerinde çok az etkisi olduğu yönündedir. [273] Uyku kalitesi üzerine ancak aynı zamanda tıbbi olarak kullanıldığı durumlarda, uyku üzerinde olumlu etkilerinin bazı hastalık durumlarının bazı uyku rahatsızlığı semptomlarını azaltma yeteneğine bağlı olabileceği durumlarda faydalı bir etkisi olabilir. [273] Literatürdeki ikinci bir gözden geçirme, bazı yön- lerde, çoğu çalışmada azalmış yavaş dalga uykusu gösterdiğini ve yavaş dalga uykusunda akutartışların görüldüğünü ve daha fazla kronik kullanımla azalmanın meydana geldiğini belirtti. [275] Çoğu araştırmanın REM uykusunda azalma gösterdiğini iddia edereksistematik gözden geçirme [273] ile doğrudan ters düşen, çok karışık sonuçlar verdi. [275]

Daha kaliteli ve daha yeni çalışmalardan birinde, sağlıklı gönüllülere, Δ 9 THC ve cannabidiol (CBD), tek başına 15 mg Δ 9 THC veya plasebo ile birlikte 5 mg veya 15 mg’lık bir çapraz deneme içeren bir burun spreyi uygulandı. [276] Gece kombinasyon spreyini kullandıktan sonra 3. evde uykuda (yavaş dalga aşamalardan birinde) bir azalma ve kombinasyon dozu arttıkça uyanıklıkta bir artış görüldü. [276] 15 mg’lık Δ 9 THC tek başına uyku süresi etkisi göstermezken, sprey uygulamayı takip eden günde, sabah uyku gecikmesi plaseboya kıyasla azaldı. [276] Bu, 15 mg Δ 9 THC / CBD grubunda gece boyunca uyanıklık süresinin artması ile birlikte, Δ 9 THC’nin biraz sakinleşebileceğini ve CBD uykuda uyanıklığı artırabileceğini düşündürmektedir. [276]

Marijuana (Esrar) ve bileşenlerin etkileri üzerine çeşitli çalışmalar yapılmış olmakla birlikte, çalışmalar küçük ve kontrolsüz olma eğilimindedir ve karışık sonuçlar verir. Daha tutarlı sonuçlardan biri, uzun süreli bellek konsolidasyonunda önemli olan derin uykudaki bir akut azalmadır.

4.19 Epilepsi ve Konvülsiyonlar

Endokannabinoidlerin nöbetler meydana geldiğinde nöronlardan salındığı ve CB1 reseptörlerini harekete geçirerek nöbet sıklığını ve süresini kontrol ettiği için epilepside koruyucu bir etkisi olduğu düşünülmektedir. [278] [279] Bu fikirle uyumlu olarak, CB1 reseptörünün bloke edilmesi, laboratuvar ortamında modellerde nöbetlerin şiddetini arttırabilir ve CB1 reseptörlerinin down-regülasyonunu, laboratuvar ortamında uzamış kanabinoid maruziyeti ile de daha az tonik inhibisyona neden olur [180] ve antikonvülsan aktivitesinde azalma görülmüştür. [181][277] [280]

CB1 reseptör aktivasyonunun anti-epileptik aktivitesinin, CB1 ve NMDA reseptörü arasında, glutamat sinyallemesini baskılamak üzere işlev gören bir heterodimer oluşması yoluyla oluştuğu düşünülmektedir. [279] [193]

Aşırı glutamat sinyali, daha sonra kalsiyum akışını ve peroksinrat oluşturmak üzere okside hale gelen hücre içi Nitrik Oksit (artmış nNOS aktivitesi yoluyla) üretimini arttıran NMDA’yı aktive ederek nöbetleri teşvik eder. Nöronlarda daha sonra peroksinrat ile indüklenen Çinko salınımı, glutamattan eksitatör sinyali artırarak, disregüle nöronal ateşlemeye neden olur. [281] [282] Nöronlardaki CB1 aktivasyonu, NMDA reseptörünün başlangıçta aktivasyonunu bloke ederek glutamat sinyalini baskılamaktadır. [193] [283] Glutamat sinyalizasyonunun kontrolü oldukça karmaşık olsa da, CB1 aşırı NMDA sinyalini en iyi şekilde engelleyen endojen regülatör olarak düşünülür. [192] [185]

THC’nin antiepileptik etkileri, nöbetleri azaltmak için eksitatör glutamat sinyalini bastıran CB1 reseptörünün aktivasyonu yoluyla oluşur. Bu mekanizma laboratuvar ortamında toleransa maruz kalmış gibi görünse de, şu an bu fenomenin laboratuvar ortamında oluşup oluşmadığı bilinmemektedir ve bu nedenle en azından Δ 9 THC pratik bir epileptik ilaç olarak görülmemektedir.

Cannabidiol (CBD) öncelikle epilepsi için araştırılan marihuanada psyo-zayıf biyoaktif bir maddedir. CB1 reseptörüne etki etmek yerine, laboratuvar ortamında olarak TRPV1 kalsiyum kanalı üzerinde etki ettiği ve bu kanalı hızla duyarsızlaştırdığı ve hiperexcitation için daha az potansiyel oluşturduğu düşünülmektedir. [284] Bu özellik, TRPV1 3.6μM üzerinde EC 50 (420nM’de EC 50 TRPA1 ve TRPV2 7.3μM) ile propil analoğu cannabidiverin (CBDV) için de geçerlidir ve TRPA1’de de benzer bir işlev var gibi gözüküyor. [285] [286]

Kemirgenlerde, bu kanabinoidlerin, Δ 9 THC, [289] [290] gibi CB1 aktivasyonuna bağlı olmayan bir şekilde anti-epileptik etkiler [287] [289] [289] [290] uyguladığı bilinmektedir ve sodyum kanallarını bloke etmek için bitki kanabinoidleri, kemiricilerde epilepsiye terapötik yararların temelini oluşturamayabilir. [291] TRP kanallarındaki işlemlerin terapötik yararlar altına düştüğü düşünülmektedir. Dahası, CBD’ye toleransın uzun süreli kullanımda göze çarpan bir özellik olduğu bilinmediğinden (muhtemelen hızlı toleransa maruz kalan Δ 9 THC’nin aksine), potansiyel bir terapötik molekül olduğu öne sürülmüştür. [292]

Çocukluk çağı epilepsisinde Marijuana (Esrar) ürünleri kullanımını değerlendiren araştırmalarda, ebeveynlerin% 84’ünün semptomlara kanabidiol bakımından zengin ürünlerle yargıda yakaladıklarını gösteren küçük bir örneklemde (19), semptomların yarısından biraz azında% 80’lik bir azalma olduğu bildirilmiştir. [293] Bu anket, kullanılan ürünlerin CBD içeriğinde çok çeşitli olduğunu belirtti.

Marijuana (Esrar), cannabidiol (CBD) ve kanabidiverin (CBDV) psipikeaktif olmayan iki bileşeni, TRPV1 olarak bilinen kalsiyum kanalını halen hızla duyarsızlaştırmayı aktive ediyor gibi görünmektedir. Bu duyarsızlaştırma, nöronun hiper uyandırılabilir hale gelme olasılığının azalmasına ve epilepsi tedavisinde kronik Marijuana (Esrar) kullanımının yararlarının altında yattığı düşünülmektedir. İnsan çalışmaları eksik olsa da, bir anket güçlü terapötik etkileri öne sürüyor.

4.20 Kaygı ve Stres

Çeşitli kohort çalışmalarının bir meta-analizi, genel popülasyonda Marijuana (Esrar) kullanımı ya da Marijuana (Esrar) kullanımı bozuklukları arasındaki ilişki [294] ve durum / durum kaygısı, [296] [297]kaygı bozuklukları (sosyal). [298] [299] [300] [301] [302] [303] [304] [305] [306] [307] [308] [309] [310] [311] Anksiyete ve travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) ve panik bozuklukları [319] [320] [321] [316] [317] [318] [318] [318] ve duygudurum bozuklukları (AMD) obsesif kompulsif bozukluk sırasında anksiyete gibi diğer zihinsel bozukluklarla birlikte görülen diğer anksiyete türleri teşhisleridir. [322] [323] [303] Uzun süreli Marijuana (Esrar) kullanımı ile genel olarak pozitif bir ilişki olduğu görüldü, ancak büyüklük açısından nispeten küçüktür. Kaygı ve marihuana kullanımı bozukluklarının OR 1.68 (% 95 güven aralığı (CI): 1.03-1.45), anksiyete ve Marijuana (Esrar) kullanımı arasındaki ilişkiler Ortalamalar Oranı (OR) 1.24’dür (% 95 güven aralığı: 1.06-1.45, 2.31).Kombine anksiyete ve depresyon ile Marijuana (Esrar) kullanımı OR 1.68’dir (% 95 CI: 1.17-2.40). [294]

Genel popülasyonda Marijuana (Esrar) kullanımı, anksiyete ile pozitif ilişkilidir.

Marijuana (Esrar) kullanımı ve endişe arasında zamansal bir ilişki kurmak için (aynı kişileri iki zaman noktasında ölçerek) beş tane çalışma mevcutken, erkenden Marijuana (Esrar) kullanan kişilerin hayatta anksiyete geliştirme riski kullanıcılara kıyasla artmış gibi gözükmektedir Marijuana (Esrar) kullanmadı (OR 1.28;% 95 GA: 1.06-1.54). [294] Bu çalışma aynı zamanda Marijuana (Esrar) maddesinin daha yüksek dozlarını ve kullanım sürelerini ortaya çıkardı ancak her çalışma için daha muhafazakar OR’leri kullandı ve mümkün olduğunda confound için kontrol edildi. [294] Marijuana (Esrar) yanında yaygın olarak alınan bazı ilaçlar (tütün ürünleriyle Nikotin gibi) anksiyete belirtileri için uzun vadeli riskleri de arttırır. [323]

Marijuana (Esrar), sürekli kullanımın uzun yıllar boyunca anksiyete ve panik semptomları (bir bozukluğun teşhisi konabilen derece kadar) gelişme riski ile ilişkili görünmektedir. Uzun vadeli kullanım riskinin artması nispeten daha düşük, genellikle 2.00 oranının (çift risk anlamına gelmektedir) aşılması gibi görünmemektedir.

4.21 Depresyon

Yoğun ergen ve erişkin Marijuana (Esrar) kullananlarda (yaklaşık günlük kullanımda) sigara içmeyenlere kıyasla yaşamın ilerleyen dönemlerinde depresyon için artmış bir risk olduğu görülmemektedir. [304] [324] Zaman zaman Marijuana (Esrar) kullanımı ile depresif belirtiler arasında pozitif bir ilişki kaydedilmesine rağmen [325] [326] kaygının aksine, bazı çalışmalarda karıştırıcı faktörleri kontrol ettikten sonra elimine edilmiştir. [327] [328] Dahası, ağır marihuana kullanıcılarını önemli bir depresyon ile kasıtlı olarak ararken Marijuana (Esrar) kullanımı, marihuana kullananlara kıyasla, daha az depresif belirtilerle ilişkili görünüyordu. [329] Bununla birlikte, araştırmaya giriş üzerine başlangıçtaki depresyonu kontrol eden tamamen ileriye dönük araştırmaların bir meta-analizi, Marijuana (Esrar) kullanımının depresif belirtilerle ilişkili olur.Odds oranının (OR) 1.17 (% 95 GA 1.05-1.30 ) ve kullanıcılar veya hafif kullanıcılar ilekarşılaştırıldığında OR 1.62 (% 95 CI 1.21-2.16) ile ağır kullanıcılar arasında daha güçlü bir ilişki; Kullanıcıların yaşı ile hiçbir ilişki görülmedi ve çalışmalar arasında yüksek bir heterojenite vardır. [330]

Marijuana (Esrar) kullanan kişilerde kombine depresyon ve anksiyete teşhisi için hafifçe artmış risk başka bir meta-analizde (1.68 ve % 95 güven aralığı 1.17-2.40 arasında OR) kaydedildi. [294] Önemli olan, kombine depresyon ve kaygı, yalnızca depresyondan ayıran bir tanıdır.

Marijuana (Esrar) kullanımına ilişkin kanıtlar ve depresif belirtilerin gelişimi karışıktır. Bazı araştırmalar, uzun süreli Marijuana (Esrar) kullanımının, kullanmayanlara kıyasla depresif belirtilerin gelişimi için artmış uzun vadeli risk ile ilişkili görünmediğini göstermektedir. Bununla birlikte, bazı olumlu dernekler kaydedildi ancak depresyonun gelişimine katkıda bulunan Marijuana (Esrar) kullanan (sosyal statü veya diğer ilaç kullanımı gibi) insanlarda sıklıkla karıştırıcı faktörler mevcut ve konunun meta-analizleri genellikle yüksek heterojenite buluyor, genellemeleri biraz zorlaştırıyor.

4.22 Hafıza ve Öğrenme

Marihuana hafızasının ve öğrenmenin etkileri, kısa, orta ve uzun vadeli etkilere bölünebilir. Kısa sürede (sigara içilen saatler içinde) Marijuana (Esrar) sürekli olarak çalışma ve kısa süreli hafızayı etkilediği gösterilmiştir. [331] [332] Orta vadede (haftalarca, yok sayılardan bir kaç dakikalık süreyle), çalışma belleğinde kalıcı bir etki bulunmadı, ancak karar vermede bazı kalıcı etki görülürken Kendinden bildirilen sigara sıklığı. [333] [334] Çekimser olan Marijuana (Esrar) kullanıcılarında, en az bir ikiz çalışma, biliş için uzun süreli bir bozukluk (ortanca 20 yıllık Marijuana (Esrar) kesilmesi ile) bulamadı. [335] Başka bir çalışma, benci uzun süreli marihuana kullanıcıları ve diğer maddelerin kullanıcıları [336] ve daha kısa süreli çalışmaları değerlendiren bir meta analiz, muhtemel değer düşüklüğünün, daha uzun süreler için herhangi bir değer düşüklüğü tespit etmeyi başaramaması nedeniyle 25 gün ile sınırlı olduğunu ileri sürdü. [337] Orta derecede (haftada 42 +/- 18 eklem) ve hafif (11 + / – eklem) haftada bir ay Marijuana (Esrar) bırakırken, ağır kullanıcılar (haftada 94 +/- 15 eklem) temel hafıza ve bilime dönmezler Haftada 4 eklem) kullanıcıların tamamen normalleştikleri görülüyor. [333]

Marijuana (Esrar) tarlalarının akut olmayan etkileri üzerine yapılan bir başka meta-analitik çalışma, öğrenme ve sahtekarlık üzerine küçük ancak önemli etkiler bulmuştur ancak birkaç uyarı bulunmaktadır. Birincisi, çoğu araştırmada kullanılan nüfus genç, sağlıklı ve daha iyi eğitimli olup sonuçların diğer popülasyonlara genelleştirilebilir olmayabilir; İkincisi, bu konuyu incelemek için kaliteli yapılan birkaç çalışma vardır.Sigara içen Marijuana (Esrar)’ın gün içindeki düzeyi üzerindeki “kalıntı etkileri” bulunabilir genel etkiyi açıklayabilir ve uzun vadede Marijuana (Esrar) kullananlarda bir ay süreli araştırmanın esasına dayanılarak yasaklanmış olabilir bu etkilerin bir aydan kısa bir süre sonra kaybolduğunu belirtti. [338] [339]

Marijuana (Esrar) birçok farkındalık parametresini etkileyebilirken, olumsuz bir şekilde en çok etkilenen alanlardan birisi, dikkati / çalışma belleği alanını, [340] , unutulmada artış ve motor kontrolünde azalma ile ortaktır. [340] Ağır koşullar altında Marijuana (Esrar) verildiği ağır kullanıcılar üzerinde yapılan çalışmalarda, inhalasyonun, sözcüğü geri çağırma işlemini bir rakam geri çağırma görevi olarak değerlendirildiğinde bozduğu belirtildi. [270]

Marijuana (Esrar), sigara içtikten sonraki haftalardır bellek, dikkat ve motor kontrolü bozar ve sigara içtikten sonraki günlerde küçük etkilere sahip olabilir. Bununla birlikte, şimdiye kadarki en iyi kanıt belleğe uzun vadeli bir etkisi olmadığını göstermektedir.

Marijuana (Esrar) maddesinin hafıza zayıflama etkileri Δ 9 THC içeriğine atfedilir çünkü saf kannabinoidin araştırma hayvanlarının çalışma belleğini bastırdığı gösterilmiştir. [341] Δ 9 THC’nin indüklediği bellek bozukluğu, arakidonik asidi beyindeki prostanoidlere dönüştüren bir enzim olan CB1 aracılı siklooksijenaz-2’nin (COX-2) indüksiyonu yoluyla oluşur. CB1 reseptörünü [342] [183] [184] ya da COX-2’yi [186] inhibe ederek CB1’in etkilerini sınırlandırabileceğinden, CB1’in aşağı akışındaki Cox-2 indüksiyonu, bellek bozukluğu için Δ9 THC için gerekli gibi görünmektedir; hafıza zayıflaması aktivasyonu.[186]

Δ 9 THC’nin kronik kullanımı da sinaptik plastisiteyi bozarak hafızayı olumsuz etkileyebilir. CB1 reseptör agonistlerinin, NMDA glutamat reseptör aracılı kalsiyum akını bastırdığı gösterilmiştir, sonuçta bellek oluşumunu bozabilecek daha az CREB fosforilasyonu ve sinaptik plastisiteyle sonuçlanmıştır. [184][185]

Δ 9 THC, bellek için önemli olan çoklu aşağı yönlü sinyal yollarını etkileyen CB1 reseptör aktivasyonu vasıtasıyla hafızayı bozduğu görülmektedir. CB1 aktivasyonunun, COX-2’yi aktive ederek hafızayı bozduğu gösterildi; bu, COX-2 önleyicilerinin marihuananın çalışma belleğine olan olumsuz etkilerinin bazılarını iyileştirdiğini düşündürüyor. CB1 aktivasyonunun, hafıza oluşumu için önemli olan NMDA glutamat reseptör aracılı kalsiyum akışını sınırladığı da gösterilmiştir.

5 Kalp-Damar Sağlığı

5.1 Kalp Doku

Marijuana (Esrar) dumanının solunması istirahat halindeyken kalp hızını arttırdığı bilinmektedir. [343] [343] [344 ] Dinlenme kalp atış hızındaki bu artış başlangıçtan% 20-100 daha fazla değişir (sırtüstü ölçüldüğünde, ayakta iken düşüktür), 10 dakika içinde solunur ve 2-3 saat sürer. [345] Marihuana altmaximal egzersiz sırasında kalp atış hızını arttırırken, [343] yoğunluklarda azami% 80’i aşan hiçbir farklılık gözlenmemiştir ve gruplar arasında maksimum egzersize bağlı kalp hızında herhangi bir farklılık bulunmamaktadır. [343]

Sigara Marijuana (Esrar)ı üzerine kalp atım hızındaki artışlar, ağır kullanıcılarda bile ortaya çıkabilir [211] ve algılanan yüksek ile korelasyon öne sürülmüştür. [211] Bununla birlikte, bir çalışma, bir hafta boyunca sözlü sentetik Δ 9 THC uygulamasıyla subjektif zehirlenme attenüasyonunun, kalp hızı zayıflamasıyla karşılanmadığını ve kalp hızının psikotropik etkilerden bağımsız olarak artabileceğini düşündüğünü belirtti. [346] Δ 9 THC’nin daha uzun süreli kullanımı kalp hızının normalleştirilmesi ile değil, başlangıç ​​durumuna göre kalp atış hızında refrakter azalma ile de ilişkilidir. [235]

Marijuana (Esrar) 9 sigara içimi ve saf Δ 9 THC’nin oral yoldan alımıyla ilişkili kalp hızında bir artış var. Artış, Marijuana (Esrar)’ın psikoaktif etkilerine göre keskin bir şekilde artmış gibi görünse de, kalp atış hızındaki artış, daha uzun süreler boyunca psikoaktif etkilere karşı toleransa zayıflatmaz. Aslında, Δ 9 THC’ye uzun süreli maruz kalma ile kalp hızı bazal seviyenin altına düşebilir.

Marijuana’nın neden olduğu kalp hızı artışları, beta blokerleri [237] [236] veya atropin ile zayıflatılabilir; bunların kombinasyonu kalp hızı veya diğer kardiyak önlemlerdeki değişiklikleri neredeyse tamamen ortadan kaldırır. [347] Bu, Marijuana (Esrar) maddesinin kalp hızı artan etkilerine kolinerjik (atropin) ve adrenerjik (beta blokerler) mekanizmaların aracılık ettiğini göstermektedir.

Bu etkiler merkezi sinir sisteminden kaynaklanabilir, çünkü Δ 9 THC, bu ilacın duyarsızlaşma etkileri ile korelasyon gösteren bir şekilde ön singulat kortekse kan akışını arttırdığı kaydedilmiştir. [243] Marijuana (Esrar) inhalasyonuyla güçlendirilmiş bu beyin bölgesinin aktivitesi [348] ayrıca kardiyovasküler fonksiyonun düzenlenmesinde rol almaktadır. [349] [350] Ön singulat korteksin, Marijuana (Esrar) kalp atım hızı üzerindeki zaman seyri ile ilişkili olarak, kronik kullanımla (muhtemelen atrofi ile sonuçlanan hipoaktivite geliştiği gözlenmiştir).[351][352]

Marijuana (Esrar)’ın kalpteki eylemleri, direkt olarak değil, merkezi (beyin aracılı) araçlar vasıtasıyla ortaya çıkmaktadır ve anterior singulat korteksin artmış aktivitesi ile korelasyon göstermektedir.

