Melatonin Nedir Ve Ne İşe Yarar ?

Melatonin beynin içinde salgılanan ve uykuyu düzenleyen bir hormondur. Işık Terapisi ve Karanlık Terapiye oldukça duyarlı görünüyor. Melatoninin oral yoldan yutulması bir uyku yardımı olarak kullanılabilir. Bağımlılık yapmaz.

Özet

Tüm Temel Faydalar / Etkiler / Gerçekler ve Bilgi

Melatonin beynin pineal bezinden salgılanan bir nörohormondur ve uykunun neden olduğu ve onu düzenlenmesiyle tanınır. Işık melatonin sentezini bastırır. Supplement olarak melatoninin birincil kullanımı anormal uyku düzenini normalize etmektir.

Düzensiz uyku tarzı, çok çeşitli sağlık sorunları ve erken yaşlanmayla ilişkilidir. Melatonin, uykuya dalmanıza yardımcı olmak için vücudunuz tarafından kullanılan hormondur ve bu nedenle düzenli  kullanımı uyku almanın bir yolu olarak görülür. Bu, vardiya değiştirme görevinde bulunan veya uçak yolculuğu sonrası sersemlik olan insanlar için özellikle yararlıdır.

Melatonin’in diğer faydaları, genel sinir koruyucu etkileri içerir, çünkü melatonin güçlü bir antioksidandır. Melatonin ayrıca birkaç anti-kanser özelliğine sahiptir ve şu anda göğüs kanseri ile mücadeledeki rolü için araştırılmaktadır. Yalın kütle veya vücut yağı üzerinde çok fazla bir etkiye sahip görünmemekle birlikte, vücudunuzun daha fazla yağ almasını engelleyebilir. Melatonin takviyesi de göz sağlığına yarar, muhtemelen kulak çınlamasını azaltır ve ruh halini iyileştirir (daha iyi uyku elde etmenize yardım ederek).

Melatonin’in birincil mekanizması, uykuya dalmak için gereken zamanı azaltarak yardımcı olur (birincil işidir ).

Vücutlarında düzensiz melatonin üretimi eğilimi gösteren bazı kişiler vardır. Sigara içenler takviyeye karşı daha az tepki verici olma eğilimindedir ve yaşlılar gece vakti kadar fazla aktivite yapmazlar. Depresyon düşük melatonin seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir.

Melatonin almak olumsuz geribildirim ile ilişkili değildir (takviye alırken vücudunuzun daha az hormon üretmesine neden olur). Bağımlı yapmaz ve zehirli değildir.

Bilmen Gerekenler

Ayrıca şöyle bilinir

N-Asetil-5-Metoksitriptamin, Melatonin, Melovin, Melatol, Melatonex, Circadin

Dikkat Edilmesi Gerekenler

• Melatonin günlük ritim uyku bölümünü düzenler.
• Günün diğer zamanlarında melatonin almak uyuşukluğa neden olabilir.

Melatonin  Bir Formudur

Stres Rölyefi

Melatonin  İle Gider

• AMPK aktivasyonu için resveratrol
• Anti-oksidasyon için C vitamini
• Anti-oksidasyon için Alfa-Lipoik Asit
• Nöronal koruma için galantamin
• Yaralanmadan sonra sinirsel iyileşme için egzersiz

Melatonin ile İyi gitmez

Uyku ve bilişsel koruma için kafein (kafein uykusuzluktur ve her ikisi de koruyucudur, birlikte iyi çalışmazlar).

Dikkat uyarısı

Herhangi bir sinir sistemi için  (antidepresan veya ADHD ilaç gibi farmakoterapi) alan herkes,  vücut sisteminde yüksek oranda etkileşim olabiliceğinden ve ilaç etkileşimlerinin büyük olasılıkla melatonini almadan önce doktorlarıyla görüşmelidir.

Melatonin Tarihi

Melatonin esas olarak epifiz bezi (glandula pinealis) tarafından üretilir. Bu organa, ikinci yüzyılda Bergama ve Galen bahsetmiştir. 16. yüzyılda Fransız filozof ve bilim adamı Descartes, epifiz bezini ruhun yeri olarak tanımladı.

Melatonin, ilk kez 1958’de Aaron Lerner adında bir dermatolog tarafından keşfedilmişti ve 1980’lerden beri kapsamlı bir şekilde araştırıldı. Lerner, amfibi cildinde güçlü bir ağartma etkisine sahip olan bir sığır epifiz bezi içindeki bir bileşiği izole edebildi ve bunun melatonin adını verdi. Hormonun etkisini uyku üzerinde çalışmaya başlayan Lerner de oldu. 100 mg melatonin ile kendi kendine deney yaptıktan sonra, Lerner uyuşukluk dışında hiçbir yan etkisi olmadığını bildirmiştir. 1960’larda, ışık-karanlık ritminin memeliler için önemli olduğu, ancak insanlar için geçerli olmadığı varsayılmıştır.

1981’e kadar Alfred Lewy, gece uygulanan parlak ışığın insanlarda dahili melatonini baskıladığını keşfetemedi. Bu keşif, kronobiyoloji ve melatoninin araştırılması için bir atılımdı. 1990’ların başlarında, hormonun melatoninin bağışıklık modülasyonu, tümör büyümesini kısıtlama, oksijen radikallerinin yakalanması ve kalsiyum bağımlı metabolik süreçler üzerindeki etkisi gibi farklı vücut süreçleri üzerindeki etkilerini gösterdiği için hormon daha fazla ilgi görmüştür. Daha sonra, melatonin ve insan sağlığı üzerindeki çok yönlü etkisi hakkında ek çalışmalar mevcuttur.

Melatonin Nasıl Kullanılır ve Kullanımı Nedir ?

Uyku döngüsü düzenlenmesi için, 500mcg (0.5 mg) ve 5 mg arasında melatonin dozajı kullanılır. 500mcg ile başlayın ve işe yaramazsa, 3-5mg kadar kullanımı vardır. Melatoninin faydaları doza bağlı değildir – daha fazla alarak daha hızlı uykuya dalmanıza yardımcı olmaz.

Uyumaya yardımcı olmak için, yatmadan önce kabaca 30 dakika vakit ayırın. Her iki doz da oldukça etkili olmakla birlikte, büyüme hormonu 5 mg’da 500 mcg’den biraz daha iyi görünüyor.

KANIT SEVİYESİ	Sonuç			Notlar
	Uykusuzluk hastalığı			Melatonin, uykusuzlukla ilgili amaçlar için referans ilaçtır ve uykudan önce alındığında 3 mg’da (zaman salınımı formülasyonu) veya daha düşük konsantrasyonlarda oldukça etkili olduğu görülür.
	Plazma Melatonin			Plazma melatonin, gece ve gündüz melatonin takviyesinin ardından artar. Her ne kadar artış derecesi biraz güvenilmez olsa da, her zaman görülmekte ve oldukça büyük bir büyüklüktedir
	Gastrin			Mide ülseri olan kişilerde melatonin alımını takiben serum gastrin düzeylerinde bir artış olduğu görülmektedir, bu artışın melatoninin ülseri iyileştirici etkileriyle ilişkili olduğu düşünülmektedir
	Mide ülseri			Hem aspirin hem de heliobacter pylori’ye yol açan mide ülserine karşı gözle görülür bir koruyucu etki, tek başına ya da bazı durumlarda mutlak korumaya yaklaşan diğer maddelerle (omeprazol) melatonin ile görülür. Daha az araştırma yapılmasına rağmen, bunlar onikiparmak bağırsağı ülserleri için de geçerlidir
	Jet Lag Belirtileri			Uçuş süresiyle ilgili uykusuzluk, hedef bölgenin zaman dilimine göre alınan melatonin desteğiyle azaltılır; Daha iyi uyku için ikincildir ve diğer pek çok semptom azalır
	Kan basıncı			Melatonin alımını takiben kan basıncında ciddi bir düşüş meydana gelir, ancak bu durum geçici olarak azalır ve durduktan sonra ortadan kalkar; Muhtemelen ayakta hasta popülasyonunda pratik olarak alakalı değil
	Kanser Ölüm Oranı			Katı tümörlü kanserli hastalarda koruyucu etki, ‘yarım risk’ (0.50 RR’ye) ulaşmaz ve çeyrek risk aralığında dalgalanma gösterse de, yaşam üzerinde belirgin koruyucu bir etki olduğu görülür.
	Leptin			Leptinde karışık etkiler, ancak melatonin kısa süreli olarak uygulama sonrasında leptin düzeylerini artırabilir
	Noradrenaline			Noradrenalinin azalması, melatonin alımından sonra güvenilir şekilde ortaya çıkar; ancak sadece istirahatte; Bu azalma hareket ettirildiğinde kaldırılmıştır.
	Uyku Kalitesi			Uyku kalitesinde bir artış, uyku kalitesini (uykusuzluk ve kulak çınlaması) bozan hastalıkların tedavisi sonrasında ortaya çıkabilir.
	Tinnitus Belirtileri			Melatonin, anket formuyla değerlendirildiğinde, kulak çınlamasında muzdarip kişilerin kulak çınlamasına bağlı semptomları azaltabilir
	Adrenalin			Adrenalin’in stresle baş etmesinden kaynaklanan ya da plazma adrenalin üzerine melatonin alımının herhangi bir etkisi olduğu görünmüyor
	Mide ekşimesi			Melatonin takviyesi sonrasında mide ekşimesi semptomlarında belirgin bir düşüş meydana gelir ve bunun alt özofageal sfinkterin güçlendirilmesi ile ilişkili olduğu düşünülür
	Alt Özofagus Basıncı			GERD’deki semptomların azaltılmasının altında yattığı düşünülen LES basıncını artırdığı belirtilmektedir
	GERD Belirtileri			Özellikle mide ekşimesi ile , günlük 3 mg melatonin alımını takiben önemli ölçüde azaltılır
	Adiponektin			Kısa süreli melatonin alımından sonra adiponektinde bir artış kaydedilmiştir
	Uyanıklık			Melatonin takviyesi ile uyanıklıkta azalma kaydedildi
	Antioksidan Enzim Profili			Antioksidan enzimler üzerine karışık etkiler, ancak melatoninin içeriğini arttırma potansiyeli var gibi görünüyor
	Kan Akışı			İstirahat halinde kan akışını artırdığı belirtilmiştir
	Kortizol			Karışık sonuçlar, bütün gün kortizol düzeylerini ölçerken (sabah alındığında) stres kaynaklı kortizol artışı olmadan olası bir artış; Ancak uyku öncesinde alınan kortizolü azaltabilir
	Dopamin			Dinlenme sırasında uyanıklık sırasında serum dopaminin hafifçe azaldığı (% 37) kaydedildi, ancak bu azalma yürürken ortadan kaldırıldı.
	Egzersize Dayalı Oksidasyon			Antioksidatif etkilerle ilgili olarak egzersize bağlı oksidasyonda azalma kaydedildi
	Fibrinojen			Fibrinojende bir artış kaydedildi.
	Genel Oksidasyon			Serum oksidasyon biyobelirteçlerini azaltabilir
	Ghrelin			Ghrelin’de bir artış, kısa süreli melatonin takviyesinin ardından ortaya çıkmaktadır
	Büyüme Hormonu			Dolaşımdaki büyüme hormonu düzeylerini arttırdığı görülüyor
	İltihap			Melatonin takviyesi ile iltihaplı sitokinlerde bir azalma kaydedildi
	Insülin Duyarlılığı			İnsülin duyarlılığında bir artışın, karaciğer yağının azaltılmasına ikincil olduğu kaydedildi; Insülin duyarlılığının doğasında olan bir etkisi belirsizdir
	Göziçi Basıncı			Oral melatonin takviyesi (500mcg) sağlıklı kişilerde göz içi basıncını düşürebilir
	Lipit			Lipid peroksidasyonunda bir azalma melatonin ile kaydedildi
	Karaciğer Enzimleri			Yağlı karaciğeri melatonin takviyesi gören kişilerde karaciğer enzimlerinde azalma dikkati çekmiyordu
	Hafıza			Stres dönemlerinde hafıza tutumunda bir artış kaydedilmiştir
	Kas Hasarı			Melatonin takviyesi ile kas hasarı biyobelirteçlerinde (kreatin kinaz) bir azalma kaydedildi.
	Trigliserid			Melatonin takviyesi ile trigliseridlerde hafif bir dereceye kadar olası bir azalma kaydedilir, ancak bu güvenilir değildir
	Endişe			Stres testi sırasında endişe üzerinde önemli bir etki yoktur
	Dikkat			Uyanıklığın azalmasına rağmen, sürekli dikkat testleri üzerinde anlamlı bir etkisi yoktu
	Kan şekeri			Kan şekeri seviyeleri üzerinde anlamlı bir etkisi yok
	C-reaktif protein			C-reaktif protein üzerinde anlamlı bir etki yok
	Beyin Kan Akışı			Beyin kan akış oranları üzerinde anlamlı bir etkisi yok
	Östrojen			Dolaşımdaki östrojen seviyeleri üzerinde anlamlı bir etkisi yok
	HDL-C			Melatonin takviyesi ile HDL-C üzerinde hiçbir belirgin etkisi kaydedilmemiştir
	Kalp hızı			Dinlenme veya dolaşma sırasında uyanıklık sırasında melatoninin nabzı üzerine hiçbir önemli etkisi yoktur
	IGF-1			IGF-1 seviyeleri üzerinde anlamlı bir etki yok
	Insülin			Açlık insülin düzeyleri üzerinde melatonin ile belirgin bir etki yok
	LDL-C			Melatonin ile LDL kolesterolü üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur
	Migren			Plaseboyu aşan migrende melatoninin hiçbir saptanabilir etkisi yok
	Prolaktin			Prolaktin konsantrasyonları üzerinde anlamlı bir etkisi yok
	Resistin			Resistin üzerinde belirgin bir etkisi belirtilmedi
	Toplam kolesterol			Toplam kolesterol düzeyleri üzerinde anlamlı bir etkisi yok
	Meme Kanseri Riski			Meme kanseri ile herhangi bir ilişki kurmak için henüz erken, ancak üriner melatonin metabolitleri meme kanseri riski ile pozitif ilişkiye sahiptir (henüz takviye edilmemiş) Stres testi sırasında durum kaygısı üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur.

1 Kaynaklar ve Kompozisyon

1.1. Kaynaklar ve Yapı (Nerelerde ve Hangi Besinlerde Bulunur)

Melatonin (N-asetil-5-metoksitriptamin), uyku düzeninde en çok bilinen bir peptit hormonu ve nörotransmitteridir. Karanlığın melatoninin artmış sentezi ve salgılanmasına neden olduğu derin uykuya ve uyku döngüsüne neden olur. Yapısından dolayı ayrıca bir indolamin olarak sınıflandırılır.

Melatonin çeşitli gıdalarda bulunur ve muhtemelen çok az , biyoaktif miktarlarda olmasına rağmen, bitkilerde evrenseldir. [1] Sıklıkla tüketilen iyi melatonin kaynakları şunları içerir: [2] [3]

• 3-114 ng / g domates [4] [5]
• 3-4ng / g ceviz [6]
• Tahıl (arpa, çavdar) 300-1000 pg / g [1]
• 1-11 ng / g çilek [4]
• 53-119 pg / ml’de zeytinyağı [7]
• 3-25 pg / ml’de işlenmemiş inek sütü [8] [9]
• 10-40 ng / ml’de gece sütü (fonksiyonel gıda ürünü) [10]
• Şarap (üzümlerden) 50-230 pg / ml’de [4] [11]
• 52-170 pg / ml’de bira (şerbetçiotu) [12]
• Kirazlar 2.06-13.46ng / g’de [13]

Melatonini içeren yaygın takviyeler (veya gıda ürünleri olarak yaygın olarak kullanılmayan otlar) (tümü listelenen değil, toplam 64 tane):

• Periostracum cicadae (Chantui) 3.7mcg / g’de [14]
• Babreum coscluea (Shiya Çay Yaprağı), Uncaria rhynchophylla (Gouteng) ve 2.1-2.3mcg / g’de Viola philippica Cav (Diding) [14]
• 1.235mcg / g’de Phellodendron amurense (Huangbo) ve 1.11mcg / g’de Mori Albae Cortex (Sangbaipi) [14]
• Coptis chinensis (Huanglian) 1mcg / g’de [14]
• Angelica sinsensis (Danghui) 698ng / g’de [14]
• 256ng / g’de Ziziphus jujuba (Suanzhaoren) ya da Dazao olarak anılan varyantta 146ng / g [14]
• Salvia miltiorrhiza (Danshen) 187 ng / g’de [14]
• Panax notoginseng (Sangqui) 169ng / g’de [14]
• Curcuma aeruginosa (Erzhu) 120ng / g’de [14]
• 86 ng / g’de Schisandra Chinensis (Wuweizi) meyveleri [14]

Melatonin vücutta doğal olarak üretilir ve ayrıca amino asit öncüsü L-triptofana benzer işlevsel bir gıda bileşeni ve bazı gıdalarda bulunan serotonin gibi bazı ara metabolitlerdir.

1.2. Biyolojik Önemi

Melatonin beyindeki pineal bezin en tanınmış hali olarak insan vücudunda birçok yerinde birden yenilenir. Diğer yerlerde kemik iliği hücreleri, [15] retina, [16] ve gastrointestinal sistem bulunur [17]

Melatoninin biyosentetik yolu, triptofan-5-hidroksilaz ile 5-hidroksitriptofana veya 5-HTP’ye dönüştürülen diyetteki amino asit L-triptofandan başlamaktadır. 5-HTP, enzim aromatik L-amino asit dekarboksilaz tarafından aktif hormon serotoninine dönüştürülür, daha sonra enzim serotonin-N-asetiltransferaz (bazen arilalkilamin-N-asetiltransferaz olarak adlandırılır) tarafından N-asetilserotonine dönüştürülür ve son olarak 5-metoksitriptamin (melatonin), enzim hidroksiindol-O-metiltransferaz (HIOMT) tarafından N-asetil’e dönüştürülür.  [18]

Ek L-triptofandan melatonin artışı, insan olmayan türlerde değişen derecelerde görülmüştür. [19] Bazen, melatonin artmaz. [20] Bu, birinci hız sınırlayıcı enzim olan triptofan-5-hidroksilaz (diyet triptofanın serotonine dönüştürülmesini düzenleyen) nedeniyle olabilir. Böylece, melatonin takviyesi, bu oran sınırını aşmaktadır. ‘Gerçek’ oran sınırlayıcı enzim, serotoninden N-asetilserotonin’e dönüşümü yönlendiren arilalkilamin-N-asetiltransferaz’tır [21] ve ışığın ve karanlığın dış düzenlemesinin kontrol noktasıdır ve retinadaki ışık kaynaklı sinyallerle bastırılır [22].:

Melatonin, diyetle alınan L-triptofandan yapılan serotoninden yapılır. Güneş ışığına, çoğunlukla retinada düzenlenir.