Kannabinoid reseptör CB1, aktivasyonunun serbest radikal üretiminin artmasına ve hücre ölümüne neden olan Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) aktivasyonuna yol açtığı insan aortdamarından endotel hücrelerinde tespit edilmiştir. [353] [354] Bu dokular, aktif hale getirildiğinde antienflamatuar etkilere sahip olduğu görülen CB2 reseptörlerini de ifade eder (iltihap tarafından uyarılan yapışma faktörleri baskılanarak bu dokulara daha az bağışıklık hücresi yapışması sağlar. [355] [356]

Kannabinoid reseptörler CB1 ve CB2 kardiyovasküler sistem boyunca eksprese edilir. Ne Marijuana (Esrar) tüketimi onları ne derece aktifleştirebilir ne de ortaya çıkan fizyolojik tepkiler iyi bilinmemektedir.

5.2 Ateroskleroz

Ateroskleroz, yağ birikimlerinin ve bağışıklık hücrelerinin kan damarlarının duvarlarına girerek ilerleyici daralmaya ve kan akışının kısıtlanmasına neden olduğu kronik iltihaplanmaya dayalı bir hastalıktır. Kannabinoidlerin hem immünosupressif hem de anti-inflamatuar özelliklere sahip oldukları belirtilmektedir. [357] [358] [359] Ateroskleroz için terapötik olabileceklerini düşündürmektedir. [360] CB2’nin, hastalıklı arter duvarında bu reseptörü eksprese eden bağışıklık hücrelerinin birikimi nedeniyle hastalıklı arterlerde yukarı doğru düzenlendiği bulunmuştur. [360] Dikkate değer olarak, CB2 reseptörü aracılığıyla sinyal gönderilmesi hem immünosupresif hem de anti-inflamatuardır, CB2 reseptörleri yoluyla kanabinoid sinyallemenin aterosklerotik plakların oluşumunu baskılayan negatif bir geri bildirim mekanizmasının bir parçası olabileceğini düşündürmektedir.

Bu fikirle uyumlu olarak, okside lipidleri sızdırdıktan sonra gelişen hasar gören makrofaj olan insan köpük hücrelerinin, türetildikleri makrofajlardan daha fazla CB2’ye sahip olduğu bulunmuştur. [361] [362] Laboratuvar ortamındaki kanıtlar, makrofajlar üzerindeki CB2 reseptörünün aktivasyonunun, makrofaj alımını azaltarak ve oksitlenmiş lipid damlacıklarının birikimini baskılayarak ateroskleroza karşı koruyucu olabileceğini göstermiştir; köpük hücrelerinin birikiminin azalmasına neden olmuştur. [361] [362] CB2 reseptörünün anti-aterosklerotik etkileri ayrıca laboratuvar ortamında doğrulanmıştır; burada ApoE – / – farelerinde günlük olarak 1 mg / kg’lık (pik efektif dozda) Δ 9 THC, CB2 reseptörü vasıtasıyla aterosklerozun ilerlemesini engelliyordu. [360] Dikkat çekici olarak, bu çalışmadan elde edilen serumdaki Δ 9 THC konsantrasyonu, psikoaktif etkiler için gerekli seviyelerin çok altındadır.

Laboratuvar ortamında ve hayvan verileri, Δ 9 THC vasıtasıyla CB2 reseptörünün aktivasyonunun, aterosklerozun ilerlemesini azaltan bir antiinflamatuvar etki sağladığını ileri sürmektedir. Bu, psikoaktif etkiler için gerekli olanın altında olan serum konsantrasyonlarında görülür.

CB2 reseptörünün aktivasyonu, makrofajlar tarafından biriktirilen, oksitlenmiş LDL kolesterolün (oLDL) miktarını azaltarak, bağlayıcı protein CD36’nın (makrofaj bağlama reseptörü olarak adlandırılan) aşağı yöne regülasyona sekonder olarak işlev görmektedir. [362] CD36, oLDL’yi biriktirmek ve köpük hücrelerinin üretimini başlatmak için merkezi bir konudur ve oLDL’ye bağlandığında başlatılan iltihaplanma süreci boyunca arttırılmış kendi ifadesine sahip olduğu bilinmektedir. [364] [365] Bu iltihaplanma, TNF-α, IL-10 ve IL-12 inflamatuvar sitokinlerinde daha sonra bir azalma ile kanıtlandığı üzere, CB2 aktivasyonu ile azaltılır. [362]

CB2 aktivasyonunun ATP-Bağlayıcı Kaset alt-ailesinde G üyesi 1 (ABCG1) protein düzeylerinde bir artışa neden olduğuna dikkat çekildiği için, CB2 aktivasyonuna sekonder hali hazırda oluşturulmuş köpük hücrelerden kolesterol çıkışı olabilir; aşırı kolesterol hücrelerin dışına nakli sorumludur. [362] [366] Bazı kanabinoidlerle (en önemlisi kanabidiyol metaboliti CBDD) görülen 15-lipoksigenaz inhibisyonunun LDL oksidasyonunu azaltmada bir rolü olduğu varsayılmaktadır; [121] çünkü bu enzim aktif olduğunda LDL’yi okside edebilmektedir [367] ve kanabinoidler oldukça lipofiliktir ve plazmada bu lipoproteinler tarafından taşınırlar. [72]

Oksidasyona uğramış LDL kolesterolün makrofajlara alınması, aterosklerotik birikim için kritik bir faktör olan köpük hücreler üretir. CB2’nin Δ 9 THC vasıtasıyla etkinleştirilmesi, okside LDL’nin makrofaja bağlanmasını önleyerek alımını azaltır ve nihai olarak köpük hücre üretimini azaltır gibi görünür.

CB2’nin tersine, CB1 reseptörü aracılığıyla kanopi sinüs sinyalizasyon sisteminin aktivasyonu proaterojeniktir [ 370] (CB1’i inhibe eden bazı bileşiklerin de faydalı olabilecek karıştırıcı etkileri vardır (doğrudan asil CoA: kolestrol asiltransferaz inhibisyonu). [371] [372] CB1 reseptör aktivasyonunun, makrofajlarda kolesterol birikimini arttırdığı ve köpük hücre oluşumuna yol açtığı gösterilmiştir. [373] Bu, CB1 reseptör antagonisti rimonobantın LDL reseptör eksikliği olan farelerde aterosklerozu inhibe ettiği laboratuvar ortamında teyit edilmiştir. Marijuana (Esrar) CB1 ve CB2 reseptörlerini benzer afinite ile aktive ederken, bağışıklık sistemindeki hücreler çok daha yüksek seviyelerde CB2’ye sahip olma eğilimindedir ve bu da, oral yoldan alındığında karışık agonist Δ 9 THC’nin nihayetinde farelerde koruyucu etkilere neden olduğunu açıklayabilir. [360] Dahası, CB1 aktivasyonunun olumsuz etkileri, Δ 9 THC’nin faydalarının neden doza bağımlı olmadığını açıklayabilir. [360]

Makrofajlar geleneksel olarak köpük hücre oluşumunun kaynağı olarak kabul edilmesine rağmen yerleşik vasküler düz kas hücreleri köpük hücreler haline gelebilirler. [375] [375] Varian düz kas hücrelerinde yaygın olarak lipid birikimini azaltan bir proteini olan Geçici Alıcı Potansiyel Vaniloid Tip 1 (TRPV1) reseptörü, Marijuana (Esrar)da bulunan bileşenler tarafından aktive edildiği bilinmektedir (377). [378] [379] Bu, köpük hücre oluşumunu azalttığı bilinmektedir. [380] Bu reseptör makrofajlarda da bulunur ve bunlardan türemiş köpük hücrelerde aşağı regüle edilir, ancak bu hücrelerdeki aktivasyon aslında lipid damlacık birikimini artırabilir. [362]

5.3 Kan Basıncı

Marijuana (Esrar) içilmesinin, ağır kullanıcılar olarak tanımlanmayan sağlıklı kişilerde istirahat sistolik ve diastolik kan basıncını artıracağı gibi, birçok çalışmada ya herhangi bir etki ya da azalma görülmemiştir. Örneğin, ağır kullanıcılar, Δ 9 THC verildiğinde diyastolik kan basıncında herhangi bir değişiklik ya da potansiyel bir düşüş görmüyor, çünkü tütsü Marijuana (Esrar) ile de görülüyor. [381] Altı günde sürekli izole edilen Δ9 THC ağır kullanıcılar için yapılmış bir başka çalışma da tutarlı bir hipotansif etki gösterdi. [346] Glokom hastalarının, sıklıkla postüral hipotansiyon ile ilişkili olarak Marijuana (Esrar) akkor teneffüs ederken kan basıncında azalma olduğu görülmüştür. [382] Kan basıncındaki değişiklikler diyastolik basınç ile daha belirgin gözükmektedir ve kalp atışlarında meydana gelen değişiklikler yanında ortaya çıkma eğilimindedir. [344] [343]

Artan kan basıncının kısmen, kalp atış hızını arttırdığı ve kan basıncında akut artışlar yaptığı bilinen beyindeki CB1 reseptörleri üzerindeki THC’nin hareketi ile tahrik edilebilir. [383]

Sınırlı kanıt, marihuana içmeyen kişilerin kan basıncında ciddi bir tecrübe ve akut bir yükselme gösterebileceğini düşündürse de, bu artışların toleransa tabi olduğu ve ağır kullanıcılardaki dinlenme kan basıncında refrakter azalmaya neden olabileceklerine dair daha fazla kanıt bulunmaktadır.

Marjuauna kullanımının kesintiye uğraması (en az bir yıl için ayda en az 25 kez kullanım), ilk üç gün boyunca sistolik (% 7.8), diastolik (% 9.3) ve ortalama arteriyel kan basıncında (% 8.7) artış ile ilişkilendirildi kalp atış hızı ile ilişkili olmayan bir şekilde kesme. Marijuana (Esrar) tekrar kullanıldığında bu değişiklikler normalleştirildi [384] ve bu çalışmadaki çoğu hasta (% 69) hipertansiyon kriterlerine uyacak kadar geniş artışlarla karşılaşmadı. [384]

Kronik Marijuana (Esrar) kullanımının aniden durdurulması, kan basıncında refrakter artışa neden olabilir.

5.4 Trombositler ve Viskozite

Laboratuvar ortamındaki kanıtlar, Marijuana (Esrar) maddesinin bazı bileşenlerinin, ADP kaynaklı trombosit agregasyonunu bloke ederek platelet agregasyonunu inhibe edebileceğini göstermektedir. [385] ADP’nin indüklediği agregasyon, doza bağımlı bir şekilde inhibe edildi; cannabigerol en etkili oldu ve bunu takiben cannabidiol, olivetol, Δ 1 THC ve kanabinol ile potens azaltıldı. [386] Kannabidiol ve Δ 1 THC’nin neden olduğu inhibisyon, daha yüksek seviyelerde ADP eklenerek karşılanmaktadır. [387]

Serotonin trombositler tarafından alınır ve depolanır; bu trombositler aktive edildiğinde serotonin salınır ve bu hem bir vazokonstriktör hem de ilave plateletlerin bir aktivatörü olarak işlev görür. [388] Saf DU 9 THC 30-70 mg’da akut olarak trombosit serotonin alımına bağlı olarak Δ 9 THC’nin rekabet edilemeyen inhibisyonu çok yüksek konsantrasyonlarda ortaya çıktığı için, [133] trombosit serotonin konsantrasyonunu başlangıçtan iki saat sonra başlangıçta görülen değere değiştirecek gibi görünmemektedir (IC 50 of 139 uM). [389] Migren hastalarının trombositlerinden serotonin salınımı da benzer seviyelerde engellendi. [390] Bir laboratuvar ortamındaki çalışmada, kanopi kolesterolünü inhibe etme kabiliyeti ile kanabinoidlerin serotonin salınımının inhibisyonunun korelasyon göstermediğini bulmuştur. [386] Buna rağmen, erkek orta dereceli Marijuana (Esrar) kullanıcıları (2-12 yıl boyunca haftada 3-7 eklem), trombositlerde serotonin alımına yönelik az miktarda Vmax’ın, içilen olmayan kontrollerle karşılaştırıldığında (bu etki kadınlarda gözlenmedi) göründü. [389]

5.5 Trigliserid

Wistar farelere intraperitoneal 10 mg / kg vücut ağırlığı kanabidiol enjeksiyonu, trigliserid düzeylerini etkilemedi, ancak 5 mg / kg THC enjeksiyonunun anlamlı şekilde yükseldiği görüldü. [391]

Farelerde bulunmasına rağmen, Marijuana (Esrar) maddesinin trigliseridler üzerindeki etkileri insanlarda görülmez. Marijuana (Esrar) kullanımını inceleyen geniş bir uzunlamasına çalışma, genç kullanıcılardaki Marijuana (Esrar) kullanımı ve yükselmiş trigliserid düzeyleri arasında bir korelasyon bulmuş olsa da, eşzamanlı alkol kullanımı dikkate alındığında bu korelasyon kaybolmuştur. [392] Daha küçük bir vaka kontrol çalışması, Marijuana (Esrar) kullanımı ile trigliserid düzeyleri arasında herhangi bir ilişki bulamamıştır. [393] Yetişkinlerde kendinden rapor edilen marihuananın geçmiş veya günümüzdeki kullanımını inceleyen ek bir araştırma, trigliserit seviyeleri ile hiçbir ilişki bulamamıştır. [394]

Gözlemsel insan kanıtlarına dayanarak, karıştırıcılar hesaba katıldıktan sonra, marihuana kullanımı ile trigliserit seviyeleri arasında hiçbir korelasyon yok gibi görünüyor.

5.6 Kolesterol

Wistar farelere intraperitoneal 10 mg / kg vücut ağırlığı kanabidiol enjeksiyonunun HDL düzeylerini düşürdüğü, 5 mg / kg’lık bir enjeksiyon hem HDL hem de toplam kolestrolü düşürdüğü gözlendi. [391]

Gözlemsel çalışmalar, Marijuana (Esrar) kullanıcıları arasında total kolestrol düzeyindeki değişiklikleri [392 ] ve HDL-C’de bir azalma, [393] artış, [395] veya hiç değişiklik [392] [394] not etmeyi başaramamıştır. Marijuana (Esrar) aktif bileşenlerin kolesterol üzerindeki etkileri ile ilgili girişimsel araştırma yapılmamıştır.

Toplam kolesterol ve LDL-C araştırıldığında benzer bir karışık sonuç kaydedilirken, bir çalışmada olası bir azalma bildirilmiştir ve başka birinde önemli bir değişiklik bildirilmemiştir. [392][395]

Marijuana (Esrar)’ın kolesterol düzeyleri üzerine olan güncel araştırması sonuçsuz kalmaktadır.

6 Glukoz Metabolizması ile Etkileşimler

6.1 İnsülin

Marijuana (Esrar) kullanımı şimdiye kadar Marijuana (Esrar) kullanılmadığını bildirenlere göre açlık insülin konsantrasyonlarında azalma (çoklu karıştırıcılar için ayarladıktan sonra% 16) ile ilişkili görünmektedir. [394] Bu azalmanın pankreatik hasara bağlı olduğu düşünülmemektedir, zira farklı bir vaka kontrol çalışması Marijuana (Esrar) kullanımı ve β-hücre fonksiyonu ile herhangi bir ilişki bulamadı. [393]

Şu anda iyi anlaşılmamış olmasına rağmen, açlık insülininde Marijuana (Esrar) nedeniyle indüklenen azalma- lardan sorumlu mekanizmalar, adiponektin düzeylerini artırabilen, insülin duyarlılığının artmasına neden olan zayıflama CB1 reseptör sinyali vasıtasıyla ortaya çıkabilir ve bu nedenle insülinin üretimini azaltabilir. [394][397] Bu fikirle uyumlu olarak, CB1 reseptörünü nakavt eden fareler, diyetle indüklenen obeziteye dirençlidir; bu, bu reseptörün glikoz homeostazında önemli bir rolü olduğunu düşündürür. Ayrıca, kanabinoid reseptör agonisti THC’yi içermesine ek olarak, Marijuana (Esrar) ayrıca kanabinoid reseptör antagonisti olan kanabidiol de içerir. Bu nedenle, Marijuana (Esrar) maddesinin bilinen veya henüz tanımlanamayan bileşenleri, CB1 reseptörü aracılığıyla azalan sinyal vasıtasıyla yönlendirilen bir adiponektin aracılı mekanizma ile açlık insülin konsantrasyonlarını azaltabileceği akla yatkındır.

6.2 İnsülin Duyarlılığı

Esans kullanmayan kontrol grubuna kıyasla, Homeostaz Modelinde hesaplanan insülin duyarlılığı, Marijuana (Esrar) kullanan mevcut kullanıcılarda (son 30 gün içinde en az bir kez kullanılmış) İnsülin Direncinin Değerlendirilmesi (HOMA-İR) daha yüksek olarak görülmüştür. Ancak marihuana kullanımı ile insülin duyarlılığı arasında doz bağımlılığı gözlenmedi. [394] İnsülin duyarlılığında bu artış, bir önceki çalışmadan farklı olan insülin duyarlılığının hesaplamalarını kullanmasına rağmen, uzun süreli ağır marihuana kullanıcılarının bir diğer çalışmasında (9.5 yılda günde ortalama altı eklem ortalaması)  gözlenmemiştir. Bununla birlikte, kronik kullanıcılar üzerinde yapılan çalışma, diğer insülin duyarlılık ölçümlerinde bir değişiklik olmamasına rağmen adiposit insülin direncinde bir artış olduğunu ortaya koymuştur. [393]

Gözlemsel çalışmalar, Marijuana (Esrar) maddesinin insülin duyarlılığı üzerindeki etkisine ilişkin karışık sonuçlar vermiştir. Bir çalışma, yakın tarihli kullanımın duyarlılığı artırabilirken, bir başka çalışmada uzun süreli ağır kullanıcılarda herhangi bir etki bulunmadığını belirtti. Dolayısıyla, marjijuana’nın farklı popülasyonlarda insülin duyarlılığı üzerindeki etkileri tam olarak anlaşılamamıştır.

6.3 Kan Şekeri

Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Araştırması (NHANES III) verilerine göre, Marijuana (Esrar) kullanmayanların (97.8 mg / dL) daha önce ve geçmiş marihuana kullanıcılarının, açlık glükoz konsantrasyonları daha düşük (92.3-93.1 mg / dL). [395] Buna karşın, Marijuana (Esrar) maddesinin karbonhidrat metabolizması üzerindeki akut etkilerini inceleyen küçük bir çalışma, sigara içtikten sonra kronik Marijuana (Esrar) kullananlarda beslenen aç bırakılmış devlette hipoglisemi bulgusu bulamamıştır. [399] Çünkü Marijuana (Esrar)’ın kan şekeri üzerindeki etkilerinin belirginleşebileceğini önermektedir.

6.4 Glikojen

Marihuananın glikojen üzerindeki etkileri üzerine herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır. Bununla birlikte, hayvan modellerinden ve laboratuvar ortamında deneylerden elde edilen bazı veriler mevcuttur.

Hayvan modellerinde, farelere Marijuana (Esrar) ekstraktının akut uygulanması, karaciğerdeki glikojen depolarını azaltır. [400] Marijuana (Esrar) özüne tekrar tekrar maruz kalma, farelerde uterin glikojen depolarını azaltır. [401]

İnsan dokusu kullanılarak yapılan dolaylı laboratuvar ortamında kanıt, kanabinoid sistemin glikojen düzeylerini etkileyebileceğini düşündürmektedir. AMP-aktive protein kinaz (AMPK), hücresel bir enerji algılayıcısı olarak işlev görür, kas hücrelerinde glikojen sentezini engeller ve enerji homeostazı ile ilişkili diğer metabolik süreçlerin arasında yer alır. [402] Endokannabinoid sistemi insan iskelet kasında bulunur ve AMPK da dahil olmak üzere çeşitli proteinlerin sentezini etkileyen CB1 antagonizması ile oksidatif enerji metabolizmasında rol oynar. Ancak, enerji homeostazının hücresel ve moleküler kontrolü oldukça karmaşıktır ve resmin rolünü etkileyen ve karmaşıklaştıran başka reseptörler ve sinyal yolları gerektirir. [403] Bu ilave reseptörlerin bazıları Geçici Alıcı Potansiyel kanalı-Vaniloid alt aile üyesi 1 (TRPV1) ve CB2’yi içerir. [404] Rat çalışmaları, Δ 9 THC kullanan CB1 agonizminin AMPK aktivitesini etkilemediğini göstermektedir. [405]

6.5 Glikasyon

NHANES III’ten elde edilen veriler, Marijuana (Esrar)’ın mevcut ve geçmiş kullanımının, serumda artan HbA1c prevalansının önemli ölçüde azaldığı (% 6.0-4’ü aşan kullanıcıların% 3.2-4.2’si), Marijuana (Esrar) kullanmamış olanlara kıyasla daha düşük olduğunu ortaya koymaktadır (Örneklemin% 8.7’si HbA1c’yi% 6.0’dan fazla). [395] Bununla birlikte, NHANES III verilerini kullanan başka bir araştırma, ayarlanmamış ortalama HbA1C düzeyleri şimdiki ve geçmiş kullanıcılarda anlamlı olarak düşük olmakla birlikte, veriler muhtemel karıştırıcılar için ayarlandıktan sonra kayboldu. [394]

6.6 Tip I Diyabet

Vaka incelemeleri topluluğu, Marijuana (Esrar) kullanımının, keton konsantrasyonu ve semptomlarına göre kan asitliği açısından beklenenden az artışla ketoasidozu ‘maskeleyebileceğini’ önermektedir. Bu ketonüri, intravenöz insülin ile giderildi. [406] Ayrıca, obez farelere verilen Marijuana (Esrar)’ın, kilo verme ve pankreas ağırlığında bir artış ile ilişkili olduğu ve pankreas beta hücrelerinin koruyucu bir etkiye sahip olabileceğini düşündürdüğü kaydedildi. [407] Bu, bazı hayvan modellerinde marihuananın başta gelen tip I diyabetini önleyebileceğini önermektedir.