Üst kiyazmatik çekirdeğinin (SCN) melatonin reseptörlerini nasıl ifade ettiği göz önüne alındığında, [23] supplement melatoninin negatif geribildirim yoluyla dahili salgılanmayı baskılayabileceği düşünülmektedir.

• Üst kiyazmatik çekirdeğini (SCN) : Optik kiazmanın hemen üstünde yer alan hipotalamusta beynin küçük bir bölgesidir.

Vardiyalı çalışanlarda bir haftalık bir süre boyunca 500mcg’de oral melatonin takviyesi, temel salgılanmayı etkilemedi, çünkü ölçümlerden bir gün önce kesilme, takviye öncesi salgılanma durumuna kıyasla farklılık göstermedi. [24] Bu çalışmada 24 saatlik melatonin seviyeleri, grafiksel olarak gösterildiğinde, esasen çakıştı ve çeşitlerinin yanında olduğuna işaret etti. [24] Olumsuz geri bildirim eksikliğini gösteren bu sonuçlar, 2 mg [25] ve 5 mg melatonin ile tekrarlanmada olmuştur [26]

Kör bir kişi, bir vaka çalışmasında (güneş ışığı aracılı melatonin üretimi olmayan bir popülasyona örnek olan kör insanlar) 50 mg doz eklediğinde, bu doz standart 500 mcg’nin 100 kat üstündür, temel salgılanma  durumunu önemli ölçüde etkilemedi . [24] Bu kişilerde düşük dozlarda 500mcg de etkilidir ve görünür negatif geribildirim yoktur. [27]

Kör insanlara verilen sonuçlar, bazı çalışmalar bilinçli ışık algılamayan insanlar için kontrol yaptığından, güneş ışığından / karanlıktan bir düzenlemenin geçersiz kılınmasının negatif geri besleme eksikliğinin arkasındaki faktör olmayabileceğini önermektedir. [27]

Melatonin salınımının pineal bezden düzenlenmesi, uzun vadede melatonin desteğinden olumsuz etkilenmez (birkaç gün) ve melatonin takviyesinden (bir takviye periyodundan sonra daha az doğal salgılanma) hiçbir olumsuz geribildirim gözlemlenmemiştir.

Sadece melatonin, Ocak ve Temmuz aylarında doruk noktaları ile iki yönlü bir dağılımın ardından, her gün dalgalanmanın ötesinde (akşam saatlerinde daha yüksek, uyanıklık saatlerinde daha düşük), insanlardaki mevsim boyunca dalgalanabilir. [28]

Dolaşımdaki melatonin düzeyindeki bazı değişiklikler mevsime bağlı. Klinik açıdan şuur bilinmemektedir.

Melatoninin sirkadiyen ritmi, daha erken saatlere doğru yaşlanma sürecine doğru kaymış gibi görünmektedir. [29]

Üç yaş grubuna ayrılan sıçanlar (gençlerle, yetişkinlerle ve yaşlılarla ilişkisi ) incelendiğinde, genel melatonin düzeylerinin yetişkinlerde en yüksek olduğu görülmektedir (sadece gençlerde daha küçük epifiz bezleri, gençlerde melatoninin en yüksek yoğunluğu vardır) ve daha düşük seviyeler melatonin yaşlı sıçanlarda görülür. [30] Benzer eğilimler başka bir pineal hormon olan N-asetilserotonin’de de görüldü. [30]

Sıçan yavrularındaki bu yüksek yoğunluk, 2-4 yaşlarında melatonin sivrilerinin ortaya çıktığı ve daha sonra ömrünün geri kalan kısmında kademeli olarak azalmadan önce ergenlik dönemine kadar gerileyen [31] insanlık gençliğinde görülür. Gece melatonin seviyelerindeki en ciddi düşüş, 41-50 yaş grubundaki melatonin düzeylerinin 51-60 yaş grubundan anlamlı derecede yüksek olduğu 41-60 yaşları arasında görülür. [31] [32] [33] ] [34] [35]

Melatonin yaşla birlikte dalgalanıyor, ergenlik çağı sonrasında istikrarlı bir şekilde azalıyor ancak 41-60 yaşlarında ortalama gece melatonin düzeylerinde belirgin bir düşüş yaşıyor.

Melatonin düzeyleri kişinin diyet yaşam tarzıyla ilişkili görünmektedir. [2] Bitki esaslı ürünlerin tüketimi, eğer yeterli miktarda bitki tüketilirse melatonini ihtiva eden bitkilerden dolayı muhtemelen fizyolojik olarak ilgili seviyelerde dolaşımdaki melatonin düzeylerini etkileyebilir. [3] En azından anket araştırmasında, sebze alımının en yüksek çeyreği (en düşük çeyreğe göre) % 16 daha yüksek üriner melatonin seviyesiyle ilişkilidir. [36]

Açlık (ya da günde 300 kaloriye kadar gıda kısıtlamaları) üzerine yapılan araştırmalar, dolaşımdaki melatonin düzeylerinin 2-7 gün arasında herhangi bir salıverme oranlarında değişiklik yapılmaksızın % 20’ye kadar düşebileceğini belirtti. [37] [39] Bu geçici glikoz yoksunluğuna ikincil olabilir, çünkü bu periyotlar boyunca 0.5 g / kg glikoz ile destekleme, dolaşımdaki melatonin düzeylerini düzeltir ve melatonini salgılayan pinealositlerin optimal işlev için glikoz gerektirebileceğini önermektedir. [38]

Bununla birlikte, kalori kısıtlaması geçiren sıçanları (bazal metabolizma hızının % 40’ı) araştırırken, serumdaki melatonin seviyeleri artmaktadır. [40]

Melatonin seviyeleri, genel kalori ve gıda alımı ile birlikte bazı gıda seçimlerinde dalgalanma gösteriyor. Melatonin, sebzelerin sağlık yararlarının bazılarını açıklamakla alakalı olabilir ve bu, potansiyel olarak alkol içeren ürünlere kadar uzayabilir.

Büyük depresif bozukluğu olan kişilerde, serum melatonin bozuklukları, yaşa uygun kontrollerden düşük, depresif dönemlerde ve hafifleme periyodlarında bu numunede herhangi bir fark görülmemiştir [41]

İki uçlu bozukluğu olan insanlarda serum melatonin bozuklukları yaşa uygun kontrollerden daha düşük gibi gözükmektedir [41]

Dolaşımdaki melatonin düzeylerindeki bazı değişiklikler, depresyon ya da bipolar bozukluk gibi klinik durumlara bağlıdır.

Tütünün aktif sigara içenleri sigara içmeyen kontrollerle karşılaştırıldığında, sigara içenler, gündüz (11-12 saat) ölçülürken yaklaşık iki kat daha fazla dolaşımdaki melatonin seviyesine sahip gibi gözükmektedirler: sigara içenlerde 17.44 ± 1.8 pg / ml 9.77 +/- Sigara içmeyenlerde 1.4 pg / ml, [42] geceleri (23-24 saat) kan melatonini ölçümleri yapan 21 genç kadın sigara içicisi üzerinde yapılan bir araştırma ise sigara içmeyenlere göre sigara içenlerde azalmış melatonin düzeyleri (47.9+ /14.5pg / ml) ve sigara içmeyenler % 47 daha yüksek seviyelerde (70.5 ± 18.9pg / mL) bulunmuştur. [43]

Sigara içenlere yönelik daha sonra yapılan bir çalışmada, 2nmol / L / saat’in biraz üstünde sigara içenlerde dahili düzeyde melatonin bulundu, ki bu önceki çalışmadaki sigara içmeyen kişilerden anlamlı derecede farklı değildi. [44] Bununla birlikte, bu son çalışma, sigaranın sigara içen poliaromatik hidrokarbonlardan (PAH) aromataz enziminin uyarmasından dolayı sigara içicilerinin takviyelerdeki melatonin kan artışlarına karşı yaklaşık olarak yarısı olduğuna dikkat çekti. [42] [45]

• Poliaromatik hidrokarbonlardan (PAH): Hidrokarbonlardır – sadece karbon ve hidrojen içeren organik bileşiklerdir – bunlar birden fazla aromatik halkadan oluşur.

Melatonin durumundaki ve sigara içen değişikliklerin karmaşık ve daha az çalışılmış olmasıdır. Daha sonraki çalışmalarla teyit edilmesi gereken günlük ritim normalleştirilmesi olabilir. Sigara içenler, melatonin takviyesine içmeyenlerden daha az tepki veriyor gibi görünmektedir.

1.3. Formülasyonlar ve Çeşitleri

Epithalamin, Drosophilia, bazı farelerde ve sıçanlarda ömrünü uzatmada rol oynayan pineal bezden (melatonine benzer şekilde) salgılanan bir hormondur. Hipertansiyon olan farelerde hiçbir etki bulunmamaktaydı. [46] [47] Ömründe iyileşme görenler için değerler % 10-35 arasındaydı, sıçanlarda ölüm oranı % 57’lik bir azalma yaşanmıştır. Bu test edilen hayvanlarda, epithalamin uygulaması melatonin salgısını arttırdı. [46]

Yaşlılarda kalp sistemnde düşük serum melatoninli 60-69 yaş grubundaki insanlara epithalamin (15 gün boyunca her 3 günde bir 10 mg, 3 yıl boyunca 6 mg tedavi) uygulayan bir çalışma, epithalamin tedavisinin kesilmesinden 12 yıl sonra ve takip sırasında yukarı, yaşlanma ile ilişkili bazı parametrelerin ya zayıflatılmış ya da tersine döndüğü görülmüştür. Epithalamin grubu, bisiklet gücü, geliştirilmiş lipid ve glikoz metabolizması üzerine plaseboya göre daha iyi performans gösterdi ve yaşlı kontrolde melatoninin baskılanmış gece başarımını normale döndürdü. [48]

Epithalamin, araştırılan hayvanlarda ömrünü uzatmak ve yaşlı insanlardaki biyolojik belirteçleri iyileştirmek için kullanılan melatonine bağlı bir peptid hormondur.

2 Moleküler Hedefler

2.1. Melatonin Reseptörleri

Melatonin, insülinin insülin reseptörünü nasıl etkilediğine benzer şekilde, etkilerinin çoğunu melatonin reseptörleri vasıtasıyla uygular. Melatonin reseptörleri 1 veya 2 olarak adlandırılır ve G proteinine bağlı reseptörler (GPRC) dir [. 50] [51] [52] Farmakolojik özellikleri [53] ve kromozomal yerleşimleri [54] yaptıkları gibi, bu iki reseptör birbirinden oldukça farklıdır, ancak her ikisi de melatonin için yüksek çekim gücüne sahiptir. [55] [56] [55] [56]

Melatonin reseptörü 3 olarak bilinen üçüncü bir ‘reseptör’ var, ancak Melatonin reseptörleri 1/ 2 gibi bir GPRC değil. Melatonin reseptörü 3 [57] ile aynı melatonin bağlanma özelliklerine sahip sitoplazmik protein kuinon redüktaz II ve Melatonin reseptörü 3’ün kaybolmasına neden olan kuinon redüktaz II’nin silinmesi nedeniyle, Melatonin reseptörü 3 sadece kuinon redüktaz II olabilir. [58] [59]

• GPRC :  Birincil işlevi hücre dışı uyarıları hücre içi sinyallere dönüştürmek olan büyük ve çeşitli proteinler ailesini oluşturur.

Farklı etkilere sahip iki G proteinli reseptör, melatonin, Melatonin reseptörleri 1 ve 2 etkisine aracılık eder. Kuinon redüktaz II, melatonine bağlanabilir ve üçüncü bir reseptör (Melatonin reseptörü 3 ) olduğu düşünülmüştür, ancak sitoplazmik bir proteindir. Bununla birlikte, kuinon redüktaz II hala ilgili olabilir.

RZR / ROR olarak adlandırılan, nükleer zar üzerindeki bir yetim reseptörü, melatonin benzeri etkilere aracılık edebilir. [60] [61]

Sitoplazmadan ziyade çekirdeğin üzerinde bulunan dördüncü bir reseptör, sitoplazmik reseptör ses köprüsü yoluyla nükleer melatonin sinyali ile yakından ilgilidir.

• Gonadotropin salınım hormonu :  Beyindeki hipofiz bezinin hormonları luteinize edici hormon (LH) ve folikül uyarıcı hormon (FSH) salgılamasına ve salgılamasına neden olur.
• Üst kiyazmatik çekirdek (SCN) :Optik kiazmanın hemen üstünde yer alan hipotalamusta beynin küçük bir bölgesidir.

Melatonin reseptörlerinin ifadesi, her iki reseptörün de gonadotropin salınım hormonu salınımı olan retinayı baskıladığı hipotalamusta, Melatonin reseptörleri 1 ve 2 ‘nin her ikisinde de var olan ve Melatonin reseptörleri 1 aktivasyonu nöronal ateşlemeyi bastıran Pineal bezinin üst kiyazmatik çekirdek’te (SCN) bulunur; burada retinada Melatonin 2 reseptörleri Dopamin salınımını azaltır ve Melatonin reseptörü 3 , pankreasın (hem Melatonin reseptörleri 1 hemde 2 ) ve beta-hücreleri [62], böbrekler (Melatonin reseptörleri 1), [63] hipofiz bezinin pars tuberalisindeki göz basıncını düşürür. [64]

• Pars tuberalisin :  Hipofiz bezinin ön lobunun bir parçasıdır ve hipofiz sapını yüksek derecede vaskülarize bir kılıfta sarar.

Melatonin reseptörleri 1aktivasyonunun kortizol salgılanmayı baskıladığı adrenal korteks, Melatonin reseptörleri 1’in testosteronunu baskılayan testisler, burada Melatonin reseptörleri 1’in Folikül Uyarıcı Hormonu (FSH), luteinize edici hormon (LH) ve prolaktin’i bastırdığı yerdir.

Melatonin reseptörlerinin dönüşümü, her ana reseptörün ya damar büzülmesi (Melatonin reseptörleri 1) ya da damar büzülmesi (Melatonin 2 reseptörleri ) ya da Melatonin reseptörleri 1’in yağ dokusu çoğalmasını negatif olarak düzenleyen ve leptin salgılamasını artırdığı bazı yağ hücrelerini yönlendirdiği damar düzeninde mevcuttur ve  beyaz yağ dokusunda Melatonin 2 reseptörleri yoktur, Ancak kahverengi yağ dokusunda Melatonin 2 reseptörleri dönüşümü glikoz alımını baskılamaktadır [65].

• Folikül Uyarıcı Hormonu (FSH): Glikoprotein polipeptit hormonu olan bir gonadotropindir. FSH, anterior hipofiz bezinin gonadotropik hücreleri tarafından sentezlenir ve salgılanır ve vücudun gelişim, büyüme, pubertal olgunlaşması ve üreme süreçlerini düzenler.
• Luteinize edici hormon (LH) : Hipofiz bezi tarafından üretilir ve üreme sistemini kontrol eden ana hormonlardan biridir.

Melatonin en çok beyinde ve ilişkili nöro-organlarda yerleşir. Ayrıca seks organlarında varlığı vardır. Yağ hücreleri, bağışıklık hücreleri, kalp hücreleri ve kan dolaşımı hücreleri üzerinde ifadesi bulunan, oldukça her yerde bulunan bir bileşiktir.

2.2. Melatonin Olmayan Reseptörler

GPR50, modifiye bir reseptördür (melatonin reseptörleri [66] ile aynı GPRC ailesine aittir), bu da uyarlayıcı vücudun metabolik hızında rol oynar gibi görünmektedir [67] ve insanlarda, özellikle hipotalamusun dorsomedial çekirdeğinde ve tansiyositlerde ifade edilir. [68] Bu reseptörün zarar görmesi (etkilerini ortadan kaldırır), diyetle uyarılan obeziteye direnç gösterir, ancak çelişkili bir biçimde aç bir durumda kaybedilen kilo miktarını azaltır. 

• GPR50 : Melatonin reseptörleri ile en yüksek dizi homolojisini paylaşan bir yetim GPCR’dir.

Leptinin uygulanması, obez farelerde GPR50 nükleer aktivitesini (görünüşte bastırılmış seviyelerde GPR50 [67] ile) iyileştirebilir, ancak GPR50 – / – farelerinde leptin sinyallemeyle etkileşime girdiğini gösterir; leptinin bu reseptör vasıtasıyla vekâleten davranışı olduğunu düşündürüyor ancak sadece vücudun metabolik hızına ilişkin konularda (beslenme düzenleri değişmeden göründüğü için) [67] [70]

Aslında, standart leptin reseptörü ile sıçanlara leptin uygulandıktan sonra, ancak leptin ile aktive edilen genlerin miktarı, kontrol farelerinde (2,705), hemen hemen % 50’den (1,327) azaltıldı. [67] Melatoninin bu reseptörün direkt bir atom veya molekülü olmadığına dikkat edilmelidir. [71] [66]

GPR50, leptinin vücudun metabolik hızı ile ilişkili olduğu halde iştah yönünde arabulucu görünmeyen bir yetim reseptörüdür. Leptinin etkilerinin yarısına kadar da aracılık edebilir.

GPR50, Melatonin reseptörleri 1sinyalinin etkinliğinin azalmasına neden olan melatonin reseptörü Melatonin reseptörleri 1ile heterodimerize olduğunu, karşıtlarının Melatonin reseptörleri 1’e bağlanmasını önlediği görülmektedir. [72] GPR50, Melatonin 2 reseptörleri ile heterodimerize olma kapasitesine sahiptir ancak Melatonin reseptörleri 1 ve 2  heterodimerizasyonunun atom veya moleküllere bağlanmasını nasıl etkilemediğine benzer şekilde Melatonin 2 reseptörleri’nin işlevlerini etkilemez. [72]

Melatonin’in normalde Ki 0.73 ± 0.26nM’dir, ancak heterodimerizasyon Ki 0.37 ± 0.28nM’dir [72] İkincil olarak, GPR50, Melatonin reseptörleri 1’in etkilerini karşıt gösterdiği görülmektedir. [72] Melatonin reseptörleri 1 ile birlikte GPR50’nin ortak ifadesi, temel Melatonin reseptörleri 1 etkilerini etkilemez, ancak melatonin zıt etkileşme durumu ile Melatonin reseptörleri 1‘in maksimum tepkisini % 50 oranında azaltır. GPR50’nin dönüşümünü azaltmak bu etkileri tersine çevirir. [72]

GPR50 ifadesi, Melatonin reseptörleri 1’in hareketlerini azalttığı ve melatonin yoluyla Melatonin reseptörleri 1yoluyla gönderilen sinyalleri değiştirebileceği şeklinde görünüyor.