6.7 Tip II Diyabet

NHANES verilerinin kesitsel bir analizinde, şimdiki veya eskiden Marijuana (Esrar) kullanıcılarının, Marijuana (Esrar) kullanmadan (genelde OR 0.42 ve% 95 GA 0.33-0.55) karşılaştırıldığında, tip II diyabet riski düşüktür. Bu çalışmada, geçmiş kullanıcılar (OR 0.44,% 95 GA 0.33-0.59), hafif akım kullanıcıları (OR 0.29,% 95 GA 0.13-0.65) ve ağır kullanıcılar (OR 0.47,% 95 GA 0.22-0.98) tip II diyabet için daha düşük risk altında bulundu. [395] Bu koruyucu etkiler, iltihaplanma ile ilişkili bir mekanizmanın düşündüren serum C-reaktif proteinindeki azalmaların yanında ortaya çıkmıştır. [395] NHANES verilerini kullanan başka bir araştırmada Marijuana (Esrar) kullanıcılarında açlık insülininde azalma (% 16) ve insülin hassasiyetinde (% 17) düzelme olduğu bulundu. [394]

Marijuana (Esrar) raporunda kendi kendine marihuana kullananlara kıyasla tip II diyabet gelişme riski önemli derecede azalmış gibi görünüyor.

7 Yağ Kitlesi ve Obezite

7.1 Adipokinler

Hem Marijuana (Esrar) [408] hem de endojen kanabinoid anandamid, [orekigenik (iştah artışı) etkilere sahiptir. 409] [410] Bir çalışmada, bir oreksigenik peptid olan grelinin iştah artışı etkilerinin kanabinoid reseptör antagonisti rimonabant tarafından bloke edildiği bildirilmektedir. [411]Marijuana (Esrar)’ın iştah artışı etkilerinin bazılarının artan grelin seviyeleri yoluyla ortaya çıktığını düşündürmektedir. Dahası, rimonabant ghrelin sekresyonunu azalttı, bu da gıdadan yoksun farelerde gıda alımının azalmasına neden oldu. [412]

Hipotalamus CB1 reseptörlerinde oldukça zenginleştirilmiş [413] [411] ve kemirgenlerde rimonabant, beyindeki bu bölgeye doğrudan infüze edildiğinde grelinin iştahı uyarıcı etkilerini bloke ettiği gösterilmiştir. [411] Böylece iştah kontrolü için önemli olan hipotalamus bölgelerinde CB1 reseptörlerini aktive eden artmış grelin seviyeleri ile Marijuana (Esrar)’ın iştahı uyarıcı etkileri ortaya çıkar.

Marijuana’nın insanlarda grelin düzeylerini doğrudan arttırdığı gösterilmiştir. Füme Marijuana (Esrar)’ın HIV pozitif erkeklerde nöropatik ağrı üzerindeki etkisini araştıran bir araştırmanın ileriye dönük bir alt grup analizinde [259] Marijuana (Esrar) inhalasyonunun dolaşımdaki ghrelin% ​​42.4 (dağılım:% 27-59) olduğunu belirtti. [269]

Marijuana (Esrar)’ın inhalasyonu, iştahsızlık etkilerinden kısmen sorumlu olan grelin seviyelerini arttırır.

Bir hafta boyunca Marijuana (Esrar)’ın solunması, HIV ile enfekte bir toplumda bir ön denemede (“plasebo” da% 11.7’ye kıyasla) leptinin dolaşımdaki düzeyini büyük oranda artırdığı belirtildi. [269] Leptinin normal olarak iştahı baskılamak için eylemsizlik (iştah düşürücü) nöropeptitleri artırarak ve oreksijenik üretimlerin downregülasyonunu yapmakta olduğu için, Marijuana (Esrar)’ın artmış grelin seviyeleri ile iştahı tetiklediğini düşünürsek bu sonuç karşıt olarak sezebilmektedir. [414] [415] [416]

Leptinin düzeyine karşı yapılan Marijuana (Esrar)engiz Marijuana (Esrar) bağımlı artışının popülasyona özgü ya da işlevsel önemi olup olmayacağı açık değildir. Marijuana (Esrar)’ın greline etkisi göz önüne alındığinde leptin düzeylerinin olumsuz bir geribildirim mekanizmasının bir parçası olarak artması mümkündür. HIV araştırmasında kalori alımı izlenmediği için [269] , leptin düzeyindeki artışın, leptin üretimi için bilinen bir uyarı olan artmış besin alımıyla meydana gelmiş olabileceği de göz ardı edilemez. [ 418]

Bir çalışmada, Marijuana (Esrar)’ın leptin düzeylerini arttırdığını belirtti. Büyüklük bakımından büyük olmasına rağmen, diğer çalışmalarla çoğaltılamaz. Bu nedenle, bu sonucun tekrarlanabilirliği ve pratik önemi net değildir.

7.2 Lipoliz

Peptid ghreline benzer cannabinoidlerin adipositlerdeki lipolizi doğrudan CB1 aktifleştirmesi yoluyla lipid birikiminde bir artışa neden olarak baskılayabileceği belirtilmektedir. [400] [420] Bu, enerji kullanımında yağ asitlerinden ve glükozdan uzaklaşmaya neden olur. [421] CB1 reseptörlerinin lokalize şekilde aktivasyonu, Marijuana (Esrar) kullananlarda görülen adiposit insülin duyarlılığında tüm vücut insülin duyarlılığında herhangi bir değişiklik olmamasına rağmen artışı açıklayabilir. [393] Laboratuvar ortamında çalışmalar, bu fenomenin gerçekten CB1 aktivasyonuna bağlı olabileceğini düşündürmektedir. [422] Bu etki kanabinoid konsantrasyona ve insülin varlığına bağımlı görünmektedir; Laboratuvar ortamındaki çalışmalar, 5μg / ml Δ9THC’nin trigliserit birikimini arttırdığını, buna karşılık insülin varlığında 2.5-10μg / ml Δ9THC’nin trigliserid birikimi ve adipogenezi baskıladığını göstermiştir. [423]

AMPK aktivitesinde düşüşe rağmen, adipositlere glikoz alımı CB1 aktivasyonunun ardından gelişmiştir. [424] [405] Bu, artmış PI3K sinyallemesi yoluyla ortaya çıkıyor ve bu da GLUT4 mobilizasyonu ve glukoz alımını arttırıyor; [424] Dikkate değer olarak, PPARγ burada bir rol oynamaz. [425] İnsülin ile uyarılmış hem de bazal glikoz alımı, laboratuvar ortamında kanabinoidlerle güçlendirilmiştir. [424] [425]

Kannabinoidlerin anti-lipolitik etkilerini değerlendiren diğer çalışmalar, yağlı ve hepatik dokuda, hem periferik AMPK’yi (çoğunlukla visseral yağ dokusunda) [405] hem de karnitin palmitoiltransferaz 1 (CPT1) [426] [427] bir bastırma bulmuştur nöronal dokularda yükselmiş. [405] [428]

Yağ hücrelerinde CB1 reseptörünün harekete geçirilmesi, yağ oksidasyon oranlarını düşürmekte, enerji kullanımını lipidlerden ve karbonhidratlara kaydırmaktadır.

Lipolizin bastırılmasının ötesinde, CB1 aktivasyonu aynı zamanda, adenililin inhibe ederken SREBP-1c, [429] [430] yağlı asit sintazı (FAS) ve lipoprotein lipaz (LPL) gibi proteinlerin ekspresyonunu arttırarak lipogenezi artırabilir; siklaz. [431] [432] Bununla birlikte, nükleer reseptör PPARγ’ın artmış aktivitesi nedeniyle adiposit matürasyonunu ve trigliserit içeriğini  arttırdığı da bildirilmiştir. [424] PPARy bloke edildiğinde adiposit çoğalması ortadan kaldırıldığından, CB1 aktivasyonunun da adipositlerde proliferatif bir etkiye sahip olduğu görülmektedir. [433]

7.3 Ağırlık

Endokannabinoid sistemin yeri spesifik bir etkisi olduğu görülmektedir ve obezite halindeyken subkutanöz vücut yağının endokannabinoid (anandamid ve 2-AG) konsantrasyonlarında görece bir azalma olduğu, [434] [435] [436] visseral vücut yağının ise artırmak. [437] [438] , fark, bir viceral dengesizliklerin bir rol oynayabileceği düşünülmektedir iken: eski lipidlerin birikmesini destekleyerek subkutan vücut yağ oranı [439] ağırlık çevresi (iç organlarda yağ proxy ölçüsünü araştıran çalışmalar içeriği) hem artışlar bulmuşlardır ve azalır kontrollere göre Marijuana (Esrar) kullananlarda.[393][394]

Mevcut kenevir kullanımı daha düşük bir BMI ile ilişkili gibi görünmektedir [440] [441] (ayrıca bazen karşılaştırılabilir BMI [392] ) ve obezite sıklığının azaltmıştır. [395] İlginç bir şekilde, bu gözlem, artan kalori alımı ve gıda alımının düşük bildirilen kalitesi ile birlikte mevcut bulunur, [441] [392] bir şekilde bir sonucu olarak daha az kilo ise daha sağlıksız gıdalar tüketme yeteneğine kazandırabilen marihuana kullanılmaları önerilmiştir.

Marijuana (Esrar) kullanımının vücut ağırlığında kendine bildirilen kalori alımı artışı ve olası azalma ile ilişkilidir.

Buna karşılık, vücut ağırlığı bir veya iki hafta boyunca (gıda alımı kontrol edilir) hastanede yatan ayarlarında Marijuana (Esrar) kullanımı ile artış görülmüştür. Bu kenevir kesilmesinden sonraki 48 saat içinde geri döndürülebilir artan vücut su ile ilişkilendirilmiştir. [442]

Kısa süreli kenevir kullanımı aynı hızla alttaki bırakma kaybolabilir olmayan yağ ağırlığında hızlı bir artış ile sonuçlanan, kullanıcı su dengesinin değiştirebilir.

8 İskelet Kası ve Fiziksel Performans

8.1 Müsküler Güç Çıkışı

Motor kontrol marihuana inhibitör etkisi 800mg Marijuana (Esrar), % 3.7 Δ bir doz olarak, (günlük) yakın yoğun kullanıcı atenüe edilebilir (9 THC).Psikomotor performansı olumsuz için yetersizdir; [211]% Δ 5,5-6,4 ise 9 THC marihuana aynı miktarıdır. [270]

Bir kavrama kuvveti testi ile değerlendirildiği gibi kendi kendine bildirilen Marijuana (Esrar) içenlerde Marijuana (Esrar) (18.2mg Δ9THC kazandıran 1.4 g) akut inhalasyon güç çıkışını etkileyen edemedi. [344]

8.2 Aerobik Egzersizi

Marijuana (Esrar) kullanımı, anabolik maddeler arkasında Olimpiyatları’nda ikinci en çok kullanılan yasaklanmış madde olmak IOC (1998-2003) tarafından yasaklanmış madde olarak durumu öncesinde kullanımını rapor Olimpiyat sporcuların% 10 yukarı ile, atletlerde yaygındır. [25] kullanımının fiziksel ergojenik olarak görülen olmasa da, bunun nedeni kaygı ve gerginlik rahatlatma onun psikoaktif etkileri öncelikle kullanılacak düşünülmektedir. [25] [443] Öğrenmeye onun yetmezliği nedeniyle ayrıca öğrenme (şartlandırılmış korku tiksindirici uygulanan [444] [445] o Marijuana (Esrar) da yarışma ile ilişkili korkuyu azaltmak için kullanılır düşünülmektedir). [25] [443] Bu fonksiyon, bazıları için, Sonuç performansında bir artış olduğu ergojenik olarak tarif edilmiştir.[446]

Egzersiz ile ilgili olarak (aerobik ve anaerobik ikisi) marihuana inherhent ergojenik etkileri görünmüyor. Atletlerde Marijuana (Esrar) kullanımı ‘performans arttırıcı’ bunu dikkate almak bazı önde gelen, ancak, rekabet ile korku ve anksiyete azaltmak için yardımcı olabilir.

Marijuana (Esrar) (18.2mg Í kazandıran 1.4 g marihuana 20-25 Tokes, solunması 9 THC) akut bir bisiklet ergometresinde kararlı durum performansını akut% 25 azalma ile sonuçlandı istirahat kalphızı ve diastolik kan basıncını arttırmak için not edilmiştir (170 BPM’de bisiklet muhafaza edilmesi); plasebo sigara, kontrole göre, performansı etkilememiştir.[344]

9 İltihap ve İmmünoloji

9.1 İnterlökinler

Interleukin-6 (IL-6), normal olarak yaş ilerlemesiyle beraber artar, bağışıklık sistemi tarafından üretilen bir enflamatuar ve bağışıklık düzenleyici sitokindir. [447] Orta yaşlı Afrika-Amerikalı içinde Marijauna, Öz rapor kullanım Benzer yaşlı sigara içmeyen kohortlarda (kontrol değerinin% 58) ile karşılaştırıldığında daha düşük bir dinlenme IL-6 konsantrasyonları ile ilişkili gibi görünmektedir. [448] Bu grup ortalama şişman (IL-6, yüksek için diğer bir olası neden oldu, ancak [449] ve BMI, aynı zamanda, serum IL-6 ile korele), IL-6 düzeyleri, ayarlama sonrasında Marijuana (Esrar) kullanıcılarının hala düşüktür bu ve diğer sosyal ve fiziksel faktörler için. [448]

9.2 Doğal Öldürücü Hücreler

Kannabinoid sistemi endokanabinoid olarak, doğal öldürücü hücreler (NK hücreleri) etkilediği görülmektedir 2-araşidonoilgliserolün immünolojik sinyal vermesine dahil olduğu (2-AG), [450]  kısmen CB2 reseptörleri ile NK hücrelerinin göçünü de uyaran not edilmiştir. [451] Δ zaman 9 THC test edildi, sadece 1 uM NK hücrelerinin göçünü oluşturmakta başarısız olmuşlardır ancak aynı konsantrasyonda Böylece 2-AG ile engellenmez. [451] Bu farklılıklar Δ beri CB2 kuvvet bağlanmasında farklılıkları nedeniyle olabilir 9 2-AG, bir tam agonist ise, kısmi CB2 reseptör agonistleridir de başarısız oldu THC ve anandamid. [450] [452]

Δ yetersizlik aksine 9 THC hücre göçünü teşvik etmek, iki hafta içinde 2.5 mg / kg kanabidiol (CBD) intravenöz olarak uygulanması için diğer lenfositler azalmalara (B ve T rağmen farelerde toplam sayısını ve NK hücrelerinin yüzdesini arttırmak için görünür hücreleri) içerir. [453]

Kannabinoid sistemin doğal öldürücü hücre göçünde rol iken, Δ 9 THC ılımlı konsantrasyonlarda hücre göçü teşvik etmez.

Bhang kullanımı (1.5-3g günlük civarında) serum (% 26) sigara veya marihuana kullanımını rapor etmeyen gençlere göreceli olarak, doğal öldürücü hücrelerin azaltılmış bir miktarı ile ilişkili gibigörünmektedir. Bu ilişki, 6-24 ay için kullanan belirtildiği henüz daha uzun süre kullanım rapor edenler içinde mevcut değildir. [454]

İmmünolojik parametreleri arasındaki ilişkiyi değerlendiren bir çalışma Cannabis sativa (Bhang gibi) kullanımına Bhang ilişkili NK hücre sayısı bir azalma kaydetti.

9.3 B Hücreleri

B lenfositler (B hücreleri), bir dereceye kadar (reseptör bolluk azalan daha büyük, NK hücreleri, makrofajlar, nötrofiller ve T hücreleri için, CB2 reseptörleri eksprese) [455] [456] ve bu reseptör için mRNA, çeşitli sitokinlere yanıt olarak görünmektedir.Laboratuvar ortamında lipopolisakkarit potansiyel CB2 mRNA bastırıcı CB2 reseptör ekspresyonunu arttırarak IL-4 ile ve STAT6 uyarılmasını.[456] [457] [458]

B hücrelerinde bu reseptörün aktivasyonu artırır farklılaşması, [459] göç, [460] ve aktivasyon, [461] en az bir çalışma aynı zamanda, imünoglobülin E artırabilir kannabinoid agonistleri ile B hücrelerinin inkübe, çünkü antikor sınıfı anahtarlama bu reseptörü karıştığı ile (IgE ), CB2 antagonistleri tarafından bloke edilmiş bir biçimdedir; IgM salgılama pahasına. [462]  Alerjik tepki olmaksızın IgE bir artış kenevir inhalasyon verilen birkaç durumda not edilmiştir. [463]

Test edildiğinde laboratuvar ortamında olarak, Δ 9 THC bir AT B hücresi çoğalmasının doza bağlı bir artışa neden olmuştur , 50 birlikte uyaran maddelerin mevcudiyetinde, 1 uM kadar etkisiz olan anandamid depsite 2nM. [464]

Anti-iltihabik kanabinoid reseptörü (CB2) adaptif bağışıklık katılan B hücreleri, beyaz kan hücresinin belirli bir tür üzerinde çok büyük bir derecede eksprese gibi görünmektedir. Bu reseptör aktive edildiğinde, B hücreleri genel olarak aktive edilmesi ve IgE salgılanması diğer immünoglobulinler tercih edilebilir görünür.

Kronik Marijuana (Esrar) sigara içen araştırırken, bazal B hücresi sayımı içilen kontrollere göre daha düşük olduğu ortaya çıktı [463] (alt taban B hücresi sayımı da hiç kullanmayanlarda göre kronik bhang kullanıcıları not edilmiştir). [454] Ancak bu 64 boyunca normalize edilmiş hastanede yatan ayarlarında Marijuana (Esrar)günlük kullanımı ile. [463] İlk azaltılması için Trends kenevir kullanımı ile taban çizgisi düzeylerine ve restorasyon, aynı zamanda, T hücreleri ile takdir edilmiştir.[463] [454]

Orada B hücresi aracılı bağışıklık açısından plasebo karşısında marihuana etkilerini karşılaştıran kontrollü müdahaleler, ama kronik kullanıcıların kullanmayanlar daha düşük bazal B hücre sayısını var gibi görünüyor. B hücresi seviyeleri azalma Bununla birlikte, uzun süreli kullanımı ile korunmayabilir.

10 Hormonlar ile Etkileşimler

10.1 Östrojenler

Birçok vaka çalışmaları ağır Marijuana (Esrar) kullanımı sıklıkla erkeklerde normal hormonal dengeyi bozabilir içsel östrojen özelliklerine sahip olabileceğini Marijuana (Esrar) düşündüren jinekomasti gelişimini (erkeklerde meme dokusu büyüme) önce gelir bildirmiştir. [465] [466] bazı laboratuvar ortamında çalışmalar, bu doğrular; Her iki etanolik Cannabis sativa 24 um’lik bir THC içeriği eşdeğeri ile özü ve Marijuana (Esrar) duman yoğunluk estrojen reseptörüne bağlanma için estradiol ile rekabet eder. [467] Bu ancak, belirtilen bölgede THC olmayabilir; Saf Δ ne 9 THC veya metabolitlerinin on bir östrojenik aktiviteye sahip olduğu tespit edildi ve kanabidiol sadece çok yüksek konsantrasyonlarda östrojenik aktivite göstermiştir. [467]Ayrıca, kenevir duman yoğunluk ve marihuana çeşitli bileşenler, bir estrojenik veya anti-estrojenik de aktivite göstermiştir , laboratuvar ortamında biyolojik ilgisini getiren hayvan rahim dokusu modelindeki soru çalışmalarıdır. [467] Gelen phytocannabinoids başarısızlığı Cannabis sativa uyarır veya kültürde göğüs kanseri hücrelerinin östrojen reseptör bastırmak ya da daha fazla Marijuana (Esrar) iddia edilen östrojenik aktivite sorgulama, başka not edilmiştir. [468]

laboratuvar ortamında, yöntemler kullanılarak yapılan yeni bir çalışmada, kenevir duman yoğunluk bitkisel maddelerin yanmasından sonra oluşan fenolik bileşikler izlenebilmektedir bir estrojenik etkiye sahiptirolduğu bulundu. Bu nedenle, kenevir duman sandığı gibi estrojenik polifenoller, yerine kanabinoid ile meydana intrinzik östrojenik özelliklere sahip olabilir; [469]Ayrıca apigenin olduğu not edilmiştir. Cannabis sativa 500-5,000nM bir östrojen antagonisti olan, [467] hem formononetin ise [468] den ve 4,4-dihidroksi-5-methoxybibenzyl Cannabis sativa [470] agonistleridir.

İnsan vakası çalışmaları, Marijuana (Esrar) östrojenik aktiviteye sahip olduğu düşündürmektedir. östrojenik etkinin mevcut değilse, bu olasılığı oldukça kannnabinoidlerin daha Marijuana (Esrar) bulunan doğal polifenoller çıkan yanma ürünleri atfedilir.

10.2 Androjenler

Fareler beslenen üzerinde yapılan bir çalışmada , Cannabis sativa’nın sulu olarak Bhang daha fazla düşüş 6 mg / kg vücut ağırlığı ile belirtildiği ile (6 mg / ml) çözeltisi, uygulama 36 gün 3 mg / kg vücut ağırlığı bir dozda neredeyse yarıya testosteron azalmıştır. [4] Testosteron Bu azalma 3β-hidroksi steroit dehidrojenaz (3βHSD), testosteron sentezinin son enzim üzerinde inhibe edici etkilere olduğu düşünüldü. [4] Bir başka çalışmada THC testis dokusunda seviyesinde engellediği fikrini, hatta gonadotropinlerin bolca gonadotropin uyarılan testosteron sentezini inhibe bulmuştur. [471]

Başka bir çalışmada, aynı zamanda bulundu kanabinoidler, kolesterol esteraz, testosteron sentezi için gerekli olan bir enzim inhibe ederek reseptörlerine bağlanma, hala daha düşük testosteron gonadotropinleri engellemez ise. [472] Bu etkiler ayrıca kanabidiol ve kanabinol ile görülen ve THC daha etkilidir. [473]

Araştırma hayvan ve hayvan dokusunda, birkaç kanabinoid bileşenleri Cannabis sativa gibi THC olarak testosteron düzeyleri baskılayabilir.