3 Farmakoloji

3.1. Kanda Taşınması

Gecikmiş uyku fazı sendromu modelinde, 500 mcg melatonin dozun on katına kadar (5 mg) etkili gibi görünmektedir. [73] Yaşa bağlı uykusuzlukta 300 mcg ve 3 mg arasında yapılan karşılaştırmalı bir çalışma 300 mcg’nin 3 mg’dan daha etkili olduğunu belirtti. [74]

Dozun (20mg) ve 500 mcg ile kırk kat arasında yapılan karşılaştırmalı bir çalışma, 500mcg’lik bir kör kişinin günlük ritmini (karanlıktan harici bir melatonin düzenlemesi olmayan) düzenleyen daha etkili olduğunu gösterdi. [75] Kör kişideki 10 mg’lık düşük bir doz, 20 mg’dan daha etkili gibi görünmektedir, ancak 500 mcg’den anlamlı olarak farklıdır. [76]

Çok düşük (300-500 mcg) ve daha yüksek (3-5 mg) dozlar arasındaki farklar etkinlik açısından ileri ve geri gitme eğiliminde olmasına rağmen, her ikisi de aşırı yüklü dozlardan (20 mg) daha etkilidir.

Vardiyalı çalışanlarda 500mcg melatoninin (en düşük aktif doz olarak görülen) oral dozları, bu yüksek dozun fizyolojik aralıkların üstünde olduğunu kaydeden üç saate, ancak dördüncü saatten sonra 24-198pg / mL fizyolojik aralığa geri döndü ve  1 +/- 0.14 saat kanda maksimum seviyeden sonra sonra 1.580 +/- 329 pg / ml’lik bir maksimum dozaj ile sonuçlanmıştır. [24] Diğer çalışmalarda 500mcg seviyesinde 3,054 +/- 3,022 pmol / L (709.4 +/- 701.9pg / mL), yarı ömrü 0.68 saattir. [77]

5 mg melatonin kullanan çalışmalarda 1,638.0 ± 61,9 pg / mL kanda zirve seviyeleri 0.79 saatlik bir yarılanma ömrü ile 30 dakikada [78] 23,982 pmol / L (5,570,67pg / mL) görüldüğüne dikkat çekilmektedir. [77]

6 mg melatonin ile bir saat içinde 1,171.3 ± 235,2 pg / mL serum seviyeleri görülür. [79]

100 mg melatonini (en düşük aktif dozdan 200 kat daha yüksek doz) değerlendiren bir çalışma, verildikten yaklaşık 100 dakika sonra kanda zirve seviyeleri veya 151.253 ± 109.43 ppm / L’yi (151.517 ± 19.153 pg / mL) bildirmiştir. [80] Bu doz, daha az dozdan daha uzun süre dolaşımda kalabilir, 20: 00’da alındığında yatmadan önce biyolojiyi etkiler. [80] [81] Çalışma, yüksek kanda zirve seviyesine dikkat çekerek ertesi sabah sabah 08.00’da 95 ± 15 pmol/L düzeyinde (22.06 ± 3.48 pg / mL) ölçülmüş ancak bu katılımcılar için başlangıç ​​değerinin üzerinde kaldı.

Tüm küçük dozlar, dolaşımdaki melatonini, fizyolojik açıdan en yüksek konsantrasyonun yaklaşık 8-10 katı kadar arttırma eğiliminde olmasına rağmen, kanda zirve seviyeleri oldukça güvenilmezdir. Daha yüksek dozlar, melatonin seviyelerini daha da artırır ve boşaltım hızlarını geciktirirken zamanı en yoğun konsantrasyonlara geciktirir.

Sabahları sabah saat 07: 30’da sağlıklı kişilere verilen büyük bir dozda (80 mg) melatonin incelendiğinde kaydedilen çeşitli parametreler şunlarlar : 24 dakika yarılanma ömrü, sindirim sonrası 60-150 dakika stabil seviyelerde ve kanda kademeli bir düşüş Fizyolojik olarak ilgili seviyelere geri döndüğünde saat 9’a kadar melatonin azaltılmış düzeyleridir. [82]

Zirve değerleri, daha önce saptanmış zirve seviyelerinden 350-10,000 kat fazla büyüklükte oldukça değişkendir ve önemlidir. Bu değişkenlik başka yerlerde [83] görüldü ve 80 mg melatoninin saat başı dozlaması hafifletmeyi başardı ancak gün boyunca gerilemeyi engelleyemedi. [82]

Hızlı emilim, yüksek dozlar (80mg), [82] 100mg [84] ve düşük dozlar (6mg) arasında benzer görünmektedir. [83] Dört düşük dozun (100 mcg, 500 mcg, 1 mg, 5 mg) test edildiği bir çalışmada, emilim oranlarının belirgin olmayan şekilde farklı olduğu ve hepsinin tepe kandaki seviyelere erişmek için 0,78-1,25 saat içinde alındığını belirtti. [77]

Melatonin hızla emilir ve çok hızlı bir şekilde atılır; bu zamanlar arasındaki kandaki konsantrasyon normal seviyelerden belirgin derecede yüksektir.

Tavşanlara burun içi yoluyla uygulandığında, melatoninin, sodyum glikokolatla eşleştirildiğinde % 94, ancak % 55 olmadan biyoyararlanımı olduğu görülmüştür [85] Bu uygulama yolu 5 dakika 493 +/- 290ng / mL bir en çok dozajı veren melatonin 1.5 mg ile 5 dakikalık bir kanda maksimum seviyesi ve 13 dakika yarı ömür ile eşlik edilmiştir. Bu parametreler damariçin enjeksiyonları taklit etti. [85]

Burun yolundan verilen melatonin, oral yoldan takviyeye göre belirgin şekilde daha etkilidir.

3.2. Metabolizma

Ana idrar maddesi (6-hidroksimelatonin), aromataz içine melatonin 6-hidroksilasyon aşamasında (CYP1A1 / 2) CYP1B1 ve CYP2C19 bazı metabolizması ile, çok önemli olduğu görülmektedir. [86] [87] [88] CYP1B1’in melatonin metabolizması, karaciğerde fazla ifade edilmemesi nedeniyle merkezi (sinirsel) melatonin ile daha fazla ilgilidir. [89] Aromatazla metabolizma nedeniyle, aromataz engelleyicilerin (bu durumda fluvoksamin) birlikte alınması melatonin ortalama değeri ve genel pozlamayı artırabilir. [90] [91]

Aromatazı uyarılan alışkanlıklar (tütün içilmesi gibi) dolaşımdaki azalmış melatonin ile ilişkili görünmektedir. [44]

4 Nöroloji

4.1. Adrenerjik Sinir İletimi

İnsanlarda, 3 mg melatonin, genç sağlıklı erkeklerde adrenalin ve noradrenalin’in stresle uyarılan bir yükselişini hafifletebilir, ancak bunu engelleyemez. [92] Düşük bir dozda (1-2mg) oral melatonin bir stres verici olmadan yutulmadan yaklaşık 60-90 dakika sonra dolaşan adrenalini azalttığı görülür. [93] [94] [95]

Melatonin dolaşımdaki adrenalin ve noradrenalin konsantrasyonlarını azaltabilir.

4.2. Dopaminerjik Sinir İletimi

Melatonin, dopamin ventral hipokampüsünde serbest, medulla pons, preoptik alanı ve hipotalamus (arka ve orta) bastırmaktadır  [96] [97] henüz hiçbir bastırma serebral korteks, striatum, serebellum, veya dorsal hipokampus’da yoktur . [ 97] Bu bastırma, birlikte uyarılmış sinirlere kalsiyum akışını engelleyerek aracılık ettiği görülür. [98] [99]

Fizyolojik olarak ilgili nM aralıklarında bu bastırmasına uygun olarak, aktif (maksimum gücü farmakolojik mM’de olmasına rağmen ), dopamin dolaylı melatonin bastırılmasında yoluyla, serbest bir günlük ritimle karşılaşır. [100] [101] Bu dopamin salınımının engellenmesi, efedrin takviyesi ile ilgili olabilecek, amfetamine bağlı dopamin salınımı için geçerli gibi gözükmektedir. [102] [103]

Mekanik olarak, melatonin nöronlarda dopamin salınımının negatif düzenleyicisi gibi gözükmektedir.

4.3. Muhtelif Mekanizmalar

Melatonin, üst kiyazmatik çekirdek (SCN) üzerindeki Melatonin reseptörleri 1 ile çalışır ve hipofiz adenilat siklaz aktive edici polipeptide (PACAP) [104] [105] ve Melatonin 2 reseptörleri aracılığıyla cAMP elementi yanıt elementi bağlayıcı protein (CREB) fosforilasyonunu bastırır ve günlük ritim değişimini kolaylaştırmak için faz kayması olarak bilinen bir olaydır. Bu, protein kinaz C (PKC) aracılığı ile ortaya çıkmaktadır. [106]

Çoğunlukla Melatonin 2 reseptörleri aracılığıyla, ancak daha az Melatonin reseptörleri 1’e göre bu melatonin uyku-uyanıklık döngülerini düzenler. [107] [108] Melatonin 2 reseptörleri faz kaymalarını düzenlemek için çalışır [106] [109] [110] Melatonin reseptörleri 1 hücre aktivasyonu üzerinde genel baskılayıcı eylemler uygular. [111] [112]

• Üst kiyazmatik çekirdek (SCN) : Optik kiazmanın hemen üstünde yer alan hipotalamusta beynin küçük bir bölgesidir.
• Hipofiz adenilat siklaz aktive edici polipeptide (PACAP) : Glukagon, glukagon benzeri peptitler, sekretin, gastrik inhibitör peptid (GIP) ve büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH) içeren yapısal olarak ilişkili peptid hormonlarının bir süper ailesinin üyeleridir.
• cAMP: Adenosin trifosfatın (ATP) bir türevidir ve cAMP’ye bağlı yolağı taşıyan birçok farklı organizmada hücre içi sinyali dönüştürmek için kullanılır.
• Yanıt elementi bağlayıcı protein (CREB) : Nöronlardaki CREB proteinlerinin uzun süreli hafızaların oluşumunda rol oynadığı düşünülmektedir.
• Protein kinaz C (PKC) : Serin ve treonin amino asit kalıntılarının hidroksil gruplarının fosforilasyonu yoluyla diğer proteinlerin fonksiyonunun kontrol edilmesinde rol oynayan bir protein kinaz enzimleri ailesidir, veya bu ailenin bir üyesi.

500 mcg’lik bir melatonin dozu oral yoldan 40-60 dakika içinde oksitosin (bir çeşit peptid hormunu)  ve vazopressinin (anti-diüretik hormon) salınımını artırabilmektedir. Bununla birlikte, 5 mg’ın kendisi üzerinde belirgin bir etkisi yoktur, ancak egzersizle normalde görülen vazopressinin artmasını baskılayabilir. [113]

50 mcg olarak 500mcg ve 5mg kullanan diğer bir çalışma, 500mcg önemli ölçüde dozlamadan sonra 40 dakika her iki nörohormonlar artarken kabaca aynı kişilerde , 50 mcg, vasopresin açısından plasebodan önemli ölçüde farklı ve artan Oksitosin vardı ancak daha anlamlı değildir ve Düzeyleri 150 dakikaya göre normalleştiği görülüyor. 5 mg dozunda bir kez daha baskılayıcı etki görülmüştür [114] Bu bastırma, 5 günde 4 gün boyunca gece kullanan üçüncü bir çalışmada kaydedildi. [115]

4.4. Nöro Oksidasyon

Melatonin, bir antioksidan bileşik olarak nöro-koruyucu ve beta-amiloid pigmentasyonunun zararlı etkilerine karşı bir koruyucudur; sözü geçen pigmentasyon seviyelerini düşürerek ve aşağı akış etkilerinden koruma sağlayarak. [116] Melatonin’in de Alzheimer hastalığı için bir risk faktörü olan tau proteininin yüksek-fosforilasyon önleyici etkileri olduğu görülmektedir. [116]

• Beta-amiloid : Alzheimer hastalarının beyinlerinde bulunan amiloid plakların ana bileşeni olarak Alzheimer hastalığında çok önemli rol oynayan 36-43 amino asitten oluşan peptidleri ifade eder.
• Tau proteini :  Mikrotübüllerin stabilize edilmesini sağlayan proteinlerdir. Bu proteinler sinir hücrelerinde bol miktarda bulunur ve oligodendrositler ve astrositlerde çok daha az derecede bulunurlar.

Melatonin aynı zamanda iskemi-reperfüzyon hasarında (bastırılacağı zaman) yol açabildiği için [117] metamfetamin ile mTOR’un baskılamasını uyardığı [118] ve Aktif / mTOR yolağına aracılık ederek nöro-korumaya da katkıda bulunabilir [118] ve bunun aşırı dönüşümünü baskılamaktadır. [119]

• İskemi-reperfüzyon : Kritik hastalarda önde gelen ölüm nedenlerinden biri olan çoklu organ yetmezliğine yol açabilen miyokard enfarktüsü, transplantasyon, inme ve travmayı takiben sık görülen bir durumdur.
• mTOR : Kas protein sentezini tetiklemek üzere aktive olan proteinler
• AMPK : 5 ‘AMP ile aktive olan protein kinaz veya AMPK veya 5’ adenosin monofosfatla aktifleştirilmiş protein kinaz, hücresel enerji değişiminde rol oynayan bir enzimdir.

Melatonin, AMPK fosforilasyonu ve onun aşağı akış etkileri açısından beta-amiloid pigmentasyona karşı korunmada Resveratrol ile sinerjik olduğunu gösterir; Bununla birlikte glikojen sentezi enzim ekspresyonu (GSK-1) ve glutatyon tükenmesi  üzerindeki etkileri canlılarda sinerjik değildi [120]

4.5. Baş Ağrısı ve Kan Akışı

Melatonin, günlük ritiminde  migrenlerden dolayı migren tedavisinde [121] ve uykusuzlukla ile ilişkili olduğu araştırılmıştır [123] Bu hipotezi 18-65 yaş grubunda ayda 2-7 saldırı frekansı ile test eden bir çalışmada, melatoninin 8 hafta uykusundan bir saat önce 2 mg aldıktan sonra plaseboya göre daha fazla fayda sağlamadığı kaydedildi ancak her ne kadar (önemsiz ) Uyku kalitesindeki düzelme (Pittsburg Uyku Kalite Endeksi tarafından değerlendirildi) gözlendi.

Uykusuzluk olan kişileri kontrol altına alırken bu anlamlı olmuştur. [124] Bu çalışma, yöntem bilim nedeniyle eleştirildi çünkü esas olarak bir çapraz tedavi tasarımı ve bir 8 haftalık süre kombinasyonu, uzunluk gözlemlerinin yapılmasını sınırladı. Plasebo tepki oranı beklenenden çok daha yüksekti ve tasarım kusurlarını düşünüldü. [125]

• Pittsburg Uyku Kalite Endeksi : Yetişkinlerde uyku kalitesini ve modellerini ölçmek için kullanılan etkili bir araçtır.

Melatoninin henüz migren frekansını veya şiddetini azalttığı gösterilmemiştir, ancak sonuç olarak etkisiz olduğuda gösterilmemiştir. Daha fazla kanıt gerekiyor.

4.6. Derin Uyku ve Uyku

Melatonin supplementi faydalarının çoğunu azaltılmış uyku gecikmesi veya uykuya dalmak için geçen sürenin azaltılması yoluyla uygular.

Bazı çalışmalarda, uyku gecikme süresinde anlamlı bir azalma gözlenmemiştir [126] [127] [128] bununla birlikte, çoğunluk, sağlıklı bireylerde uykuya dalmak için gereken sürenin kısaldığını belirtmektedir. [129] [130] [131] [132] [133] [134] [135] Bazı çalışmalar, REM uykusunun ölçülmesi (uyku kalitesinin göstergesi) iyileştirmelerin not edilmesine rağmen, bu melatonin için geçerli değildir. 28 +/- 5 yıl (n = 30) yaştaki insanlarda 28 gün boyunca uykudan bir saat önce 10 mg melatonin kullanan bir çalışma (n = 30) bu azalmış uyku gecikmesinin REM gecikme süresi / yoğunluğu veya uyku mimarisine fayda sağlayamayacağını belirtti. [136]

Uykudaki düzelme mutlaka dolaşımdaki melatonin düzeylerine bağlı olmayabilir. [137] Melatonin yanıtının en iyi faydalanıcısı yaşı (55 ya da daha büyük) ya da uykusuzluk durumunda olabilir. [138]

Melatoninin uyku-öncesi mekanizmalarının bir kısmı, vücut sıcaklığında bir düşüş ile ilişkili olabilir, çünkü ikisi yüksek oranda ilişkilidir. [133]

Melatonin, uyku gecikme süresi kısaltmak ve daha hızlı uyku sağlamak için oldukça güvenilir görünmektedir. Bu, melatoninin hipotermik (sıcaklık düşüşü) etkileriyle ilişkili olabilir ve mutlaka daha iyi uyku kalitesi göstermez.

Sürekli uykusuzluğa sahip yaşlı insanlarda, melatonin (2 mg yavaş salınımlı formül) uyku kalitesinin iyileştirilmesinde etkililik gösterdi. [139] [140] Melatonin ayrıca gelişmeyi etkileyen uykusuzluk muzdarip çocuklar için etkililik gösterdi. [141] Bu son çalışmada ortalama yaşları 12 olan (8.6-15.7 yaş) 0.3-10 mg aralığında (ortalama 2.69 mg) melatonin kullanan çocuklar ortalama 3.1 yıl boyunca, Tanner aşamaları (Çocuklarda, ergenlerde ve yetişkinlerde fiziksel gelişim ölçeğidir)  tarafından değerlendirildiğinde ek kontrol, ergenlik çağının fiziksel olgunlaşmasını değerlendirmek için kullanılan üç sorudur ve  [142] [143] Zihinsel olgunlukta hiçbir farklılık görülmedi. [141]

Uykusuzluğa yakalanan ve migren olan insanlar için de uykusuzluğa fayda var ve aynı zamanda ilişkili olabilir. [124]

Uykuya dalma süresi (uyku gecikmesi ) kısaltır melatonin nedeniyle, uykusuzluk tedavisinde en fazla etkinliği gösterir ve her yaş grubunda kullanılmasına rağmen kullanılan dozlarda şaşırtıcı bir şekilde çekilme ve diğer yan etkilerden kurtulma serbesttir.