İnsanlarda, 50 dakika boyunca 10 mg THC (% 0.02 olarak çözelti) enfüzyonu 6 saatlik bir aralık boyunca testosteron zamana bağlı bir düşüş göstermiştir. Kontrol grubu yaklaşık 5.5 +/- 0.5 ng / ml testosteron dalgalanmayı ise, THC grubu 1 saat sonra test kan kaybolması THC konsantrasyonlarına rağmen 4-6 saat yaklaşık 3.5 +/- 0.5 ng / ml’ye kadar düşmüştür. [474] Denekler testosteron düzeyleri, 3 saat (kaydedilmez süresi) sonra taban değerlerinin yaklaşık% 66 ulaşmak için ortaya bir kenevir sigara, içilen sonra testeosterone da bir düşüş tespit edilmiştir. [474] Diğer çalışmalar 1-2% 2.8 THC eklem sonra testosteron seviyelerinde anlamlı olmayan azalmalar göstermektedir; [475]geçici bir mafsal olarak THC 20mg sonra testosteron azalma hafif (% 8) de dahil olmak üzere.[476] Marijuana (Esrar) kontrol Her iki çalışma da daha büyük bir testosteron düşüş değildi belirtildiği yukarıda belirtilen çalışmalar ise, çalışma öncesinde kullanımı. [474] İlginç bir şekilde, bu diğer bileşikleri içeren, testosteron seviyesinde herhangi bir etkisi yoktu izole THC kullanılan bir çalışma Cannabis sativa bitki etkiliyor olabilir testosteron seviyeleri. [477]

İki çalışma haftalık günlük sigara içme oturumları veya 7 eklemlerde kadar (ya cinsiyet, sigara içilmeyen koşullarında test) marihuana kronik kullanıcılar testosteron önemli ölçüde farklı başlangıç seviyelerine göstermek olmadığını gördük. [478] [479] Ancak, başka bir çalışma marihuana içen yoktu yaşları eşleştirilmiş kontrollere göre en az 6 ay boyunca haftada Marijuana (Esrar) en az 4 gün kullanılan erkeklerde depresif testosteron seviyelerini kaydetti. [480]

Düşüş gösteren tüm insan çalışmaları kenevir kullanımı testosteron sekonder davranışını etkileme olasılığının düşük olduğu yönünde, normal biyolojik aralıkta hareketsiz olduğunot edilmiştir.[481]

İnsan çalışmalar testosteron düzeyleri üzerinde marihuana etkisi karışık sonuçlar vermiştir. Sigara Marijuana (Esrar) muhtemelen testosteron seviyelerini dolaşan akut azalma, fakat kronik etkisine neden, testosteron ağır kullanımı çok daha az açıktır. Depresyonda testosteron düzeylerinin klinik önemi açık değildir.

Testosteron depresif olan başka olası mechnanism da hCG admistrration bunu ters kaydetti.Kenevir neden olduğu testosteron baskılanmasını belirtildiği bir çalışmada, hCG (insan koryonik gonadotropini) uygulanmasından olarak gonadotropin hormonlarının hipotalamik ve hipofiz çıkışı, indirgeme yoluyladır. [480]

Testosteron bastırılma diğer muhtemel mekanizmalar testosteron (fare üzerinde yapılan çalışmalardan çıkarılan) testislerde sentezi azalma, artan karaciğer konjugasyon ve testosteron metabolizmasıdır. [482] Androjen reseptörü seviyesinde ya da doğrudan bir antagonizma [483] [484 ] Δ ile 9 androjen reseptörüne bağlanmasını DHT önleme kabiliyetine sahip olan THC. [485] Son olası mekanizma not edilmiştir, laboratuvar ortamında kısırlaştırılmış fareler hala THC anti-androjenik etkileri deneyim olarak, hayvan çalışmaları ve bu etki testosteron düzeyleri bağımsızdır. [484] endokannabinoidler bir CB1 reseptörü eksik farelerde testosteron bastırmak olamaz olarak testosteron ilişkili etkilerin çoğu, hipofiz bezi üzerindeki Marijuana (Esrar) eylem nedeniyle olabilir. [486]

kenevir testosteron sentezini bastırmak için kullanılabilecek olası mekanizmalar çok sayıda, fakat azalmış testis testosteron sentezine çok bağlıdır.

Matematiksel bir simülasyon dayalı olarak Marijuana (Esrar) kullanımı, en fazla 48 saat boyunca testosteron düzeylerini baskılayabilir. [474] Çoğu zaman eğrileri, ancak, THC dolaşımdan giderildikten sonra da 4-6 saat tüketim sonrası testosteron maksimal bastırılması, göstermektedir. [474] [475]

Buda İlginizi Çekebilir  Masaj Sırt Ağrısına Yardımcı Olur Mu?

10.3 Büyüme Hormonu

İki% 2.8 eklem akut sigara kontrolü (sigara plasebo) ile karşılaştırıldığında / ml 2ng / ml 1 ng ila yaklaşık erkeklerde sigara sonra büyüme hormonu seviyeleri 2 saat dolaşımdaki hafif, istatistiksel olarak anlamlı bir artış ile bağlantılıdır. [475] Δ Anormal yüksek oral dozlarda (210 mg) 9 THC akut dolaşımdaki büyüme hormonu konsantrasyonları bastırmak için not edilmiştir. [487]

10.4 Lüteinleştirici Hormon

Marijuana (Esrar) sigara akut azalma luteinize edici hormon (LH), erkeklerde seviyeleri neden olur. [475] Orta kullanımı (5-6 haftalık Tőkés) taban LH düzeylerinde anlamlı olmayan bir artış ile bağlantılı olduğunu, ancak kronik kullanımı, depresyon, LH düzeyleri ile ilişkili değildir. [479]

10.5 Folikül Uyarıcı Hormon

Sigara içilmez koşullarda test edildiğinde marihuana Kronik kullanım, erkek veya kadın folikül uyarıcı hormon düzeylerinde önemli değişiklikler ile ilişkili değildir. [479]

10.6 Kortizol

Bir çalışmada, kenevir duman inhalasyonu bulunan (% 2.8 A ihtiva eden ve 1-2 sigaradan 9 sağlıklı erkeklerde psikoaktif etkiler ile birlikte akut artan kortizol THC). [475] Bu etki damar Δ ile ortaya başka doğrulanmıştır 9 doza bağımlı bir şekilde saf kullanıcılar THC, kronik kullanıcı benzer dozlarda artan kortizol için görünmez olarak toleransına bağlıdır. [2]

Değişimin büyüklüğü, eğlence amaçlı kullanımıyla ilgili marihuana dozlar klinik açıdan anlamlı büyüklükte olduğu düşünülen değildir ile belirtilen [488] ve kullanmayanlar için marihuana kronik kullanıcıları karşılaştırırken kortizol gündüz ritmi hiçbir değişiklik yoktur. [477]

Çok yüksek dozlarda (210 mg) Δ 9 THC hastanede yatan hastalarda düşük kan glikoz kortizol yanıtı azaltabilir. [487] , bu etki için mantıklı bir mekanizma yüksek dozlarda CB1 agonisti HU-120 ile farelerde gözlenmiştir bastırılmış ACTH aktivitesi, yoluyladır. Bunun aksine, daha düşük dozlar, bu mekanizma, tolerans subchronically tabi olabileceğini düşündürmektedir, hafif bir uyarıcı etkiye sahip oldukları bulunmuştur. [489]

Marijauna solunması kronik kullanımı ile zayıflatılmış olan kortizol akut başak, destekliyor gibi görünmektedir. Normal kullanımla kaydetti kortizol başak genel boyutu klinik olarak anlamlı bir büyüklük olarak görünmüyor.

11 Vücut Organları İle Etkileşimi

11.1 Bağırsaklar

Kannabinoid sistemin düzenlenmesi ve bağırsak patofizyolojisi ve marihuana çeşitli roller oynamaktadır ve bileşenleri teorik olarak pro-enflamatuar aracının, bağırsak motilitesi ve ishal ve visseral duyarlılık zayıflama engellenmesi doğrudan bastırılması ile bağırsak bozuklukları yardımcı bir rol oynayabilir. [490] Özellikle, CB1 reseptör, aktive edildiği zaman bağırsak hareketliliğinin azaltılmasında [491] ve aynı zamanda hayvan modellerinde mide-bağırsak iltihabı azaltmak içinönemli bir rol oynar. [492] CB2 aktivasyonu bağırsak iltihabı azaltır ve aynı zamanda bağırsak motilitesinde küçük bir rol oynayabilir ise Her iki bağırsak ağrı içeren hastalıklarda dahil olabilir. [493]

İnsanlarda bağırsak hastalığı marihuana etkileri sınırlı ama Marijuana (Esrar) enflamatuar bağırsak hastalığının semptomlarını azaltmakta etkili olabileceğini ortaya çıkarmaktadır. [494]

Kannabinoid sistemi bağırsak çeşitli roller oynamaktadır ve sınırlı insanlarda, kenevir enflamatuar bağırsak hastalıklarında yararlı olabileceğini düşündürmektedir.

11.2 Karaciğer

Marijuana (Esrar) kullanımı gelişiminde katkıda bulunan bir faktör olduğu düşünülmektedir olmayan yağlı karaciğer hastalığı (NAYKH), [426] karaciğer (hepatik dokuda) CB1 reseptörünün aktivasyonu, karaciğerde lipogenezi destekliyor gibi görünmektedir. [429] CB2 reseptörleri görünür sağlıklı karaciğerler NAYKH etkilenen karaciğerde eksprese edilir. [495]

CB1 aktive edildiğinde Mekanik olarak, laboratuvar ortamında lipojenik faktör SREBP-1 c ekspresyonu ve hedef enzimleri ACC1 ve yağlı asit sintaz (FAS) artmıştır [429] ve CB1 agonistlerinin enjeksiyonu takip eden ağırlık ile korelasyon farelerin karaciğerinde lipogenezi neden olur. [429]

11.3 Pankreas

Marihuana Soluma, daha yaygın nedenidir olarak acil ayarlarında görülen şeyin% 2’den az da olsa akut pankreatit bazı örnekleri dikkate not edilmiştir (alkol). [496] Kenevirin tek nedensel maddesi olduğu kesin olmasa da, CB1 reseptör pankreatit önceden var olan ve farelerde ömrünü uzatabilir; bu reseptörü bloke şiddetlendirdiği bilinmektedir. [497]

Marijuana (Esrar) pankreatit (akut iltihabı) ağrıya neden birkaç durumda ile ilişkilidir. Nedensellik bunun için marihuana yerleştirilen edilmedi, ancak kannabinoid sistemin pankreatit hayvan modellerinde bir rol oynamaya görülmüştür olarak Marijuana (Esrar), bir role sahip olabileceğini mümkündür.

Bir standart Batı diyetine maruz kalan farelerde (5 mg / kg Ô eşdeğer marihuana enjeksiyonlar 9 THC) artan ab istendiği kadar henüz obez fareler, yağsız farelerde gıda alımını ve her iki grupta da azdır; [407], bu gözlem, pankreatik β-hücresi fonksiyonunun bu şekilde korunmasına birlikte not edildi. [407] Bu çalışma, bağımsız bir şekilde, (5 mg / kg ip) pankreas seviyesinde farelerde diyabet insidansını azaltabilir kenevir özü içeren kanabidiol, kullandı. [498]

Pankreas iltihabı ile diyabetik farelerde (streptozotosinin neden olduğu) ‘de, Δ 9 150 mg inflamatuar stres ile birlikte verilen THC / kg kısmen bu organ ve kan şekeri artışının daha az korunmuş insülin içeriği ile sonuçlanan, pankreas iltihabı önlemek için ortaya çıktı. [499]

Pankreas değişir Marijuana (Esrar) etkilerini değerlendiren sınırlı hayvan kanıtlar; kronik kenevir kullanımı ile bir koruyucu etkiye de sahip olabilir, Δ ile görülen akut koruyucu etki 9 THC çok yüksek doz gerektirir.

11.4 Akciğer

Marijuana (Esrar), hem bitki bileşenlerini ikincil olarak akciğerlere, hem de inhale edilen herhangi bir yanıcı organik materyalin (bileşenlerine bakılmaksızın) akciğer dokusu üzerinde zararlı bir etkisi olabileceği için, solunum eylemi nedeniyle etkiler. [500]

Kronik Marijuana (Esrar) inhalasyon eylemi, akut ve kronik bronşit yanı sıra yanma sırasında üretilen uçucu maddelere benzeyen ve tütün içeren sigaralara benzer olduğu düşünülen hücresel displazi vakaları ile ilişkilendirilmiştir. [500]

Marijuana (Esrar) tütünü, tütün dumanı ile benzer özelliklere sahiptir, çünkü ikisi de organik madde yanması nedeniyle akciğer dokusuna zarar verebilecek ve muhtemelen kanserojen rol oynayan zararlı yan ürünlere neden olurlar.

Kendine bildirilen ağır sigara içenlerde (minimum haftanın dört günü) bir çalışma, test edildiğinde akciğer fonksiyonlarında veya akciğerdeki herhangi bir anormallikte başarısız olur. [501] Marijuana (Esrar) bağımlı yetişkinlerin değerlendirmesinde, FEV1 / FVC’li deneklerin yüzdesinin kullanıcıların% 80’inden daha azı (% 36) kullanmayanlara (% 20) göre daha yüksektir. [502]

Marijuana (Esrar) toleransı durumu (bağımlı yetişkinlerin incelenmesi ile değerlendirildi), gece boyunca göğüs ağrısı, hırıltılı solunum (hastalığın dışında), ve egzersize bağlı nefes darlığı ile sabah uyandığında sabah başlangıca göre daha yüksek olan balgam üretimiyle de ilişkilidir. [502]

Bununla birlikte, genç yetişkinlerde Koroner Arter Riskin Gelişimi (CARDIA) çalışmasının bir parçası olarak 20 yıllık takip, düşük, ortak seviyelerde uzun süreli Marijuana (Esrar) kullanımının pulmoner fonksiyon ölçümleri üzerinde hafif bir pozitif etkiye sahip olduğunu tespit etti.Ağır kullanıcılar FEV1 ölçütünü baz çizgiden farklı değildi ve FVC ise ağır kullanıcılar için bile biraz iyileşme gösterdi, ancak çok ağır kullanıcılar için veri seyrektir. [503]

Marijuana (Esrar) içiciliğinin akciğer fonksiyonuna etkisi karışıktır; bazı gözlemsel çalışmalar akciğer fonksiyonları ve balgam üretimi üzerinde bir etki bulmuşken, Marijuana (Esrar) kullananlarda temel akciğer gücünü kullanmayanlara göre uzun süreli bir çalışma, çok az uzun vadeli etki bulmuştur.

Marijuana (Esrar) bronkodilatasyon etkisine sahiptir ve aksi takdirde sağlıklı kişiler tarafından 20 dakika içinde akut olarak [343] [504] solunumla ve bir saate kadar devam eden, solunduğunda FEV1 ve hava yolu iletkenliğini artırabilir. [504] Bu, Δ 9 THC içeriğine bağlı gibi gözükmektedir, çünkü oral yem etkili olmasına rağmen, yavaş etkili olmasına rağmen [504] ve plasebo veya sigaranın inhalasyonu akut olarak hava yolu iletkenliğini etkiler. [504]

Marijuana (Esrar) ile görülen bronkodilasyon, 7 mg / kg’da (% 1.7 Δ 9 THC) inhale edildiğinde egzersiz ile katkı maddesi olarak görünmemektedir. [343]

Marijuana (Esrar)’ın akut teneffüs edilmesi, hafif bir bronkodilatasyon etkisine sahip gibi görünmektedir ve inhalasyon yoluyla solunuma doğrudan uygulanması nedeniyle, Δ 9 THC’nin oral yoldan verilmesine göre anlamlı derecede daha etkilidir;bu etki yaklaşık bir saat sürer.

11.5 Gözler

Glutamat aracılı sitotoksisite, retina hasarının patofizyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır [505] ve hem kanabidiol hem Δ 9 THC, bu yolla nöroprotektif etkiler göstermek üzere,laboratuvar ortamında gösterilmiştir. [506] [507] [508]

Ek olarak, Marijuana (Esrar) bileşenleri göz içi basıncını etkiler; glokomlu kişilere verildiğinde, Marijuana (Esrar) yoluyla Δ 9 THC’nin sublingual (5 mg Δ 9 THC), [509] intravenöz Δ 9 THC, [510] ve inhalasyonun  GİB’yi plaseboya göre daha fazla düşürdüğü gösterilmiştir. Marijuana (Esrar)’la görülen GİB’deki azalma, inhalasyondan 60-90 dakika sonra en üst noktaya ulaşır, 30 dakika önce bir düşüş meydana gelebilir. [511] Bu değişikliklerle Marijuana (Esrar) maddesinin psikoaktif etkileri ile çakışan bir konsantrasyonda periferik kan basıncında bir paralelleşme paralellik taşır. [382] Düşük bir Δ 9 THC (12 mg) dozu bu eskiden Marijuana (Esrar) kullanmaya sadece naif etki göstermiş olduğundan, bu etki toleransa maruz kalabilir. [511]

GİB’teki azalma, glokomdan muzdarip genç yetişkinlerde de kaydedildi. [511]

Marijuana periferik kan basıncındaki azalmaya bağlı olarak glokomlu kişilerde göz içi basıncını (GİB) azaltabiliyor gibi görünmektedir ve bunun için gereken doz, psikoaktif bir etkiye sahip olmak için gerekli olana benzerdir; GİB’teki bu azalma hoşgörü gösterebilir.

11.6 Erkek Cinsel Organı

Testislerin farelerde hem CB1 hem de CB2 reseptörlerini ifade ettiği bilinmekte ve aynı zamanda kanabinoid metabolizmasının yağ asidi hidrolazını (FAAH) enzimini ifade etmektedir. [4]

36 gün boyunca farelerde oral olarak 3-6 mg / kg oral yoldan Bhang (% 25’den fazla Δ 9 THC içeriği ile Marijuana (Esrar) sativa yaprağı / çiçek özütü), testiküler ağırlığı doz bağımlı bir şekilde% 14-27 azaltmıştır. Bu, histolojik olarak değerlendirildiğinde testiküler toksisite ile ilişkili olduğu düşünülen azaltılmış serum testosteron ile birlikte 3βHSD ve FAAH aktivitesinde bir azalma ile ilişkiliydi. [4]

12 Kanser Metabolizması ile Etkileşimler

12.1 Moleküler Hedefler

Kanser hücrelerindeki kanabinoid sistem normal hücrelerden farklıdır; kanser hücreleri çoğunlukla kanabinoid reseptörleri aşırı ifade eder ve kanser hücrelerindeki bu reseptörlerin seviyesi kanser gelişiminde kanabinoid sistemin bir rol oynadığını düşündüren, tümör agresivitesi ile korelasyon gösterir. [512]

Kannabinoidlerin kanser hücresi büyümesini inhibe edebileceği bir mekanizma, bu hücreler üzerindeki kanabinoid reseptörlerinin uyarılması yoluyla hücre ölümünü indükleyerek, bunun sonucunda sonuçta apoptozu sağlayan p8 olarak bilinen stres regüle proteinini yukarı regüle eden seramidin üretilmesini sağlar. [513] Δ 9 THC’nin hem insan prostat kanseri hücrelerinde hem CB1 hem de CB2’ye [514] bağlanarak ve insan meme kanseri hücrelerine bir mekanizma yoluyla bağlanarak laboratuvar ortamında hücre döngüsü durmasıyla tümör büyümesini yavaşlattığı gözlemlenmiştir; öncelikle CB2 stimülasyonuna bağımlıdır. [515] Deri kanseri modellerinde de VEGF’de görülen benzer azalmalar, azaltılmış tümör vaskülarizasyonu ile birlikte görülmüştür. [516]

Kanabinoidlerin ilave bir etkisi, tümörlerin kan alımını azaltmak gibi görünüyor. Kanabinoide bağlı, seramid bağımlı vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) aşağı düzenlenmesi ve reseptörünün uyarılmasında azalma, gliomalarda gözlemlenmiştir. [517]

Kanabinoidlerin kanser büyümesini engelleyebileceği üçüncü bir mekanizma yayılmasını sınırlamaktır. Bu etki, glokom hücrelerinde Δ9 THC ile kanserli hücrelerin matris metaloproteazlarının (MMP’lerin) üretimini bir seramid bağımlı modda indirgeyerek görüldü. Ayrıca, Δ 9 THC’nin serviks kanseri hücrelerindeki MMP’lerin doku inhibitörlerinin ekspresyonunu arttırdığı gösterildi; laboratuvar ortamında invazivliği ve göçü azalttı. [519] Δ 9 THC’nin farelerde metastazı inhibe ettiği  sentetik kanabinoidlerin laboratuvar ortamında akciğer [520] ve göğüs modelleri [521] için benzer etkiler ürettiği akciğer kanserinin laboratuvar ortamında modellerinde, kanser hücrelerin invazivliğinin azalması doğrulanmıştır.

Kanabinoidler, çeşitli mekanizmalar yoluyla kanserlerin büyümesini ve yayılmasını önleyebilir: hücrelerinin ölmesine, tümörlerin kan dolaşımının azalmasına ve yayılmasının yavaşlamasına neden olur.

12.2 Beyin

Glioblastoma hücrelerinin laboratuvar ortamında bir çalışması, fizyolojik olarak ilgili konsantrasyonlarda Δ 9 THC’nin, epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) transaktivasyonu ile MAPK / Erk ve Akt / PKB yolaklarının aktivasyonuna yol açarak kanser hücresi çoğalmasını hızlandırabileceğini gösterir. [522]

Standart terapide başarısız olan ağır bir beyin tümörü şekli olan glioblastoma multiforme olan 9 hastanın tümüne, Δ 9 THC’yi doğrudan uygulayan bir pilot çalışma, uygulamanın güvende olduğu ve açık psikoaktif etkiler görülmediğini ortaya koymuştur. [523] Denetim grubu olmadığı ve deneme öncelikle bu yolla Δ 9 THC uygulamasının güvenliğini değerlendirmek için tasarlandığından, Δ 9 THC uygulamasının hayatta kalma süresini artırıp arttırmadığı kesin olarak söylenemez.Medyan sağkalım süresi 24 haftadır (% 95 CI: 15-33 hafta) ve bu yazarların yazarları, habis glioma olan temozolomid için geçerli olan benchmark tedavisine benzemektedir. [523] Bu tümörlerin biyopsilerinden laboratuvar ortamındaki çalışmalarda, Δ 9 THC’nin tümör hücresi çoğalmasını inhibe ettiğini gösterdi. [523]

İnsanlarda kontrolsüz bir pilot çalışma, ciddi bir beyin tümörü türüne doğrudan enjekte edilen Δ 9 THC’nin, açık psikoaktif etkileri olmaksızın güvenli olduğunu bulmuştur. Çalışma kontrol dışıydı, bu nedenle bu tedavinin etkinliği bu çalışmada değerlendirilemedi, ancak hastaların medyan sağkalım süresi 24 haftadır. Bugüne kadar oral Δ 9 THC veya Marijuana (Esrar) beyin kanseri üzerine etkileri üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

12.3 Meme

HER2-pozitif meme kanserli bir fare modelinin laboratuvar ortamındaki çalışması, tedavi, hem tümör büyümesini hem de tümör sayısını azalttığından, 0.5 mg / gün dozunda Δ 9 THC’nin bu alt tipte etkili bir anti-tümör ajanı olabileceğini düşündürmektedir.Tümörlerdeki kan damarı sayısının kontrol ile karşılaştırıldığında azaldığı; JWH-133 olarak bilinen CB2-spesifik agonisti benzer değişiklikleri indüklediği için, bu etki CB2 reseptörlerinin aracılık ettiği göründü. [524] Buna ek olarak, kanabidiol, 5-6.5 mg / kg’lık bir dozda intratümör enjeksiyon yoluyla uygulandığında, tümör büyümesini yüksek metastatik bir insan üçlü negatif (meme kanseri HER2, östrojen reseptörünü veya progesteron reseptörünü eksprese etmez) düşürdü ve bağışıklığı yetersiz farelere enjekte edildi. [525]

Bununla birlikte, doğal olarak kanabinoid reseptörleri ifade etmeyen bir fare meme karsinom hücre hattını kullanan bir çalışma, Δ 9 THC’nin fizyolojik düzeylerinin yakınında, artmış IL yoluyla tümörlere karşı immün Th1 cevabını bastırarak laboratuvar ortamında tümör büyümesi ve metastaz oranını arttırdığını gösterdi; -4 ve IL-10 üretimi. [526] Araştırmacılar, bazı insan kanserleri kanabinoid reseptörlerini de ifade etmediğinden, Δ 9 THC’nin, bu tümörlere karşı konağın doğal immün yanıtını baskılayarak bu tür kanserlerdeki tümör büyümesini teşvik edebileceğini ve eksiklikten dolayı tümörlerin direkt bastırılmasına sahip olmadığını iddia etmektedir; Kanabinoid reseptörlerinin. [526]

Fare verileri karışık. Bazı meme kanseri türleri, Δ 9 THC ve kanabidiol tedavisine iyi yanıt verir. Bununla birlikte, diğer çalışmalar, Δ 9 THC’nin konukçunun anti-tümör immün tepkisinibastırabileceğini ve bu da kanabinoid reseptörlerini ifade etmeyen bazı meme kanserlerinin alevlenmesine neden olabileceğini önermektedir.

12.4 Akciğer

Erken bir çalışmada, Δ 9 THC ve kanabinol (cannabidiol içermeyen) dahil birçok Marijuana (Esrar) maddesinin, oral administrasyon yoluyla farelerde laboratuvar ortamında akciğer adenokarsinomasının gelişimini inhibe ettiği bulunmuştur. [527] Bir akciğer karsinom hücre hattının daha sonraki bir laboratuvar ortamında çalışması, Δ 9 THC’nin fizyolojik açıdan önemli (nanomolar) konsantrasyonlarda, Δ 9 THC’nin daha az fizyolojik olarak etkilerini inceleyen diğer laboratuvar ortamında çalışmalara göre farklı olan kanser hücre çoğalmasını hızlandırabildiğini ortaya koymuştur. [522]

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) laboratuvar ortamındaki çalışmalar, Δ 9 THC’nin, EGF’nin neden olduğu bu hücrelerin göç ve büyümesini, AKT ve MAP kinazlann (özellikle ERK1 / 2 ve JNK1 / 2). [520] Bu çalışmalar, kanserli hücrelerle enjekte edilen ciddi kombine immün yetmezlik (SCID) fareler kullanan bir laboratuvar ortamında fare modelinde doğrulandı; bu fare modelinde, Δ 9 THC, tümör hücresi büyümesini ve metastazı inhibe etti. [520]

Laboratuvar ortamındaki fare modeli çalışmaları, Δ 9 THC’nin, küçük hücreli dışı akciğer kanseri büyümesini ve metastazını inhibe edebildiğini, ancak bu etkinin insanlarda olup olmadığını veya tüm Marijuana (Esrar) bitkisini uzatıp genişletmediğini gösteren hiçbir veri olmadığını göstermektedir.

Marijuana (Esrar) kullanımı ve akciğer kanseri insidansı (anket araştırması) oranlarını değerlendirmek ve tütün kullanımını hariç tutan araştırma araştırırken, akciğer kanserine yakalanma açısından alışılmış (sık) nonhabitual (seyrek) ya göre kullanıcılar ya da hiç kullanmayanlarda hiçbir riski yoktur. [528] Bu tütün için kontrol edildikten sonra herhangi bir ilişki not edilmiştir başka bir yerde, not edilmiştir, akciğer hasarı (katran maruz kalma, alveoler makrofaj işlev bozukluğu, vs.) işaret olacaktır.[529] [530]

Kenevir kullanım ve adenokarsinom gelişimi arasındaki ilişki olmaması bir pozitif (anlamlı olmayan) eğilimine rağmen,Marihuana kullanımı ile ilgili olarak [528] solunum yollarında bazı premalign değişikliklerbelirtildi. [530]

Marijuana (Esrar) kullanımı, hafif veya ağır ya tütün için kontrol edilmesinden sonra almayanlarda karşılaştırıldığında akciğer kanseri vakasında bir artış ile ilişkili gözükmemektedir. Hala dumanın kanserojen olduğu bilindiği gibi o, Marijuana (Esrar) için uygulandığı gibi daha ileri çalışmalara ihtiyaç nedeniyle bazı procarcinogenic etkileri olabilir.

12.5 Ağız ve Boğaz

Tütün füme hiç olanlar, sigara içenler ve alkol içenlerde analizi sınırlayan (her ikisi de baş ve boyun kanseri hastalarında) bir vaka kontrol çalışması kenevir sigara ve baş ya da boyun kanseri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulundu. [531]

12.6 Prostat

Sağlıklı bir prostat, normal olarak, CB1 ve CB2 reseptörleri, aynı zamanda kenevir bileşenleri aynı zamanda hedef bilinen bazı TRPV / TRPA kanallarını ifade eder. [532] [533] Örneğin LNCaP, PC3 ve DU145 kanserli prostat hücrelerinde kannabinoid reseptörlerinin ekspresyonu normal prostat hücreleri (PZ-HPV-7 ve Yağışlı daha yüksek olduğu görülmektedir. [534] Bu reseptörlerin aktive kanserli hücreler hücre canlılığında bir doza ve zamana bağımlı bir azalmaya neden görünmektedir ve reseptör antagonistleri tarafından bloke edilmiş bir biçimde apoptozu arttırır. [534] Daha yüksek CB1 imüno, prostat kanserinde kötü prognoz ile ilişkili gibi görünmektedir; bunun bir sonucu ziyade kötüleşen durumunun nedeni olduğu düşünülmektedir rağmen. [535] [536]

Δ 9 THC DHT 210nM bir ayrılma sabiti ile bağlama antagonize bir androjen reseptörü antagonisti olabilmektedir. [485] 10 mg bir haftalık bir uygulama / kg DNA üzerinde testosteron enjeksiyonları etkisini engellediğini burada ve fare prostat dokusunda aktif bu dokuda sentezi, [484] başka not edilmiştir. [483] DHT nedeniyle, prostat kanseri androjen reseptörü yapımla sinyal inhibe terapötik role [537] marihuana bu özellik yararlı olabileceği düşünülmektedir. [536]

Ayrıca kanserli prostat hücrelerinde, kannabinoid reseptörlerinin aktivasyonu, androjen reseptörünün protein ifadesini azaltır ve PSA nın üretimini ve salgılanmasını azaltır, unutulmamalıdır,androjen reseptörü üzerindeki ikili etki göstermektedir.[534]

Kanabinoid reseptörleri prostat hücreleri üzerinde ifade edilir gibi görünmektedir ve bunların ifade, kanserin sırasında artar ve kanser prognoz şiddeti ile ilişkili gibi görünmektedir. Kannabinoid reseptörü nedeniyle Ô için, apoptozise yol ve androjen reseptör içeriği azalır ve etkinleştirilmesi 9 bu henüz olarak deneysel araştırılmamıştır, buna rağmen de DHT androjen reseptörüne bağlanmasını engelleme THC, bu prostat kanserinde tedavi edici bir role sahip olabilir.

Δ ötesinde marihuana diğer bileşenleri 9 THC, prostat düzeyinde anti-kanser etkilere sahip olabilir [538] ve marihuana bulunan 12 kanabinoid değerlendiren bir çalışmada bu kanabidiol (CBD), prostat kanseri hücre büyümesinin en güçlü bir inhibitörü olduğu bulunmuştur (% 24,1-67,5 saf bileşik arasında değişen).Marihuana özleri içindeki güç olma eğilimi laboratuvar ortamında ; Kannabinoidlerin özü tüketen etkinliğini ortadan kaldırır. [532] Bu kannabinoidlerin kemoterapötik dosetaksel ve bikalutamid aditif laboratuvar ortamında tespit edilmiştir. [532]

Bir CBD-zengin kenevir ekstresi 1-100 mg / kg enjeksiyonlar , laboratuvar ortamında farelerde 5 mg / kg’lık doketaksel bir şekilde hemen eşit LNCaP (androjen bağımlı) hücrelerinin büyümesini inhibe etmek için ortaya çıktı ve süre doğal (DU-145 etkisiz androjen bağımsız) hücreleri, bu Dosetakselin büyüme önleyici etkiler artar. [532] Bu inhibisyon etkileri yüksek olanların p53 ekspresyonuna sahip ilişkilidir ve apoptoza neden olan ROS üretimini artan [532] olarak bilinen estrojen reseptörü , G-proteinine bağlı estrojen reseptörü 1 önemli ölçüde bu etkileri engellenmiş (GPER). [532]

Marihuana, diğer kannabinoidlerin prostat kanseri hücrelerinin apoptozu teşvik rol varlaboratuvar ortamında görünüyor.

12.7 Testisler

Yaş, ırk ve mahalle ile kontrollerle eşleşti teşhis sırasında testiküler germ hücreli tümör hastaları yaş 18-35 vakalarının bir vaka-kontrol çalışması kıyasla şimdiye kadar kullanılan Marijuana (Esrar) kendinden bildirilen olanların risk neredeyse ikiye katlar (OR = 1.94,% 95 CI: 1,02-3,68).Daha fazla analiz basit bir doz-yanıt ilişkisi olduğunu göstermesine rağmen, daha fazla analiz nonseminom ve karışık histoloji tümörleri riski önemli payı olduğu bulundu. [539]

12.8 Mesane

(45-69 yaş arası) yaşlı erkeklerin büyük kohort çalışmasında, Marijuana (Esrar) kullanımının mesane kanseri riskinin azalması ile ilişkilidir (0.55 risk oranı, hiç kullanmamış olanlara oranla% 95 CI 0,31-1,00 ve tütün hiç kullanılmamış) oldu yaş, ırk ve BMI için düzeltildikten sonra. [540] çalışma bunu tespit etmek yeterince güçlü olabilir, ancak açık bir doz-yanıt ilişkisi, ancak, bulunamadı. Marijuana (Esrar) kullanıcıları yaşamları boyunca kullanım kaç kez içine sınıflandırıldı zaman, sadece o 3-10 kez kullanmış olanlar istatistiksel olarak anlamlı düşük risk oranı vardı. [540] Kullanılan tütün kullananlar arasında, kullanıcılar da hiç kullanmamış olanlara oranla mesane kanseri riski daha düşük kenevir, ancak iki grup arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. [540]

12.9 Bağırsak ve Kolon

Standart bir yüksek kanabidiol (% 65.9 özü ağ / ağ) kenevir özü kolorektal karsinoma profiferation azaltmak için gösterilmiştir, laboratuvar ortamında olarak normal hücre büyümesi üzerinde etki göstermemesine CB1 ve CB2 bağımlı bir şekilde 3-5μM konsantrasyonlarda; kolon kanseri ksenograft fare modeli de 7 gün boyunca intraperitonal enjeksiyon yoluyla özütün 5 mg / kg uygulanmasıyla tümör büyümesinde bir azalma olduğunu göstermiştir. [541]

12.10 İmmünolojik Kanserleri

Bağışıklık kökenli çeşitli fare tümör tipleri ö yatkındır 9 THC laboratuvar ortamında bu hücrelerde kanser hücre canlılığı ve artan apoptozis indirgenmiş 1-20μM konsantrasyonlardadır. [542] Δ 9 THC de etkili olduğu, laboratuvar ortamındahem tümör yükünü azaltmak hem de hayatta kalma oranlarını artırmak, 5 mg / kg arasında bir yoğunlukta lenfoma verilen intraperitonal enjeksiyonu ile farelerde. [542]

12.11 Adjuvan Kullanımı

Marijuana (Esrar), kemoterapi ile ilişkili ağrı tedavisinde kullanım için nasıl araştırılmıştır, [543] [544]şu anda denemeler (bir not yaklaşımına göre) göreceli olarak düşük kalitede olması ve genellikle daha çok genel olarak kronik ağrı yürütülmektedir rağmen. [545] 18 çalışmaların bir değerlendirmede (dört Jadad ölçekte yukarıda 4 veya çentik) 809 hasta, toplam, bu marihuana veya oral Δ kullanımı olduğu belirtilmiştir. 9 THC standart bir kronik ağrı yoğunluğunda önemli bir azalma ile ilişkilidir psikoaktif etkiler ile birlikte 0,61 (-0.84 -0.37 için% 95 Cl) arasındaki farkı (SMD) anlamına gelir. [544]

Marijuana (Esrar) kemoterapiyle ilişkili ağrının azaltılması için kullanılan zamanlarda iken, bu kullanım için spesifik kadar kanıt olacaksa görünmüyor. Kemoterapi sırasında ağrıya uzanabilir genel olarak kronik ağrı marihuana yararları için bir kanıt yoktur.

Marijuana (Esrar) bazı kanserlerin prognozu kötüleştirebilir azalan besin ağırlık kaybı bu yana, iştah uyarıcı etkileri için kemoterapi yardımcı olarak kullanıldığı rapor edilmiştir ve kilo kaybı aşmak için herhangi bir girişim, koruyucu olarak görülmektedir. Bu özel kullanımını destekleyen klinik kanıtlar, nispeten çok azdır. [543] [546]

Kemoterapi sırasında kilo kaybını önleyerek terapötik bir hedeftir çünkü marihuana iştah uyarıcı özellikleri de, bir yardımcı madde olarak, kanser tedavisi için faydalı olabilir. Bazı kanıtlar Marijuana (Esrar) adjuvan kullanımını desteklemek için mevcutsa da, daha gereklidir.

13 Ömür ve Yaşam Uzatma

13.1 Gerekçe

Endokanabinoid sistem, gıda ve iştah düzenlenmesinde görev alır [547] ve endojen N- acylethanolamines (Naes) (endokanabinoid sistemi aktive sinyal molekülleri) azaltarak nematod modelinde diyet kısıtlaması altında ömrü artırmak rol oynadığı gösterilmiştir. [548] Belirli bir NAE desteklemeyi yapay enzim yağlı asit amid hidrolaz (FAAH), Naes, taklit diyet kısıtlaması yaşam uzatma etkilerinin parçalayan bir enzim seviyelerinin arttırılması (eicosapentaenoyl etanolamid), bu etkileri ortadan kaldırmaktadır. Naes nematodlardaki uzun ömürlü bir rol oynayabilir. [548]

Amyotrofik lateral skleroz (ALS), model bir mutasyona uğramış, süperoksit dismutaz genine sahip transgenik farelerde, bununla birlikte artan ömrü teşvik CB1 reseptörü nakavt, FAAH enzimi kaldırılması anandamid artışa rağmen ömrü değiştirmek için başarısız not edilmiştir. [549]

Diyet kısıtlama ömrünü artırmak için bir solucan modelinde gösterilmiştir ve Endokannabinoid sistem burada bir rol oynadığı görülmektedir. Endokannabinoid sistemi de ALS bir fare modelinde uzun ömür için bir rol oynar.

14 Cinsiyet ve Gebelik

14.1 Doğurganlık

Kg / 3-6mg vücut ağırlığı, sıvı ağızdan sindirilmesi Bhang (sulu cannabis sativa ) 3 mg / kg’da% 17 ve 6 mg / kg’da% 33, dozabağlı olarak 36 gün boyunca farelerde testis ağırlık azaltılmaktadır. [4]

14.2 Spermatogenez

Histolojik olarak, spermatozoanın bulunmaması / 3-6mg kg ağızdan tatbikattan sonra görülmüştür; Bhang gözlenen tübüllerin % 40 ila de sindirimden. [4] Spermatozoa apoptoz (sperm ölümü) boyama ile gözlemlenen artış eğilimi gösterdi. [4]

15 Diğer Tıbbi Koşullar

15.1 Alzheimer Hastalığı

Alzheimer hastalığı biyokimyasal bir seviyede, çoğunlukla β-amiloid ve genellikle tau olarak bilinen bir protein içeren ‘yumaklar’ oluşan plakların bir birikimi ile karakterize edilir, bir nörodejeneratif hastalıktır. [550] Bu plaklar ve birikintilerin çevresinde nöroenflamasyon, noronal hasar ile ilişkilidir;[551] nöroglial hücrelerin enflamatuar aktivasyonu olmak sürecinde kritik bir ara madde ile. [552] [553] Bu reseptörün bir eksikliği amiloid patolojisi ağırlaştırmaktadır çünkü kannabinoid sistemi, özellikle, CB2 (antiinflamasyon ancak psikoaktif etkilere aracılık reseptörü), bu patoloji ile ilgili gibi [554] ve sistemin aktivasyonu patolojisi tersgörünmektedir. [555]

rü, mikroglia da dahil olmak üzere çeşitli bağışıklık hücrelerinde [556] ifade edilir. CB2 reseptörünü CNR2 ifade eden gen transkripsiyonunun Alzheimer hastalığı sırasında kontrol ile ilişkili olarak yukarı doğru düzenlenmiş olabileceğini ve bunun kognitif bozuklukla ilişkili olduğunu. [558] [559] Endojen kanabinoid aktivitesinde azalma ile birlikte endojen kanabinoidleri parçalayan bir enzim olan Yağ Asit Amid Hidrolazının (FAAH) yukarı regülasyonundan kaynaklandığı düşünülen daha CB2 reseptörlerine (insanlarda laboratuvar ortamında gösterilmiştir [560] ) neden olmuştur; anandaminde gibi. [561]

Alzheimer hastalığında endokannabinoid sisteminde düzensizlik var gibi görünüyor. Bunun bir yönü, en azından kısmen, onları parçalayan bir enzim olan FAAH’nın upregülasyonundan dolayı endokannabinoid aktivitede bir azalmadır. Ayrıca, CB2 reseptörleri, Alzheimer hastalığına yakalanmış beyin dokusunda aşırı eksprese edilir.

Aβ 1-40 (amiloid beta) fibrillerlerin, süpürücü reseptör A, CD36, α6β1 integrin, CD47 ve TLR’ler gibi yüzey reseptörlerine etki ederek nöronların yakınlarında lokalize olan mikroglial immün hücreleri aktive ettiği bilinmektedir. [562] [564] [565] CB2 laboratuvar ortamında aktifleştirildiğinde bu genel işlem engellenir. [566]

Alzheimer patolojisini taklit etmek için Aβ 1-40 fibrilleri enjekte edilen farelerde, CB2’nin (sentetik kanabinoid MDA7 [567] yoluyla aktivasyon) bellekle kontrolün göreceli olarak yakın hafızasını korumaktadır; bunun nedeni, azaltılmış mikroglial aktivasyona bağlı olduğu düşünülmektedir; Hippokampal CA bölgesi. [555] Ayrıca, CB2 aktivasyonunun, hipokampal CA1 bölgesinde Aβ 1-40 klirensini de arttırdığı gözlemlendi. [555] MDA7 ile tedavi, bu bölgedeki CB2 reseptör upregülasyonu veya glutaminerjik sinyal bozukluğu gibi anormallikleri de önledi. [555] Enjekte edilen Aβ’nın yan etkileri, kemirgenlerdeki çeşitli diğer kanabinoidlerle ablatif edildi. [566]

CB2’nin çeşitli kanabinoidlerle aktivasyonu, kemirgen modellerde uyarılan Alzheimer hastalığının yan etkilerinin çoğunu azalttığı görülmüştür.