Melatonin, kulak çınlaması geçiren insanlar için uyku kalitesinin iyileştirilmesinde bir miktar etkinlik gösterdi. [144]

En az bir çalışma melatonin ve Monoamin Oksidaz (MAO-A) engelleyicilerin sinerjik yatıştırıcı etkilerini belirtti. Bu kurbağa çalışmasında, klorjilin ve moklobemid kullanıldı. [145]

• Monoamin Oksidaz (MAO-A) : Beyindeki noradrenalin, adrenalin, serotonin ve dopamin gibi nörotransmitterleri bozan bir enzimdir.
• Klorjilin:  Bir antidepresan olarak tarif edilen pargilin ile yapısal olarak ilgili olan bir monoamin oksidaz engelleyicisidir.
• Moklobemid : Öncelikle depresyon ve sosyal anksiyeteyi tedavi etmek için kullanılan, monoamin oksidaz A ilacının tersine çevrilebilir bir engelleyicisidir.

Jet lag, zamanın (ışık ve karanlık) dış düzenleyicileri ile kısmen beyindeki üst kiyazmatik çekirdek’deki  (SCN) bulunan vücudun dahili saat arasındaki düzensizliğe atıfta bulunan bir terimdir. [146] Jet lag, saat dilimleri arasında uçak yolculuğundan sonra yarım gün (saat dilimlerine bağlı olarak) bozulmasına neden olan ismini veriyor.

Günlük ritimin düzensizleşmesi genel olayıda de vardiya çalışması için geçerlidir (normalde uyku için ayrılmış bir zamanda çalışmaya bağlı olarak), öğleden sonraki saatte floresan lambaları melatonin salgısını kesintiye uğratır. Kör insanlar ışıktan veya karanlıktan etkilenmedikleri için de acı çekebilirler. [146] [147] [148]

Melatonin, günlük ritmi ‘düzeltme’ ve sinyal alış verişini geri getirme yeteneğinden dolayı jet lag olayını çözmede araştırılmıştır. [149]

Dış uyarıların (güneş ışığı ve karanlık döngüleri) ve iç uyarıların (iç saatin) senkronize olmadığı durumlarda, supplement melatoninin dengeyi yeniden kurmasına yardımcı olduğu düşünülmektedir.

En az 5 zaman dilimini çaprazlayan 10 çalışmanın Cochrane veri tabanı meta-analizi, melatoninin, salıverilme ritmini normalleştirmede ve jet lag belirtilerini azaltmada, yatmadan önce plaseboya göre anlamlı derecede daha etkili olduğunu bulmuştur. [150] İncelenen araştırmalara göre, jet lagının azaltılmasında melatoninin etkileri üzerine 500 mcg ile 5 mg arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır.

Bazı iyi uyku 5 mg ile belirtildi. Meta-analiz [150], bireysel istatistikleri bildiren iki çalışmada, melatonin sonrası jet lag’nın % 18’inde hâlâ yaşanırken, plasebo oranı % 67 olarak belirttiğine göre, bazı insanlar hala jet lagı yaşadığına dikkat edilmelidir. Yararları bildirmeyen bir çalışma burada bulunabilir. [151]

Melatonini diğer sakinleştiricilerle karşılaştıran çalışmalarda, zolpidem’e göre daha az etkili olduğu görülmektedir (Ambien veya Sublinox marka isimleridir) fakat daha az yan etki ile de ilişkilidir. [152]

Medline’da indekslenen bir çalışmada jet lag için melatonin kullanan diğer müdahaleler (seyahat açısından) bura referanslarda bulunur .[153] [154] [155] [156] [157] Medline’da indekslenen jet lag için (hareket açısından) melatonin kullanan diğer müdahaleler burada vardiya çalışması için de geçerlidir. [158] ] [159]

Akşamdan alınan melatonin (uykudan önce bazen 30 dakika önce, daha yüksek bir dozla uykudan 4-5 saat önceye kadar) anormal günlük ritimleri normale döndürüyor gibi görünüyor. Jet lag süresini düzeltmek için, supplementi, geçerli saat diliminin saatiyle ayarlanmalıdır.

İlginçtir, sabah yeşil ışık tedavisi, önceki gece 3g melatonin ile kombine edilerek, sinerjik olmayan ancak ek anormal günlük ritimlerin düzeltilmesine fayda sağlar. [160] Sabah parlak ışık, günlük ritimin  normalleştirilmesine [161] veya aksi halde başka bir zamana kaydırmaya yardımcı olur. [162] Öğleden sonra gözlemlendiğinde ve melatonin ile kombine edildiğinde parlak ışık kısmen melatoninin etkilerini ortadan kaldırır. [163]

Bu çalışmada, 21: 00’de ve 24: 00’de ışık tedavisi günlük ritim 0.68 saat normalleştirmeyi geciktirdi. Supplement melatonin 20: 40’da 0.4 saat düzeltildi. Kombinasyon plasebodan anlamlı ölçüde farklı değildi. [163] Bu sonuçlar, aynı zamanda, jet lag için de geçerli olduğu gibi, melatoninin geceleyin ışığın olumsuz etkilerini engelleyebileceğini düşündürmektedir.

Uyku gecikmesini azaltmak amacıyla geceleri melatonin sabah parlak ışık terapisi ile iyi çalışır, ancak uykudan önce parlak ışıklarla zıttır.

İlk gece etkisi, seyahat sırasında yaygın olan yeni ayarlarda uykuya bağlı olarak uyku başlangıcında bir gecikmedir. Panax ginseng’e benzer şekilde [164] melatonin uyku gecikmesini (uykuya dalma zamanı) azaltmada ve bazen uyku sırasında klinik ortamda hastaları değerlendiren herhangi bir çalışmada görülen ilk gece etkisine karşı bir yardımcı olarak etkilidir. [165]

Aksine uyku kalitesinin iyileştirilmesine rağmen şizofreni hastalarında ters etki görülmüştür [166]

4.7. Depresyon

Vardiyası hipotezi, kış aylarında mevsimsel depresyonun, hafif ışık terapisinin (sırasıyla gece ve sabah) yanı sıra ışık-uyku döngülerinde [168] ve melatonin değişikliklerine eşlik ettiği, günlük ritim bozukluklarını normalleştirebildiğini, [169] [170] [171] ve Mevsimsel depresyon da dahildir. [172]

4.8. Hafıza ve Öğrenme

Melatonin (5 mg), soya fosfolipidleri (160 mg), L-triptofan (95 mg) ve balık yağı (720 mg DHA, 286 mg EPA, 2 mg / kg) kombinasyonu verilen hafif bilişsel bozukluklu yaşlı insanlarda (86 ± 6 yaş) E vitamini 16 mg), 12 haftalık gece beslenmesi , kısa veya uzun vadeli bellek parametrelerini etkilemeksizin MMSE ve MNA puanlama skorunu (bilişsel güçlendirme belirtisi) önemli ölçüde azalttığını belirtti. İyileştirilmiş skor, kontrolle birlikte görülen hafif bozulmaya göre, supplement ile iyileşme yönünde küçük bir eğilime işaret etti. [173]

• MMSE : Bilişsel bozukluğu ölçmek için klinik ve araştırma ortamlarında yoğun olarak kullanılan 30 maddelik bir ankettir.
• MNA : MNA skorunun toplamı yaşlı hastalar arasında aşağıdakileri ayırt eder: 1) yeterli beslenme durumu, MNA> veya = 24; 2) protein kalorili yetersiz beslenmesi , MNA <17; 3) yetersiz beslenmesi riski altında, MNA 17 ila 23.5 arasında.

Sağlıklı genç erkeklere verilen 3 mg melatonin ile hafızayı değerlendiren bir çalışma, melatonin desteğinin stres altında gelişmiş hafıza şifrelemesi ile ilişkili olduğunu belirtti. [92] Birleştirilmiş öğrenme ve stres deneyimlerinden bir saat önce melatonini almak ertesi gün hatırlanan miktarı kontrol ile karşılaştırıldığında iyileşti, ancak stres aracından (kortisol en yüksek olduğu zaman) 15 dakika sonra yapılan testler gruplar arasında farklı değildi. [92]

5 Kalp ve Dolaşım Sağlığıyla Etkileşimi

5.1. Kalp Dokusu

Adrenalin aracılı sinyal (adrenerjik) kalp işlevinin bir düzenleyicisidir ve bazı klinik kişilerde, hipertansiyon ve pro-kasılabilir özelliklerinden dolayı istenmeyen olarak görülebilir.

Melatonin, kalp dokusunda anti-adrenerjik etkilere sahip gibi görünmektedir. Yerleştirilen  kalp dokusunu sıçanlardan kesilen bir çalışmada, melatonin (50uM’nin hiçbir etkiye sahip olmadığı 50uM) kalpteki Siklik Adenozin Monofosfat (cAMP) üretimini, melatonin reseptörleri vasıtasıyla % 34’e kadar düşürdüğünü, ancak Nitrik Oksit’in NO), Protein Kinaz C (PKC) veya guanil siklaz da melatoninin etkilerini ortadan kaldırdı. [174]

• cAMP : Adenosin trifosfatın (ATP) bir türevidir ve cAMP’ye bağlı yolağı taşıyan birçok farklı organizmada hücre içi sinyali dönüştürmek için kullanılır.

5.2. Kan Basıncı

1-2 mg’lık bir melatonin dozu erkeklerdeki [93] ve kadınlarda, [95] muhtemelen adrenalinin azalmasına bağlı kan basıncını şiddetle azaltabilir ve bu da gözlemlenir. Hastalar ayakta dururken ve hareket halindeyken, gruplar arasındaki fark azalmış gibi gözükmektedir [94] Tüm kısa süreli çalışma sonuçlarında, kısa süreli bir azalma gözlenmemektedir [175], bu kısa süreli etkilerin (pasif sırtüstü pozisyonda ölçülür) çok pratik bir önemi olmayabileceğini düşündürmektedir .