15.2 Çoklu Skleroz

Marijuana (Esrar), MS ile ilişkili birçok fiziksel ve ağrı belirtilerini geliştirdiği kendi raporlarına göre kısmen multipl sklerozun (MS) tedavisi için araştırılmıştır. [568] Hollanda gibi tıbbi marihuana reçetesi verilen yerlerde, MS, Marijuana (Esrar) için daha yaygın kullanılan tıbbi kullanımlardan biridir. [569] MS’de muhtemel faydalılığına ilişkin bazı kanıtlar da hayvan verilerinden gelmektedir. Farelerde, MS’e yararlı olabilecek bir şekilde bağışıklık tepkisini modüle etmek için kanabinoidler gösterilmiştir. [570]

MS’de Marijuana (Esrar) tedavisinin genel etkinliği açısından, Amerikan Nöroloji Akademisi tarafından günümüze kadar elde edilen kanıtların sistematik olarak gözden geçirilmesi, oral Marijuana (Esrar) özünün MS’de spastisite ve merkezi ağrı veya ağrılı spazmları azaltmada etkili olduğunu bulmuştur.Füme marihuana, önceki belirtilerin her ikisinde belirsiz etkiliydi ve genel olarak marihuana MS’in diğer semptomları için muhtemelen ya da muhtemelen etkisizdir. [571]

Kanıtların sistematik bir şekilde incelenmesine göre, oral marihuana özü MS’de ağrı ve spazmları azaltmada muhtemelen etkilidir, ancak tütsülenmiş marijanın herhangi bir belirti için etkinliğini destekleyecek daha iyi kanıtları vardır.

MS için oral Marijuana (Esrar) özütünün etkilerini incelemek için klinik çalışmalar yapılmıştır. [572] Hastaya rapor edilmiş olmasına rağmen, Ashworth ölçeğini kullanan bir doktor / fizyoterapi tarafından rapor edildiği gibi, 15 haftadan fazla MS’li bir Marijuana (Esrar) özünün veya saf Δ 9 THC’nin (ağırlık bazında 25 mg’a kadar) oral yoldan tüketimi fiziksel hareketliliği artıramadı. Spastisite ve ağrı plaseboya kıyasla önemli ölçüde azaldı ve uykuda ikincil gelişmeler kaydedildi (yorgunluk veya ruh hali değişmedi). [572] Bununla birlikte, bu çalışma (CAMS çalışması) bir yıldan uzun süre takip edilmekte ve tedaviyi sürdürmeyi seçenlerde, Ashworth ölçeği tarafından değerlendirilen küçük birterapötik etki ve spastisiteye ve ağrıya kendinden bildirilen faydalar şu şekilde kaydedildi; önemli güvenlik kaygısı yok. [573] MS hastalarında oral kannabis sativa (başka bir deyişle 25 mg Δ 9 THC’ye kadar titrasyon yapmak için kullanılan iki hafta) verilen diğer bir büyük araştırmada (MUSEC), kas sertliğinde önemli azalmalar bildiren hastaların yüzdesinin% 29.4’e ulaştığını belirtti. Marijuana (Esrar), plaseboya sadece% 15.7’ye ulaşmasına rağmen, 2.26’lık yararlı etkiler için olasılık oranı (OR) sağlamıştır. [574]

Oral kanabis ekstraktı veya oral Δ 9 THC’nin klinik denemeleri, günlük kullanımın, MS ile bağlantılı kendini bildirilen ağrı, spastisite ve sertliği azaltabileceğini buldu.

Marihuananın MS hastaları üzerindeki bilişsel etkileri de incelenmiştir. Marijuana (Esrar) bağımlılığı bulunan (çoğunlukla her gün) Marijuana (Esrar) hastalığını bildiren, en az 12 saatlik sigarayı bırakan sigarayı bırakan grubun, Marijuana (Esrar) kullanmayanların MS’le ilişkili olarak akut geri çağırma ve çalışma belleği testlerinde daha kötü performans gösterdiği görülüyor. [348] Yorgunluk ve depresyon gruplar arasında farklılık göstermedi. [348] Çalışma belleği ve sürekli dikkat için bir Sembol Sayı Modaliteleri Testi (SDMT) üzerinde daha yavaş performans gösteren sokak marihuana çeken 10 kişi üzerinde yapılan bir çalışmada benzer negatif ilişkiler kaydedildi (MS için Nöropsikolojik Pil üzerinde hiçbir fark bulunmamakla birlikte, veya NPBMS). [575] Bilgi işlem, çalışma belleği ve yönetici işlev konusunda 25 Marijuana (Esrar) kullanan MS’li hastaların hastalık kontrollerinden daha kötü performans gösterdiği kesitsel bir çalışmada. [576]

Plasebo kontrollü çalışmalarda (yukarıda sözü edilen çalışmalar korelasyonludur) bakıldığında, farklı zamanlarda sekiz hafta boyunca Marijuana (Esrar) tüketimini (şahsen kas spastisitesini azaltmak için en uygun dozu alana kadar titreye alan) MS ile olanlar, önceki duruma göre plasebo. [577]

Marijuana (Esrar) kullanımı MS ile olanlara kıyasla çok skleroz olanlarda, ancak Marijuana (Esrar) kullanımıyla ilgili bildirilmemişse, çalışma belleğinde bozulma ve akut geri çağırma ile ilişkili görünmektedir; en az bir çalışma azaltılmış yürütme işlevine dikkat çekmektedir. Marijuana (Esrar) içeren bir çift kör kontrollü çalışma, küçük olsa da, bu gözlemleri çoğaltamadı.

Daha az rapor edilen iken, Marijuana (Esrar) kullanımı, MS’li kişilerde idrarını tutamama konusunda kendinden bildirilen iyileştirmelerle ilişkilendirilmiştir [568] ve önemli bir çalışmanın (CAMS) bir alt değişikliği ile plasebodaki deneklerin% 18’inin anlamlı olduğunu rapor etmiştir.İnkontinansdaki gelişmeler (özellikle aciliyet inkontinansı) her ikisi de Kenevir sativa kapsülleri ve saf da 9 THC (% 33-38) ile karşılaştırıldığında, on beş hafta boyunca 25mg Δ 9 THC eşdeğerleri ile karşılaştırıldığında daha iyi performans gösterdi. [578] Primer CAMS denemesinin altta yatan tedaviden farklı olarak mesane semptomu üzerinde herhangi bir etki bulamadığı belirtilmelidir, [572] ancak yine de daha fazla kanıt gerektiren gelmekte olan bir tedavi seçeneği olarak düşünülmektedir. [579]

Sınırlı kanıtlara dayanarak, özellikle de acil durumlarda Marijuana (Esrar) kapsüllerinin veya Δ 9 THC’nin kullanılması, çoklu sklerozda görülen inkontinans yan etkisinin yararlı bir şekilde etkilenebileceği görülmektedir.

15.3 Amyotrofik Lateral Skleroz

Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS), glial hücrelerin rol oynayabileceği ilerleyici bir nörolojik bozukluk olup, insan ölümünden sonraki kanıtlar, bu bozuklukta omurilik hasarının CB2-pozitif mikroglial aktivite ile ilişkili olduğunu ve kanabinoidlerin teoride etkileyebileceğini düşündürmektedir. [580] Bu olasılık, semptomların başlamasından önce ya da başlangıcında uygulanan Δ 9 THC’nin iyileştirilmiş semptomlarının bir fare modelinde desteklenmiştir. [581]

Marijuana’nın, ALS’nin tedavisinde ve hafifletilmesinde yararlı olabilecek etkileri olduğu belirtilmektedir. [582] ALS’li diğer kişilere yapılan bir araştırmada, iştah kaybı, depresyon, ağrı, spastisite ve salyaya dönme gibi kendiliğinden raporlar ortaya çıkmış ancak diğer ALS semptomları da etkilenmedi ve örneklem boyutu çok küçüktür. [583]

Hayvan verileri, kanabinoid sistemin ALS’nin hastalık ilerlemesine karışabileceğini ve bu modellerde Δ 9 THC’nin ilerlemeyi geciktireceğini düşündürmektedir. ALS hastaları, Marijuana (Esrar) kullanan bazı ALS semptomlarından kurtulmayı bildirdiler, ancak bugüne kadar bu iddiaları desteklemek için Marihuana’nın veya bileşenlerinin etkisini değerlendirmek için herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır.

15.4 Parkinson Hastalığı

Marijuana (Esrar), tremor ilişkili Parkinson hastalığına tarih verilirken, Parkinson hastalığına yakalanan 5 Parkinson hastasında, sabah% 2 ila% 9 THC içeriğine sahip 1g marihuana içeren bir sigara içilirken, subjektif rahatlama veya tremor şiddetinde herhangi bir fayda görmedi. [584] Parkinson hastalarının denemesinde levodopa kaynaklı diskinezi hafifletmek için oral Marijuana (Esrar) özütü kullanan küçük, çift kör çapraz çalışma, diskinezi veya Parkinson hastalığının semptomlarında hiçbir ilerleme bulmadı. [585] Bununla birlikte, Parkinson hastalarında sigara içilen marihuananın açık etiketli bir çalışması, titreme azalması da dahil olmak üzere, kullanım sonrası hastalarda Birleştirilmiş Parkinson Hastalık Değerlendirme Ölçeğinde (UPDRS) belirgin bir düşüş görmüştür. [586]

Buna rağmen, Parkinson hastalarının Prag’dan daha geniş çaplı bir araştırması, Marijuana (Esrar) kullanan hastaların yaklaşık yarısında marihuana semptomlarının genel olarak düzeldiğini ve yüzde 30’u tremorun düzeldiğini bildirdi. [587]

Parkinson hastalığında Marijuana (Esrar) maddesinin etkinliği ile ilgili kanıt şu anda karışık; bazen hastalar sübjektif semptomların hafifletildiğini rapor ederken, bazı çalışmalar litte’nin hiçbir etkisinin olmadığını bulmuşlardır.

Parkinson hastalığında ve sabit Parkinson tedavisi dozunda altı veya altı haftalık süre boyunca 75 veya 300 mg / gün CBD kullanan küçük çaplı çift kör bir çalışma, UPDRS skoru ile semptomlarda herhangi bir değişiklik bulamadı; ancak yaşam kalitesinde bazı iyileşmeler oldu 300 mg doz grubunda Parkinson Hastalığı Anketi (PDQ-39) tarafından rapor edildi. [588]

15.5 Psikoz

Marijuana (Esrar) kullanımının rekreasyonel olarak kullanımı, çeşitli zihinsel hastalık biçimleri, özellikle psikoz ile tutarlı bir şekilde ilişkilidir, [589] ancak nedensel bir ilişki olup olmadığı tamamen açık değildir.Bazı değerlendirmeler Marijuana (Esrar) için mevcut “şempanzeyi arttıran” kanıt bulunmasına karşın bir “Marijuana (Esrar) psikozu” na neden olmaktan daha fazla kanıt bulunduğunu iddia ederken bazıları nedensellik önermektedir. [590] [591] Günümüze kadar elde edilen kanıtlar artan Marijuana (Esrar) kullanımının, önceden varolan psikotik belirtilerin kendinden ilaçlanması girişimlerine atfedilebileceği hipotezini dışlamaktadır. [592] [593] Ayrıca, genetik katkı küçük olmasına rağmen, insanları Marijuana (Esrar) kullanımına ve şizofreniye yatkın hale getirebilecek ortak bir genetik bileşen olabileceği de düşünülmektedir. [594]

Vaka kontrol çalışmaları, önyargı hatırlama eğilimi gösterebileceğinden [595] ve tıbbi Marijuana (Esrar) kullanımının randomize kontrollü denemeleri, uyuşturucuyu rekreasyonel olarak kullanan popülasyonlara uygulanmayacağından, Marijuana (Esrar) kullanımı ile Marijuana (Esrar) kullanımı arasındaki en iyi kanıt psikoz belirtileri uzunlamasına kohort çalışmaları olacaktır. [589] Bu tür birçok çalışma gerçekleştirildi ve Marijuana (Esrar) kullanımı ile psikotik belirtilerin gelişimi arasında bir bağlantı olduğunu gösteriyor gibi görünüyor. İsveçli askerlerin büyük bir erkek-erkek kohortunu inceleyen ilk çalışmanın devamı olan bu araştırmada, yasadışı maddeleri kullanmadan Marijuana (Esrar) kullananlarda şizofreninin gelişme riskinde doz bağımlı bir artış olduğunu buldular (OR 1.9,% 95 GA 1.1-3.1 ); çoklu karıştırıcı ayarladıktan sonra bile. [596] Marijuana (Esrar) kullananlardaki herhangi bir psikotik belirtinin gelişimi için böyle bir doza bağımlı ilişki, birden fazla karıştırıcıya (genel olarak OR 2.76,% 95 GA 1.18-6.74’e ayarlandığında), 3 yıldan fazla bir genel popülasyondaki bir Hollanda örneğinde bulunmuştur). [597] Yeni Zelanda örneği, Marijuana (Esrar) kullanımı ve psikotik belirtilerin gelişimi arasında doz bağımlılığı ile olumlu bir ilişki gösterdi. Marijuana (Esrar)kullanımı öncesi semptomları dikkate alan istatistiksel olarak Marijuana (Esrar)engiz kullanım ve diğer karışıklıklara yol açan psikotik belirtileri ortadan kaldırdıktan sonra bile. [598] Farklı bir örnek kullanarak yapılan ayrı bir Yeni Zelanda araştırması, Marijuana (Esrar) kullanan kişilerde artmış şizofren semptomları riskini teyit etti; ilk kullanımın erken döneminde kötüleşme riskine neden oldu. [599] Son olarak, 10 yılı aşkın bir süreden beri ergenlerde Marijuana (Esrar) kullanımı üzerine yapılmış bir Alman kohort çalışması, diğer psikiyatrik tanılar da dahil olmak üzere diğer değişkenleri de dikkate alarak bile Marijuana (Esrar) kullanımı ile psikotik belirtiler arasında bir bağ olduğunu doğrulamıştır.Bu çalışma aynı zamanda marihuana kullanımından önceki psikotik belirtilerin gelecekteki Marijuana (Esrar) kullanımını öngörmediği için, kendi kendine ilaç hipotezinin olası olmadığını belirtti. [600]

Buna ek olarak, ergenlik döneminde Marijuana (Esrar)ya erken maruz kalma, daha sonra hayatta psikoz gelişimiyle ilişkili görünmektedir. [601] Araştırmacılar tarafından yapılan bir araştırmada, 14 yaşından önce Marijuana (Esrar) kullanımının, yetişkinlikte şizotipal kişilik bozukluğunun (SPD) semptomların çoğul karıştırıcılar için ayarlandıktan sonra bile gelişmesini öngördüğü saptanmıştır. Bununla birlikte, ergenlik döneminde SPD semptomları olanlarda Marijuana (Esrar) kullanımı yetişkinlikte semptomları etkilemekte gibi görünmemektedir. [602] Buna ek olarak, rasgele seçilmiş 4-16 yaş grubu bir gruptan başlayarak Hollanda’da 14 yıllık prospektif bir çalışma, Çocuk tarafından değerlendirildiğinde psikotik belirtilerin başlangıçta psikolojik belirtilerin olup olmadığına bakılmaksızın Marijuana (Esrar) kullanımı ile ilişkili olduğunu tespit etmiştir. Davranış Kontrol Listesi;nedeniyle yasal durumu ve bu kültürde Marijuana (Esrar) kullanımının göreli acceptablility için Marijuana (Esrar) kullanımının kendini raporunda değerlendirildi rağmen, bu raporlar Hollanda’da doğru olma olasılığının daha yüksek olduğunu bu çalışma notu yazarlar. [603]

Marijuana (Esrar) kullanımının uzun vadeli kontrollü çalışmalar nedeniyle pratik ve etik kaygılar yapmış olsa da, intravenöz infüzyon Δ plasebo kontrollü bir çalışma bulunmazken 9 THC ve belirli psikotik semptomlar üzerindeki etkileri. Bir çalışmada, bir 2 mg / ml İV enfüzyon Δ taklit etmek marihuana sağlıklı ve sık kullanıcılar hem de 20 dakika boyunca tatbik 9 bulunan dinlenme kenevir kullanımı sırasında elde edilen THC kan seviyeleri bu Pozitif ve Negatif Semptom Ölçeği (PANSS) hem de artar bir psikozun ölçüsü, plaseboya göre, ancak “panik” ya da “endişeli” görsel derecelendirme ölçekleri hiçbir değişiklik yoktur.İnfüzyon öznel deneyim eğlence Marijuana (Esrar) kullanımının benzer olduğu bildirildi. [604]Stabilize şizofreniklerde Benzer bir deney antipsikotiklerle pozitif ve negatif psikotik semptomlar belirgin bir geçici artış tedavi görüyor. [605] IV-infüze Δ kullanarak başka plasebo kontrollü bir çalışma 9 son bir ay içinde en az bir paranoyak bir düşünce vardı bireylerde THC ve paranoya katkıda gerçekçi bir sanal gerçeklik simülasyon yoluyla paranoya değerlendirilmesi ve bileşenleri congnitive hangi odaklanan paranoya olduğunu tespit edildi.Plaseboya göre artmış ve halüsinasyonlara negatif bir artış etkileyen ve bu tür düşünce olarak anormal deneyimler yankılanan bulundu ve duyusal deneyimleri sıradışı değişir. [606]

Çeşitli gözlemsel çalışmalar, özellikle genç yaşta, sonraki yaşamında psikotik semptomlar geliştirme riskinde bir artış ile ilişkili olabilir, bu marihuana kullanımını önermiştir ve kısa süreli plasebokontrollü çalışmalar Δ doğruladıktan 9 THC kısaca psikotik artırabilir sağlıklı ve şizofrenik bireyler hem de semptomlar. Ancak, bu ilişki nedensellik göstermez, dikkat etmek önemlidir ve daha araştırma kesin bir bağlantı kurmak için gereklidir. Kanıtların vücut nedensellik doğru eğilir rağmen, bu psikoza yatkın bazı popülasyonlarda ortaya çıkabilir olmadığını şu anda açık değildir.

Psikoz mekanizmaları tamamen net olmasa da bu Marijuana (Esrar) psikoz ve şizofreni belirtilerinin gelişiminde nedensel bir role sahip olabilir.Plausibile, bu biyolojik olduğunu ve varsayımsal neden-sonuç genel modu serebral korteksin frontal bölgelerde, bazal ganglia, hipokampüs, serebellum ve ön singulat gibi beyin bölgelerinde, dağıtılmış psikozdan sorumlu olan CB1 reseptörlerinin hakkında THC etkilerini içermektedir. [607] [608] CB1 reseptörünün birincil genel rolü presinaptik THC psikolojik etkilere neden olabilecek genel mekanizma ileri süren uyarıldıktan sonra nörotransmitter salımını modüle etmektir. [607]Özellikle, THC striatal ve Marijuana (Esrar) kullanımı artmış dopaminerjik aktivite ile ilişkili olduğu düşünülen pozitif psikoz semptomlarının, bir kısmını sevk nasıl açıklayabilir beynin mezokortikolimbik alanlarda doapamenergic aktiviteyi arttırmak için görülmüştür. [608]

THC psikotik semptomlar indükleyebilir hangi bir ikinci mekanizma glutamat aktivitesini azaltarak aracılığıyla olabilir. 1980 yılından itibaren, hipoglutamaterjik (indirgenmiş glutamat) sinir iletimini, şizofreni implike edilmiştir; bağlı NMDA reseptörünün azalmış etkinliğe özellikle. [609] [610] Δ 9 Marijuana (Esrar) bulunan THC içeriği de daha sonra, NMDA glutamat reseptörüne bağlanan ve akut NMDA ile sinyal azaltabilir CB1 reseptörünü aktive NMDA reseptör etkinliğini azaltabilir. [192] Kannabinoidlerin sitozol içine NMDA reseptörleri birlikte içselleştirebilirler CB1 reseptörlerinin, içselleştirme yoluyla yapabilir. [193] Buna ek olarak, subkronik uygulama arasında Δ 9THC, NMDA reseptörlerinin, ekspresyonunu (hayvan modellerinde hipokampus NR1 ve NR2 alt birimleri azaltmak için görülmüştür. [184]

Son olarak, bazı genç kullanıcılarda psikoz ortaya çıkmasını arabuluculuk Marijuana (Esrar) kullanmak ergenleri yatkınlık genetik arabulucu var gibi görünmektedir; özel olarak ise, uzunlamasına bir çalışmada genç şizofreni bozukluk geliştirme olasılığı daha yüksek olduğu zaman Marijuana (Esrar) kullanılan katekol-O-metiltransferaz (COMT) gen (valin-158 alel) bir varyantının taşıyıcılar kullanılabilir. [611] daha hızlı bir şekilde bu varyant catabolize dopamin taşıyıcılar, [612] artan disregülasyon ve striatal dopaminerjik aktivitesinin dolaylı artışa yol açarlar ve pozitif psikotik semptomlar arttırılabilir prefrontal kortekste dopamin azalmış aktiviteye yol açar. [613] Bu, Marijuana (Esrar) neden olduğu benzer artmış striatal aktiviteye sahip bileşik zaman, birleştirmek ve sonuçta psikotik belirtilerin riski, Δ verilmesini zaman deneysel olarak kısa vadede teyit edilmiş bir etkiye yol açabilir 9 valin-158 alleli olanlara THC. [614] [615]

Marihuana psikotik belirtilere neden olabileceğini biyolojik akla yatkın. bunu yapmak olabilir hangi mekanizma ile dopamin ve glutamat sistemlerini içine alır.

Psikoz, yukarıda tartışılan belirtileri Δ aksiyonuna bağlı olduğu şüphelenilen ise unutulmamalıdır; 9 THC, CBD işlemler bazı anti-psikotik özelliklere sahip, zıt doğrultuda hareket etmek gibi. [616] Bu etkiler gerçek hayatta kenevir kullanımı üzerinde taşıyabilir; Daha yüksek CBD içeriği psikotik semptomlar daha düşük olarak ilişkili bir grup, Marijuana (Esrar) bu şekilde kullanılırdı. [617] Bir başka çalışmada Δ olan denekler tespit 9 Δ de vardı olanlara göre saç örneklerinde bulunan THC psikotik semptomlar daha yüksek bir insidansı 9 Bulunan ne sahip THC ve CBD saçlarında bulunur. [618]Bundan başka, psikoz, bir ilk bölüm sergilenen bir vaka kontrol çalışması olgu yüksek Δ sahip yüksek seviyede-tesirli Marijuana (Esrar), kullanma eğiliminde olduğu bulunmuştur. 9 eğiliminde THC içeriğine ve düşük bir CBD içeriğine, daha kontroller için daha yüksek bir CBD sahip karma (reçine), tercih 9 THC oranına sahiptir. [619]

Marijuana (Esrar)  CBD’den değişen oranlarda bulunur 9 THC oranları; Hollanda kafelerde satılan tipik olarak bir CBD ö gerekir 9 reçine için yaklaşık 0.01 bitkisel Marijuana (Esrar) ve 0.44 THC. [17] İngiltere’de bulunan bir CBD / Δ sahip 9 reçine için bitki için 0.05 ve 1.2 THC oranına sahiptir. [620]

CBD, anti-psikotik etkilere sahip olabilir . CBD oranının önermek için bazı kanıtlar vardır. 9 kullanılan Marijuana (Esrar) THC psikoz semptomlarının gelişmesi şansı ilişkilidir.

15.6 Cinnet

Sistematik bir değerlendirmesi ve kronik kenevir kullanımı da psikotik bir rahatsızlık olmayanlarda manik semptomlar ile ilişkili olup olmadığını muayene prospektif çalışmalar, literatürde meta-analizi; 6, dahil edilme kriterine uygun olan bulunmuştur ve 2 çalışma meta analizi için bir araya getirilmiştir. [621] Çalışmalardan üçü önceden var olan bipolar bozukluk vardı dahil katılımcılar, bulunan [622] [623] [624] ve sistematik gözden yazarları exercerbating ile bipolar bozukluk seyrini kötüleştirebilir ;bu o Marijuana (Esrar) kullanımından sonucuna manik Faz’dır. [621]Yazarlar ayrıca Marijuana (Esrar) kullanımının bipolar bozukluk ya gelişimi ile ilişkili olduğunu önceden var olan bozuklukların olmayanların üç prospektif çalışmalardan sonucuna [625] veya manik semptomların. [626] [627] Her ne kadar ikinci durumda, manik belirtiler bazen klinik eşiğin altında kalmıştır ve bu nedenle bu bulgunun klinik önemi tam olarak açık değildir. [621] Bir klinik bozukluğu olmayan çalışmalar katılmış olanlara yapılan çalışmalar iki meta-analiz [626] [627] 2.97 (% 95 CI 1.80 olması Marijuana (Esrar) kullananlar mani semptomlarını geliştirme için bir risk oranı -4,90), çalışmalar arasında düşük heterojenitelerle. [621]Çeşitli sınırlamalar yazarlar tarafından bulundu ileriye dönük çalışmaların az sayıda da dahil olmak üzere sistematik incelemeye vardı, çalışmalara dahil çalışmaların birçoğunda önyargı potansiyeli ve birlikte çalışmaların gözlemsel doğa arasındaki Marijuana (Esrar) kullanımını değerlendirirken değişkenlik hangi nedenselliği kanıtlayan engellemektedir. [621]

Marijuana kullanımı, nedensel olup olmadığı, hem de bu bulgunun kesin klinik önemi olmakla birlikte, bipolar bozukluğu olan ve olmayan kişilerde artmış manik belirtilerle ilişkilidir.

15.7 Enflamatuar Bağırsak Hastalığı

İltihaplı bağırsak hastalığı olan insanların araştırmasında (IBD) (neredeyse tamamen soluma yoluyla, numunenin% 17.6), Marijuana (Esrar) kullananlar Marijuana (Esrar) kullanımı ile bire iyileştirmeler karın ağrısı ve eklem ağrısı iyileştirilmesi semifrequent raporlar ile kramp ilişkili olduğunu belirtti. Altı ay boyunca Marijuana (Esrar) kullanımı Chohn hastalığı olan cerrahi gerektiren için bir göstergedir (% 95 CI TD 1,45-17,46) olmasına rağmen, [628] özellikle Crohn hastalığı olan hastalarda bir başka retrospektif bir gözlem çalışması kendi kendine bildirilen semptomlarda iyileşme bulundu. Kullanmadan önce karşıt olarak onlar Marijuana (Esrar) kullanımını başladıktan sonra Harvey-Bradshaw endeksinde belirgin bir azalma hastalarda görüldü. [629]

Küçük müstakbel yollar da bazı faydalı olduğunu göstermiştir; 13 bireyleri kapsayan bir kontrolsüz bir pilot çalışma İBH Marijuana (Esrar) refahı ve Harvey-Bradshaw endeksinde bir azalma çeşitli alanlarda signficant iyileşmeler görülüyor alan hastalarda kendiliğinden bildirilen iyileşme gösterdi. [630] Buna ek olarak, 115 mg ö ihtiva eden günde iki kez Marijuana (Esrar) sigara uygulanmasını Crohn hastalarda küçük plasebo kontrollü bir çalışmada 9 (plasebo THC giderilmiş) ile THC, tedavi grubunda anlamlı klinik yanıt bulunan tam remisyon birincil son noktası, ancak ulaşılamamıştır. [631]Ek, kontrolsüz çalışma CI 1,45-17,46 da Marijuana (Esrar) kullanırken IBD hastalarında belirtiler rahatlama rapor bulundu, aynı zamanda 6 ay veya daha uzun süre Marijuana (Esrar) kullanılan Chrohn hastalar cerrahi müdahale daha yüksek oranına sahip olduğu bulunmuştur (OR 5.03,% 95 Bu ilişki olup olmadığı halde), Noun Clauses İsim Cümlecikleri belli değildir. [628]

Ön kanıtlar bugüne kadar elde edilen bulgular sadece gözlemsel veriler ya da çok küçük çalışmalar biçiminde olmasına rağmen Marijuana (Esrar) İBSH semptomlarını iyileştirmeye yardımcı olabileceğini göstermektedir.

16 Besin-Besin Etkileşimleri

16.1 Alkol

Alkol, Marijuana (Esrar) yanında yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır ve her ikisinin de birbirleriyle etkileşim halinde olduğu bilinmektedir.

Alkolün dopamin salıcı etkileri CB1 reseptörüne bağımlıdır (engelleme, alkolün yol açtığı dopamin aktivitesini azaltabilir) ve bu reseptörün bloke edilmesi, çeşitli kemirgen suşlarında gönüllü alkol alımını azalttığı kaydedilmiştir. [632] [633] 634] [635] [636] Muhtemelen dopamin’in alkol aramadavranışlarında motivasyonel etkilere karışması nedeniyle CB1’in dopamin salınımı üzerindeki baskılanması etkisinden dolayıdır. [637]

Farelerdeki dopamin salınımı üzerindeki etkileri CB1 reseptörlerinin aktivasyonuna bağlı gibi görünmektedir, çünkü bloke etmek, akumbens çekirdeğindeki alkolün neden olduğu dopamin salınımını ve bundan sonra da farelerde alkolün kendiliğinden uygulanmasını azaltabilir.

16.2 Kafein

Kafeinin hoşgörüsü, birkaç beyin bölgesinde adenosin A1 reseptör yoğunluğunu arttırdığı bilinmektedir ve bu reseptörün aktivasyonu, CB1 reseptörünün aktivasyonuna benzer şekilde, kullandıkları anlamda G proteinlerinin benzer bir havuzuna bağlanmıştır. [638] Adenil siklaz aktivitesini kısmen bastırmak; [126] çapraz tolerans mekanizması, iki sinyal yolağının reseptör-G-protein arayüzünün akış aşağısında mevcut olabilir. [126] [131]

Kognitif testten önce, akabinde tek bir Δ 9 THC tek doz verildiği, kafeine toleransa sahip olan (A1 reseptör yoğunluğunu arttıran) farelerde, Δ 9 THC’ye tek başına göre, kafein toleranslı farelerin, Kafein için toleranslı olmayan farelerde performansı kötüleştirmemesine rağmen kanabinoiddir. [127]

Bunun olası bir açıklaması, CB1’in astrositlerin aktivasyonundan serbest bırakılan glutamata [639] ve bunun glutaminerjik sinyalizasyonunun aktivasyonuna ve NMDA ve AMPA reseptörlerinin aşağı düzenlenmesi ve internalizasyonu için bir COX-2’ye bağımlı mekanizması. [186] Azalan reseptör yoğunluğu, Marijuana (Esrar) kullanımından kaynaklanan hafıza zayıflıklarının altında yatabilir, çünkü glutamatın Marijuana (Esrar)’la uyarılan hafıza zayıflığının anahtar bir özelliği olan sinaptik plastisiteyi arttırma kabiliyetini zayıflatır. CB1’in (astrositlerden ziyade) nöronlarda aktivasyonu normal olarak glutamat salınımını bastırır, [190] A1 reseptör yoğunluğunda bir artış, daha az nöronal bastırma ve hipokampal hücrelerde sinaptik glutamatta göreli bir artış ile ilişkilendirilir. [190 ] [184] A1 aktivasyonu, CB1 aracılı glutamat salınımının baskılanmasını zayıflatır. [127]

Hayvan verileri, kafeinin toleransının, Δ 9 THC’nin akut uzamsal bellek oluşumu üzerindeki olumsuz etkisini artırabileceğini göstermektedir.

16.3 COX2 İnhibitörleri

NSAID ilaçları (indometasin, aspirin ve ibuprofen gibi), Marijuana (Esrar) maddesinin, CB1 reseptör aktivasyonu ile indüklenen COX2’yi inhibe ederek algılanan nörolojik etkilerinin bazılarını inhibe edebildiğini düşünmektedir ve glutamat reseptörlerinin downregülasyonuna yol açar. [186][640] [641]  Δ 9 THC uygulamasıyla eşzamanlı olan bu COX2 inhibisyonu, Δ 9 THC’nin Δ9 THC’den bellek bozulmasını önlediği görülürken, Δ9 THC’nin β-amiloid pigmentlerini azaltma ve nörodejenerasyonu hafifletme kabiliyetini koruyor. [186]

16.4. Nikotin

Nikotin, sigaranın ana uyarıcı bileşenidir ve beyindeki sinyali, ana cannabinoid reseptörü (CB1) ile etkileşime girmiş görünmektedir.

CB1 reseptörünün aktivasyonunun nikotin için takviye uyarımını güçlendirebileceği ve nikotinden çekilen farelerde nikotin arayan davranışa neden olabileceği düşünülmektedir. [642] Buna karşılık, CB1 reseptörünün eylemlerini bloke etmek, nikotin nükleer aralıklarına nikotinden dopamin salınımını azaltabilir ve nikotin kendine yönlendirme ve nikotin aramak için motivasyonu azaltabilir. [632] CB1 antagonistleri, önceden uygulanmış CB1 agonistlerini, nikotin için motivasyonun azaltılmasında etkili olması gerekmez. [643] [644] Nikotin, kemirgenlerde çekilme etkileri gibi THC’ye akut fizyolojik yanıtların bazılarını arttırdığı da gözükmektedir. [645]

Kannabinoid reseptörünün aktivasyonu, farelerde nikotinin bazı bağımlılık özelliklerini artırabilmektedir. Bunun tersine, kemirgen deneyleri, nikotinin, geri çekilme de dahil olmak üzere THC’nin bazı fizyolojik etkilerini güçlendirdiğini göstermiştir.

16.5 Yüksek Yağlı Beslenme

Farelerde, Δ 9 THC’nin, endojen kanabinoidlerin (endokannabinoidler) anandamid ve 2-arakidonoilgliserol düzeylerinin yükselmesinden dolayı CB1 reseptörünün desensitizasyonundan kaynaklanacağını düşünen yüksek yağlı bir diyet kaydedilmiştir. [646]

17 Güvenlik ve Yan Etkileri

17.1 Hata Payı

Vücut, Marijuana (Esrar) kullanımına ve Δ 9 THC’nin  toleranslı hale gelebilir ve bu, Δ 9 THC’nin psikoaktif özelliklerine aracılık eden CB1 reseptörünün desensitizasyonuna atfedilebilir. [128][647] [648]

Reseptörün sinyalleşmesine aracılık eden CB1’in bağlandığı G proteinleri (doku ve doku) dokunun dokuya Δ 9 THC’ye kronik maruz kalması nedeniyle daha az derecede bir duyarsızlaştırılmış reseptörde aktive edilir [128] [129] Bu duyarsızlaştırma yalnızca Δ 9 THC’ye bağlı olmaktan ziyade CB1 reseptörünün kannabinoid agonistleri ile görülür (ancak ligandlar arasında farklılıklar mevcuttur). [95] [649] [143] G proteinlerinin daha düşük derecede aktive edilmesinin başlıca nedeni, zaman ve doza bağımlı bir şekilde ortaya çıkan yüzey CB1 reseptörlerinin kaybına bağlıdır. [128] [145] Reseptör konsantrasyonundaki bu azalma büyük olasılıkla reseptör içersiyasyonuna (birçok G-protein bağlı reseptör için agonistle indüklenen desensitizasyonun altında yatan) bağlıdır. [145] [650]

CB1 reseptörünün, Δ 9 THC de dahil olmak üzere herhangi bir agoniste maruz kalması, reseptörün sonunda hücre zarı dışına çıkmasına neden olabilir. Bu, alıcının Δ 9 THC’den daha az aktivasyona uğramasına, hücre içinde daha az sinyal vermesine ve ilaca toleransa neden olur.

Böyle bir fenomen, uzun sigara öyküsü bildiren kişilerde daha fazla bastırma ile birlikte çok sayıda yıldır (12 +/- 7) günde 10 +/- 6 eklem bildiren kronik marihuana kullanıcılarında doğrulandı. [651] Yaklaşık dört hafta marijauna’dan kaçınma CB1 reseptör aktivitesini normalleştirmek için yeterlidir. [651]

CB1 reseptörünün bulunabilirliğinde azalma, köşe singulate korteks , prefrontal korteks ve parafizokampal girus gibi parietal, posterior singulat ve oksipital korteks gibi birçok beyin bölgesinde not edilmiştir. [651] Genel olarak, aşağı yönlü regülasyon, kortikal bölgeleri korteks bölgelerinden [652] daha fazla kortikal bölgede% 20’ye varan bir azalmaya kadar [651] etkilerken, subkortikal bölgeler kesildikten sonra (fare verilerine dayanarak) daha kolay geri döndürür.[653]

Kronik Marijuana (Esrar) kullananlarda CB1 reseptörünün bulunabilirliğinde azalma kaydedilmiştir. CB1’in kullanılabilirliğindeki bu azalma, dört haftalık yasaktan sonra normalize edilmiştir.

17.2 Bırakma

Marijuana (Esrar)’la çekilme var, ancak alkol , benzodiazepinler veya opioidlerden çekildiğinde görülen önemli tıbbi veya psikiyatrik problemlerle ilişkili olmadığından diğer ilaçlardan farklıgörünüyor; Marijuana (Esrar) yoksunluğu, nüks riski olan refah için önemli fiziksel ve zihinsel bozukluklar bulundurma eğilimindedir. [654]

Geri çekilme semptomlarının relaps riskindeki rolünde Marijuana (Esrar) hem şiddet açısından tütüne benzemektedir hem eşzamanlı olarak hem de aynı anda geri çekilmenin tek başına olduğundan daha şiddetli olduğu rapor edilmiştir. [655] [656] Geri çekilme belirtileri neredeyse hemen ortaya çıkar ve yaklaşık bir hafta ila bir ay boyunca azalır. [657] [658] Tütün çekilmesinin tedavisinde nikotin’e benzer şekilde, Δ 9 THC’nin oral yoldan eklenmesi, Marijuana (Esrar) tüketiminden biraz fayda sağladığı görülmektedir. [659] [660] [661]

Marijuana (Esrar) çekilmenin belirtileri uyku, huzursuzluk, iştah azalması, ruh hali baskısı, sinirlilik veya anksiyete, sinirlilik ve fiziksel belirtiler / rahatsızlık ile ilgili zorlukları içerir; Marijuana (Esrar)engiz geri çekilme sendromu (DSM-V) teşhisi için yukarıda belirtilen yedilerin en az üçü mevcut olacaktır. [662]

Fiziksel belirtiler, mide ağrısı, sarsıntı, terleme, titreme ve / veya baş ağrısı gibi semptomları ifade eder, ancak genellikle diğer belirtilerden daha az sıklıkla bildirilir. [663] Başlıca psikolojik yoksunluk belirtileri, iştah azalması, uyku güçlüğü, irrasyonellik ve öfke, garip rüyalar, huzursuzluk ve Marijuana (Esrar) isteği sayılabilir. [664] [657] Bu semptomların zaman seyri önemli ölçüde değişebilir. [665] [657]

Marijuana (Esrar) çekimi yaklaşık bir hafta ila bir ay sürer. Belirtiler fiziksel ve zihinsel olup, fiziksel belirtiler daha az görülür. Başlıca belirtiler, uykusuzluk ve uyku bozukluğu, huzursuzluk, irrasyonsuzluk, iştah değişikliği ve Marijuana (Esrar) ihtiyacıdır.

Uyuşturulmuş uyku, yaygın olarak bildirilen Marijuana (Esrar) geri çekilmesinin bir belirtisidir. [666][658] [657] [663] [664] [ 668] [669] Bu bozukluğun yoğunluğu Marijuana (Esrar) kesilmesinden sonra azar azar artar. [ 657 ] [657 ] [657] Kendini rapor eden yan etkileri kullanan iki çalışma, semptom yoğunluğunda azalma olduğunu belirtti. [657] [670] Polisomnograf ile uyku kalitesini değerlendiren bir çalışma, uyku kalitesinin Marijuana (Esrar) kesilmesinin ilk 13 günü boyunca bozulmuş (hafif kötüleşme), [671] ancak yetişkinlerde görülen uyku bozukluğunun öznel değerlendirmeleri, bir haftada bazale dönmeyi gözlemlemiş olsa da, garip rüyalar çalışmanın 45 günlük seyrinde devam etmiştir. [657]

Zararlı uyku kalitesinin Marijuana (Esrar) bırakma ile birlikte göründüğü, daha yaygın olarak bildirilen çekilme etkilerinden biridir ve kesilmenin ilk haftasında ciddiyet açısından en yoğun olduğugörülürken yoğunlukta düşüş gösterir ancak yine de bir ay boyunca kesintisiz kalır garip rüyalar daha uzun sürebilir.

Sinirlilik ve kızgınlık semptomları, çoğunlukla Marijuana (Esrar) kesildiğinde bildirilmektedir. [658] [657] [668] [663] [669] [672] Sinirlilik, uyku bozukluğu ve fiziksel huzursuzluğun seyrini iki haftanın altına düşürdüğü zaman [670] sinirlilik erken başlangıçlı gibi görünür ve diğer semptomlardan daha uzun sürebilir. Öfke daha geç başlamış olsa da, her zamankinden daha da uzun sürer. [657]

Marijuana (Esrar)ızlık, irrasyonsuzluk ve öfke sıklıkla Marijuana (Esrar) bırakma semptomları kümesi olarak görülür ve çeşitli başlangıç ​​ve durma zamanları vardır.

Hayvan modelleri, marihuananın geri çekilmesinin bazı motor semptomlarına yol açan mekanizma hakkında bazı bilgiler sağlamıştır. THC’yi günde iki kez beş gün süreyle durdurduktan sonra farelere rimonabant enjekte ederek geri çekilmeyi hızlandırdı, motor kontrolünde CB1 reseptörlerinin (özellikle paralel liflerdeki) downregülasyonuna, mikroglial aktivasyona ve kontrollere bağlı olarak bozulmalar görüldü; IL-1 reseptörü vasıtasıyla sinyal verme. [152] IL-1 reseptörünün stimülasyonu, IL-1β enjeksiyonlarıyla değerlendirildiğinde ataksiyi indükleyebilmektedir. [673] [674] Altta yatan mekanizma, CB1 reseptörlerinin uyarılmasının glutaminerjik aktiviteyi aşağı düzeye getirme şekli ile ilgili olarak geriye dönük olarak hipotez verilmiştir. [190][675] Bu reseptörlerin aşağı doğru düzenlenmesi, enflamasyon toksisitesi ile sonuçlanan glutamat sinyalizasyonunu şiddetlendirir.

Hücrelere doğru nörotransmisyonun (paralel liflerden, süreçte ilişkili olduğu) olduğunu düşündüren farelerde, çekilme sırasında belirgin nöronal hasar görülmediği halde IL-1β’nın doğrudan Purkinje hücrelerini uyardığı bilinmektedir.

Farelerde Marijuana (Esrar) çekilmesi esnasında motor kontrolünde bir azalma kaydedilir ve kısa ömürlü bir artmış iltihap ve ektotoksisite (aşırı glutamattan) nedeniyle Purkinje nöron ateşlemesinde değişikliğe neden olur.

17.3 Bağımlılık

Marijuana (Esrar) bağımlılığı, DSM IV-TR’de, aynı 12 aylık periyot boyunca herhangi bir zamanda ortaya çıkan aşağıdaki semptomlardan 3 veya daha fazlasına sahip olarak tanımlandı: tolerans, marihuana daha fazla veya daha uzun sürdüğü zaman, arzu veya başarısız girişimler yaşıyor. Kullanımı azaltmak, uyuşturucu elde etmek ya da kullanmaktan kurtarmaya çok zaman harcamak, olumsuz sonuçlarından haberdar olmasına rağmen kullanımını sürdürmek ve kullanımdan dolayı önemli faaliyetlerden vazgeçer. [676] Bu kriterlere göre, Amerikalıların yaklaşık yüzde 4.3’ü hayatlarının bir noktasında Marijuana (Esrar) maddesine bağımlı durumda. [677] Bununla birlikte, daha yeni bir baskı olan DSM V, bu belirli bağımlılık kategorisini ortadan kaldırmış ve onu madde kullanımı bozukluğu kategorisi  ile birlikte özel olarak tanınmış bir Marijuana (Esrar) geri çekilme sendromu ile değiştirmiştir. [665][676]

Marijuana (Esrar) bağımlılığı bozukluğunun kullanıcılar arasındaki oluşum oranının% 9 olduğu tahmin edilmektedir ve karşılaştırma için ürüne bağımlı tütün kullanıcısı miktarından daha azdır (% 32). [678]

Marijuana (Esrar), tüm nevroaktif ilaçlara benzer alışkanlık yaratan özelliklere sahiptir, ancak bir bağımlılık bozukluğu kriterini karşılayan kullanıcıların miktarı diğer yaygın teneffüs ilacından (tütün) daha azdır ve kırılmaya daha kolay bağımlı olduğu söylenir.

Nörobiyolojik olarak, uyuşturucu bağımlılığında yaygın görülen olay, dopamin nörotransmisyonuyla sonuçlanan striatum olarak bilinen bir beyin bölgesinde dopamin reseptörünün bulunabilirliği, özellikle D2 / D3 altkümeleridir. Böyle bir olay alkole, amfetaminlere, [166] kokaine, [167] eroin, [679] ve opioidlere [680] bağımlı olarak kaydedilmiştir.Ancak bu marijauna bağımlılığa rağmen, dopaminerjik sinyalizasyon için herhangi bir bozulma göstermekte başarısız olmuştur veya reseptörün bulunabilirliği ile ilgilidir. [168] [169] [170] [171]

Nörobiyolojik olarak, beynin bağımlılığının klasik bir belirtisi olan striatum ve lokal beyin bölgelerinde dopamin sinyallemesinde bir azalma, bu mekanizmayı paylaşan kötüye kullanımın diğer birçok yaygın uyuşturucuya karşın Marijuana (Esrar) için uzanmış gibi görünmemektedir.

17.4 Durum Çalışmaları

Marijuana (Esrar) çeşitli derecelerde ima edilen nedenselliğe dayalı vaka incelemelerinde sayısız yan etkiyle ilişkilendirilmiştir.

Vaka çalışmaları arasında pankreatit, [496] [681] [ 683] büyümüş diş etleri, [684] mani, [681] bulantı ve kusma, [685] geçici iskemik ataklar, [686] [687] ve atriyal fibrilasyon yer alıyor. [688]

Marijuana (Esrar) kullanımı ve diğer çeşitli koroner sendromlar ile ilişkili, kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan gençlerin bazı vaka incelemeleri, ölümcül olmayan [689] ve ölümcül [690] [691] kalp krizlerini (koroner trombozdan) yaşar [692] 693] vuruş, [694] ve serebral ve miyokard enfarktüslerinibirleştirmek. [695] Bazı durumlarda, marihuana alımının yakınında, en azından nedensel bir bağlantı öneren belirtiler ortaya çıkmıştır. [696] [697] [698] [698] Marijuana (Esrar) inhalasyonunun akut bir etki yapabileceği hipotezi ileri sürülmüştür önceden tetiklenmiş semptomları veya komplikasyonları bulunmayan insanlarda yan etkiler görülürken, önceden mevcut semptomları (başlangıçta iyi huylu olan) arttıran ‘tetik’. [696] [698] [698]

(Esrar için yaygın yazım hataları mariwana, mariwhana, mariwanna, mariwhanna, canabis, cannibis, canibisiçerir)

Bilimsel Destek ve Referans Metni

Marijuana (Esrar) Referanslar

  1. Mathew RJ1, et al. Time course of tetrahydrocannabinol-induced changes in regional cerebral blood flow measured with positron emission tomography.Psychiatry Res. (2002)
  2. Ranganathan M1, et al. The effects of cannabinoids on serum cortisol and prolactin in humansPsychopharmacology (Berl). (2009)
  3. Balabanova S1, Parsche F, Pirsig W. First identification of drugs in Egyptian mummiesNaturwissenschaften. (1992)
  4. Banerjee A1, et al. Effects of chronic bhang (cannabis) administration on the reproductive system of male miceBirth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. (2011)
  5. Sharma P1, Murthy P, Bharath MM. Chemistry, metabolism, and toxicology of cannabis: clinical implicationsIran J Psychiatry. (2012)
  6. Ahmed SA1, et al. Cannabinoid ester constituents from high-potency Cannabis sativaJ Nat Prod. (2008)
  7. Piluzza G, et al. Differentiation between fiber and drug types of hemp (Cannabis sativa L.) from a collection of wild and domesticated accessionsGenet Resour Crop Ev. (2013)
  8. World Drug Report 2010.
  9. Cinti S. Medical marijuana in HIV-positive patients: what do we knowJ Int Assoc Physicians AIDS Care (Chic). (2009)
  10. Seamon MJ. The legal status of medical marijuanaAnn Pharmacother. (2006)
  11. Elsohly MA1, Slade D. Chemical constituents of marijuana: the complex mixture of natural cannabinoidsLife Sci. (2005)
  12. Radwan MM1, et al. Isolation and characterization of new Cannabis constituents from a high potency varietyPlanta Med. (2008)
  13. Elsohly MA, El-Feraly FS, Turner CE. Isolation and characterization of (+)-cannabitriol and (-)-10-ethoxy-9-hydroxy-delta 6a{10a}-tetrahydrocannabinol: two new cannabinoids from Cannabis sativa L. extractLloydia. (1977)
  14. Elsohly MA, Boeren EG, Turner CE. (+/-)9,10-Dihydroxy-delta6a(10a)-tetrahydrocannabinol and (+/-)8,9-dihydroxy-delta6a(10a)-tetrahydrocannabinol: 2 new cannabinoids from Cannabis sativa LExperientia. (1978)
  15. Grunfeld Y, Edery H. Psychopharmacological activity of some substances extracted from Cannabis sativa L (hashish)Electroencephalogr Clin Neurophysiol. (1969)
  16. Taura F, Morimoto S, Shoyama Y. Cannabinerolic acid, a cannabinoid from Cannabis sativaPhytochem. (1995)
  17. Pijlman FT1, et al. Strong increase in total delta-THC in cannabis preparations sold in Dutch coffee shopsAddict Biol. (2005)
  18. Mehmedic Z1, et al. Potency trends of Δ9-THC and other cannabinoids in confiscated cannabis preparations from 1993 to 2008J Forensic Sci. (2010)
  19. ElSohly MA1, et al. Potency trends of delta9-THC and other cannabinoids in confiscated marijuana from 1980-1997J Forensic Sci. (2000)
  20. Malingré T, et al. The essential oil of Cannabis sativaPlanta Med. (1975)
  21. Ross SA1, ElSohly MA. The volatile oil composition of fresh and air-dried buds of Cannabis sativaJ Nat Prod. (1996)
  22. Gertsch J1, et al. Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoidProc Natl Acad Sci U S A. (2008)
  23. Radwan MM1, et al. Non-cannabinoid constituents from a high potency Cannabis sativa varietyPhytochemistry. (2008)
  24. Abrahamov A1, Abrahamov A, Mechoulam R. An efficient new cannabinoid antiemetic in pediatric oncologyLife Sci. (1995)
  25. Huestis MA1, Mazzoni I, Rabin O. Cannabis in sport: anti-doping perspectiveSports Med. (2011)
  26. ElSohly MA. Practical challenges to positive drug tests for marijuanaClin Chem. (2003)
  27. Mulé SJ1, Lomax P, Gross SJ. Active and realistic passive marijuana exposure tested by three immunoassays and GC/MS in urineJ Anal Toxicol. (1988)
  28. Cone EJ, et al. Passive inhalation of marijuana smoke: urinalysis and room air levels of delta-9-tetrahydrocannabinolJ Anal Toxicol. (1987)
  29. Perez-Reyes M, et al. Passive inhalation of marihuana smoke and urinary excretion of cannabinoidsClin Pharmacol Ther. (1983)
  30. Law B, et al. Passive inhalation of cannabis smokeJ Pharm Pharmacol. (1984)
  31. Cone EJ. Marijuana effects and urinalysis after passive inhalation and oral ingestionNIDA Res Monogr. (1990)
  32. Cone EJ, Johnson RE. Contact highs and urinary cannabinoid excretion after passive exposure to marijuana smokeClin Pharmacol Ther. (1986)
  33. Touitou E, et al. Transdermal delivery of tetrahydrocannabinolInt J Pharm. (1988)
  34. Touitou E, Fabin. Altered skin permeation of a highly lipophilic molecule: tetrahydrocannabinolInt J Pharm. (1988)
  35. Stinchcomb AL1, et al. Human skin permeation of Delta8-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinolJ Pharm Pharmacol. (2004)
  36. Challapalli PV1, Stinchcomb AL. Laboratuvar ortamında experiment optimization for measuring tetrahydrocannabinol skin permeationInt J Pharm. (2002)
  37. Valiveti S1, et al. Laboratuvar ortamında/laboratuvar ortamında correlation studies for transdermal delta 8-THC developmentJ Pharm Sci. (2004)
  38. Fabin B, Touitou E. Localization of lipophilic molecules penetrating rat skin laboratuvar ortamında by quantitative autoradiographyInt J Pharm. (1991)
  39. Grotenhermen F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoidsClin Pharmacokinet. (2003)
  40. Lindgren JE, et al. Clinical effects and plasma levels of delta 9-tetrahydrocannabinol (delta 9-THC) in heavy and light users of cannabisPsychopharmacology (Berl). (1981)
  41. Ohlsson A, et al. Single dose kinetics of deuterium labelled delta 1-tetrahydrocannabinol in heavy and light cannabis usersBiomed Mass Spectrom. (1982)
  42. Agurell S, Leander K. Stability, transfer and absorption of cannabinoid constituents of cannabis (hashish) during smokingActa Pharm Suec. (1971)
  43. Wall ME, et al. Metabolism, disposition, and kinetics of delta-9-tetrahydrocannabinol in men and womenClin Pharmacol Ther. (1983)
  44. Law B, et al. Forensic aspects of the metabolism and excretion of cannabinoids following oral ingestion of cannabis resinJ Pharm Pharmacol. (1984)
  45. Hollister LE, et al. Do plasma concentrations of delta 9-tetrahydrocannabinol reflect the degree of intoxicationJ Clin Pharmacol. (1981)
  46. Garrett ER, Hunt CA. Physicochemical properties, solubility, and protein binding of Δ9 -tetrahydrocannabinolJ Pharm Sci. (1974)
  47. Ohlsson A, et al. Plasma delta-9 tetrahydrocannabinol concentrations and clinical effects after oral and intravenous administration and smokingClin Pharmacol Ther. (1980)
  48. Chiang CW, Barnett G, Brine D. Systemic absorption of delta 9-tetrahydrocannabinol after ophthalmic administration to the rabbitJ Pharm Sci. (1983)
  49. Leuschner JT, et al. Pharmacokinetics of delta 9-tetrahydrocannabinol in rabbits following single or multiple intravenous dosesDrug Metab Dispos. (1986)
  50. Widman M, et al. Binding of (+)- and (-)-Δ1-tetrahydrocannabinols and (-)-7-hydroxy-Δ1-tetrahydrocannabinol to blood cells and plasma proteins in manJ Pharm Pharmacol. (1974)
  51. Wahlqvist M, et al. Binding of delta-1-tetrahydrocannabinol to human plasma proteinsBiochem Pharmacol. (1970)
  52. Fehr KO, Kalant H. Fate of 14C-delta1-THC in rat plasma after intravenous injection and smokingEur J Pharmacol. (1974)
  53. Ho BT, et al. Distribution of tritiated-1 delta 9tetrahydrocannabinol in rat tissues after inhalationJ Pharm Pharmacol. (1970)
  54. Johansson E, et al. Determination of delta 1-tetrahydrocannabinol in human fat biopsies from marihuana users by gas chromatography-mass spectrometry.Biomed Chromatogr. (1989)
  55. Kreuz DS, Axelrod J. Delta-9-Tetrahydrocannabinol: Localization in Body FatScience. (1973)
  56. Hutchings DE, et al. Plasma concentrations of delta-9-tetrahydrocannabinol in dams and fetuses following acute or multiple prenatal dosing in ratsLife Sci. (1989)
  57. Martin BR, et al. 3H-delta9-tetrahydrocannabinol distribution in pregnant dogs and their fetusesRes Commun Chem Pathol Pharmacol. (1977)
  58. Abrams RM, et al. Plasma delta-9-tetrahydrocannabinol in pregnant sheep and fetus after inhalation of smoke from a marijuana cigaretteAlcohol Drug Res. (1985-1986)
  59. Perez-Reyes M, Wall ME. Presence of delta9-tetrahydrocannabinol in human milkN Engl J Med. (1982)
  60. Matsunaga T, et al. Metabolism of delta 9-tetrahydrocannabinol by cytochrome P450 isozymes purified from hepatic microsomes of monkeysLife Sci. (1995)
  61. Narimatsu S, et al. Cytochrome P-450 isozymes involved in the oxidative metabolism of delta 9-tetrahydrocannabinol by liver microsomes of adult female rats.Drug Metab Dispos. (1992)
  62. Watanabe K, et al. Involvement of CYP2C in the metabolism of cannabinoids by human hepatic microsomes from an old womanBiol Pharm Bull. (1995)
  63. Harvey DJ, Brown NK. Comparative laboratuvar ortamında metabolism of the cannabinoidsPharmacol Biochem Behav. (1991)
  64. Widman M, Halldin M, Martin B. Laboratuvar ortamında metabolism of tetrahydrocannabinol by rhesus monkey liver and human liverAdv Biosci. (1978)
  65. Hunt CA, Jones RT. Tolerance and disposition of tetrahydrocannabinol in manJ Pharmacol Exp Ther. (1980)
  66. Williams PL, Moffat AC. Identification in human urine of delta 9-tetrahydrocannabinol-11-oic acid glucuronide: a tetrahydrocannabinol metaboliteJ Pharm Pharmacol. (1980)
  67. Leighty EG. Metabolism and distribution of cannabinoids in rats after different methods of administrationBiochem Pharmacol. (1973)
  68. Huestis MA, Henningfield JE, Cone EJ. Blood cannabinoids. I. Absorption of THC and formation of 11-OH-THC and THCCOOH during and after smoking marijuanaJ Anal Toxicol. (1992)
  69. Lemberger L, et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol: metabolism and disposition in long-term marihuana smokersScience. (1971)
  70. Garrett ER, Hunt CA. Physicochemical properties, solubility, and protein binding of Δ9 -tetrahydrocannabinolJ Pharm Sci. (1974)
  71. Ellis GM Jr, et al. Excretion patterns of cannabinoid metabolites after last use in a group of chronic usersClin Pharmacol Ther. (1985)
  72. Musshoff F1, Madea B. Review of biologic matrices (urine, blood, hair) as indicators of recent or ongoing cannabis useTher Drug Monit. (2006)
  73. Auwärter V1, et al. Hair analysis for Delta9-tetrahydrocannabinolic acid A–new insights into the mechanism of drug incorporation of cannabinoids into hair.Forensic Sci Int. (2010)
  74. Zullino DF, et al. Tobacco and cannabis smoking cessation can lead to intoxication with clozapine or olanzapineInt Clin Psychopharmacol. (2002)
  75. Lowe EJ, Ackman ML. Impact of tobacco smoking cessation on stable clozapine or olanzapine treatmentAnn Pharmacother. (2010)
  76. Yamaori S1, et al. Characterization of major phytocannabinoids, cannabidiol and cannabinol, as isoform-selective and potent inhibitors of human CYP1 enzymes.Biochem Pharmacol. (2010)
  77. Jiang R1, et al. Cannabidiol is a potent inhibitor of the catalytic activity of cytochrome P450 2C19Drug Metab Pharmacokinet. (2013)
  78. Yamaori S1, et al. Comparison in the laboratuvar ortamında inhibitory effects of major phytocannabinoids and polycyclic aromatic hydrocarbons contained in marijuana smoke on cytochrome P450 2C9 activityDrug Metab Pharmacokinet. (2012)
  79. Yamaori S1, et al. Cannabidiol, a major phytocannabinoid, as a potent atypical inhibitor for CYP2D6Drug Metab Dispos. (2011)
  80. Yamaori S, et al. Differential inhibition of human cytochrome P450 2A6 and 2B6 by major phytocannabinoidsForensic Toxicol. (2011)
  81. Bornheim LM1, et al. Induction and genetic regulation of mouse hepatic cytochrome P450 by cannabidiolBiochem Pharmacol. (1994)
  82. Watanabe K1, et al. Cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of tetrahydrocannabinols and cannabinol by human hepatic microsomesLife Sci. (2007)
  83. Yamaori S1, et al. Potent inhibition of human cytochrome P450 3A isoforms by cannabidiol: role of phenolic hydroxyl groups in the resorcinol moietyLife Sci. (2011)
  84. Bornheim LM1, Correia MA. Selective inactivation of mouse liver cytochrome P-450IIIA by cannabidiolMol Pharmacol. (1990)
  85. Bornheim LM1, et al. Characterization of cannabidiol-mediated cytochrome P450 inactivationBiochem Pharmacol. (1993)
  86. Mathijssen RH1, et al. Clinical pharmacokinetics and metabolism of irinotecan (CPT-11)Clin Cancer Res. (2001)
  87. Shou M1, et al. Role of human cytochrome P450 3A4 and 3A5 in the metabolism of taxotere and its derivatives: enzyme specificity, interindividual distribution and metabolic contribution in human liverPharmacogenetics. (1998)
  88. Engels FK1, et al. Medicinal cannabis does not influence the clinical pharmacokinetics of irinotecan and docetaxelOncologist. (2007)
  89. McLeod AL1, McKenna CJ, Northridge DB. Myocardial infarction following the combined recreational use of Viagra and cannabisClin Cardiol. (2002)
  90. Kosel BW1, et al. The effects of cannabinoids on the pharmacokinetics of indinavir and nelfinavirAIDS. (2002)
  91. Howlett AC1, et al. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of cannabinoid receptorsPharmacol Rev. (2002)
  92. Pagotto U, et al. The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balanceEndocr Rev. (2006)
  93. Steffens M1, et al. Cannabinoid CB1 receptor-mediated modulation of evoked dopamine release and of adenylyl cyclase activity in the human neocortexBr J Pharmacol. (2004)
  94. Howlett AC1, Blume LC, Dalton GD. CB(1) cannabinoid receptors and their associated proteinsCurr Med Chem. (2010)
  95. Araya KA1, David Pessoa Mahana C, González LG. Role of cannabinoid CB1 receptors and Gi/o protein activation in the modulation of synaptosomal Na+,K+-ATPase activity by WIN55,212-2 and delta(9)-THCEur J Pharmacol. (2007)
  96. Yao L1, et al. Activator of G protein signaling 3 regulates opiate activation of protein kinase A signaling and relapse of heroin-seeking behaviorProc Natl Acad Sci U S A. (2005)
  97. Glass M1, Felder CC. Concurrent stimulation of cannabinoid CB1 and dopamine D2 receptors augments cAMP accumulation in striatal neurons: evidence for a Gs linkage to the CB1 receptorJ Neurosci. (1997)
  98. Lauckner JE1, Hille B, Mackie K. The cannabinoid agonist WIN55,212-2 increases intracellular calcium via CB1 receptor coupling to Gq/11 G proteinsProc Natl Acad Sci U S A. (2005)
  99. McIntosh BT1, et al. Agonist-dependent cannabinoid receptor signalling in human trabecular meshwork cellsBr J Pharmacol. (2007)
  100. Ibrahim MM1, et al. CB2 cannabinoid receptor activation produces antinociception by stimulating peripheral release of endogenous opioidsProc Natl Acad Sci U S A. (2005)

8000+ Abone Arasına Katıl

Gerçekten supplementlerin faydası varmı ? Ne kadar ? Hangi dozajda ? Yan etkileri ve zararları neydi ? Tüm Bu ve Buna Benzer Soruların En İyi Cevaplarını Abone Olup, Takipte Kalarak Öğrenebilirsin!

About Supplement Ansiklopedisi

Supplementansiklopedisi.com, supplement ve beslenmeyle ilgili bağımsız ve tarafsız bir ansiklopedidir. Herhangi bir supplement şirketine bağlı değiliz . 2016 yılının başında kurulmuş olan bir hedefimiz – Supplementleri ve beslenme için tarafsız bir kaynak olmaktır. En son bilimsel araştırmaları harmanlayan binlerce saat harcadık. Bu site bilimsel araştırma yapan editörler tarafından yönetilmektedir.

Yorum yap

E-posta adresiniz gizli kalacaktır ve zorunludur. *