Yatmadan 2 saat önce alınan 2 ay boyunca 5 mg melatonin takviyesi kullanan bir müdahale, metabolik sendromlu insanlarda melatoninin kan basıncını 132.8 ± 9.8 tüm vücud 126.3 ± 11.5’e düşürdüğünü ( % 95.1 Başlangıç) ve kalp basıncı değeri 81.7 ± 8.7’den 76.9 ± 9.2’ye (başlangıç ​​değerinin % 94.1’i) düşürür. [176] Bu etkiler vücut ağırlığındaki önemli değişikliklerden bağımsızdı ve melatoninin anti oksidatif etkilerine ikincil olabilirdi. [176]

5.3. Kan Akışı ve Damar Genişlemesi

En az bir çalışma, sırtüstü pozisyonda bulunan katılımcıların 3mg melatonin alımından sonra kan bölünmesini araştırdı. Araştırmacılar, kalp atış hızı veya kan basıncındaki değişikliklerden bağımsız olarak, melatoninin alınmasından 45 dakika sonra ön kollara kan akışının arttığını ve böbreklere (beyin kan akışını etkilemeden) daha az kan akışı olduğunu belirtti. [175]

5.4. Trigliserid

Her ne kadar metabolik sendromlu kişilerde 2 ay süreyle 5 mg melatonin verilmesi, trigliserid düzeylerini önemli derecede etkilemiyor gibi gözükse de, [176] trigliseridler, egzersizden önce alınmış 6 mg melatonin içeren bir çalışma ile değerlendirildiğinde şiddetli şekilde etkilenebilir. Egzersiz sırasında trigliseridlerde beklenen azalma melatonin ile daha da kötüleşti. [177]

5.5. Kolesterol

5 mg melatonin 2 ay, yatmadan 2 saat önce, metabolik sendromlu kişilerce alındığında, melatoninin LDL kolestrol, HDL kolesterol veya total kolesterol üzerinde belirgin etkileri yoktur. [176]

6 Yağ Kütlesi ve Obezite

6.1. Adipokinler

Melatonin takviyesi kullanan ve serum leptini ölçen bir insan çalışması, sebebi bilinmeyen mide ülseri bulunan 11 kişiden oluşan bir popülasyonda leptinin 7 gün sonra 6.2-7.0ng / mL’den 12.2-16.2ng / mL’ye yükseldiğini ve bu seviyenin 21’e kadar yükseldiğini kaydetti ve Günde, 5 mg melatonin sabah ve akşam günde iki kez alınmıştı. [178] 28 günlük alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı olan kişilerdeki aynı doz (10 mg) yüksek leptin ile birlikte % 33’lük daha da yükselmeye neden oldu. [179]

Bu etkiler aynı zamanda yüksek yağ ( % 35 yağ, % 35 karbonhidrat) veya düşük yağ ( % 4 yağ, % 60 karbonhidrat) ile 9 hafta boyunca içme suyunda 25mcg / mL’de (günde yaklaşık 500 mcg) sıçanlarda görüldü ancak  Eğri altındaki leptin alanının arttığı diyet, sabahın erken saatlerinden akşamın erken vaktine kadar ölçüldüğünde, akşamın herhangi bir noktasında belirgin bir fark olmamıştır. [180]

Daha düşük bir doz olan 10 mcg / mL’yi (günlük 35 mcg olarak sona eren) kullanan sıçanlarda yapılan bir başka çalışmada da, dolaşımdaki leptinin, bir ay sonra düzeylerin yaklaşık % 150’sine yükseldiği (grafikten elde edilen veriler) etkileri bulundu. Bu çalışma ayrıca dolaşımdaki çinkonun artışını bulmuştur. [181] Benzer sonuçlar, leptinin 6 ay boyunca kontrolün % 127’sine yükseldiği aşırı melatonin uygulaması (I.V yoluyla farelerde 3 mg / kg) vakalarında görülmüştür. [182]

Melatonin takviyesi bir haftadan daha uzun bir süre boyunca, vücut yağında veya gıda alımında herhangi bir değişiklik yapmadan dolaşımdaki leptin düzeylerini artırır. Bu artış doza bağımlı görünmemektedir. Günlük ritim ile olan etkileşimler nedeniyle, leptin artışına ilişkin somut sayılar güvenilir olmayabilir.

İzole edilen yağ hücrelerini inceleyerek (leptinin çoğunun üretildiği yerde), salınan leptin miktarı, 1nM melatonin ile kuluçkalandığında önemli ölçüde arttırılmamıştır. [181] Bununla birlikte, melatonini insülin ile eşleştiren diğer çalışmalar, canlılarda kendiliğinden leptin salgılanması olmadığı halde, melatonin insülin kaynaklı leptin salgılanmasını arttırdığına dikkat çekerken, kombinasyonun salgı miktarını 120 arttırdığı göz önüne alındığında, melatonin ile kuluçkalanmasına bağlı olabilir  Ve mRNA içeriği % 50 oranında azaltılır.

• mRNA : DNA’dan genetik bilgiyi gen ifadesinin protein ürünlerinin amino asit dizisini belirttikleri ribozoma taşıyan geniş bir RNA molekülü ailesidir.
• cAMP : Adenosin trifosfatın (ATP) bir türevidir ve cAMP’ye bağlı yolağı taşıyan birçok farklı organizmada hücre içi sinyali dönüştürmek için kullanılır.

Deksametazon (bir çeşit ilaç) karışıma ilave edildiğinde bu oranlar sırasıyla % 250 ve % 100’e yükselmiştir. [183] Melatonin, siklik Adenosin Monofosfat (cAMP) ile uyarılan leptin salınımını bastırmayı ve insülin reseptörünü ve hedef olan Protein Kinaz B’yi (Akt) aktive etmede sinerjik bir rol oynayabilmiştir. Melatonin reseptörleri 1 harekete geçmesi engellendiğinde etkileri ortadan kalktı. [183] Bu etkiler daha sonra, günlük ritmi taklit etmek için 12 saat açık / 12 saat kapalı protokolde yağ hücresini kuluçkalandığında aynı etki grubuyla aynı araştırma grubu tarafından da çoğaltıldı. [184]

• Akt: Kas protein sentezini tetiklemek üzere aktive olan proteinler

Melatonin insülin kaynaklı leptin salgısını güçlendiriyor gibi görünüyor.

Melatonin reseptörleri 1 aracılığıyla melatonin sinyalizasyonunu olumsuz yönde etkileyen bir leptin reseptör GPR50 hakkında tartışmalar için Mekanizmalar ve ‘Melatonin-dışı Reseptörler’ alt başlığına bakın. Leptinin artması, melatonin sinyalizasyonuna bağlı olarak negatif geribildirim mekanizması olabilir.

• GPR50 :Melatonin reseptörleri ile en yüksek dizi homolojisini paylaşan bir yetim GPCR’dir.

Melatonin, obezite ile olan etkileşimleri açısından araştırılmıştır, çünkü melatonin salgılayan epifiz bezleri olmayan sıçanlar (bir pinealektomi geçirmiş fareler), yağ oluşumunda artış ve yağların ayrışmasını azaltmıştır [185]. Melatonin salgısı ve sentezinin kilo artışı ile eşleştirilmesi, melatoninin anti-obezojenik (yağ artışını azaltarak) olabileceğini veya yağ kaybına yol açabileceğini düşündürür.

6.2. Yağ Hücreleri

Melatonin uzak yağ hücresinden Mezenkimal kök hücre (MSC) farklılaşma etkilemek ve Peroksizom Proliferatörü – Aktive Edilmiş Reseptör (PPAR) bastırması [186] çoğalmasının bastırılması sırasında ikincil kemik yapıcı hücre büyümesini teşvik etmek için mümkün olan bir şekilde yağ hücresi fizyolojisi negatif bir düzenleyicisi olduğu görülecektir.

• Mezenkimal kök hücre (MSC) : Osteoblastlar (kemik hücreleri), kondrositler (kıkırdak hücreleri), miyositler (kas hücreleri) ve adipositler (ilik yağ dokusuna yol açan yağ hücreleri) dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerine farklılaşabilen çok hücreli stromal hücrelerdir.
• PPAR :Moleküler biyoloji alanında, genlerin ekspresyonunu düzenleyen DNA’dan RNA’ya genetik bilginin aktarımı faktörleri olarak işlev gören bir grup nükleer reseptör proteinidir.
• 3T3-L1 : Yağ Hücrelerinde , lipopolisakkarid ile uyarılan iltihaplı sitokin üretimindeki ve galektin-3’ün anti-iltihap etkilerinde değişikliklerin araştırılması için kullanılmıştır.

3T3-L1 trigliserit formunda yağ hücreleri ile tedavi edildiğinde, melatonin çoğalmayı indirebilir. Bu Melatonin reseptörleri 1 aktivasyonu ile etkilenmiş gibi gözükmektedir. [188]

Melatonin, mezenkimal hücreleri (ya yağ hücrelere ya da kemik hücrelerine dönüşebilen bir hücrenin) yağ yerine kemik üzerine etkilediği, resveratrol ile benzer bir süreç olduğunu düşünüyor.

PAZ6 yağ hücresinden bir modelinde (insan kahverengi yağ hücre çizgisi [65]), bu, her iki melatonin reseptörlerinin mRNA’nın varlığını ve Melatonin 2 reseptörlerine ile, yaklaşık olarak % 25 14 gün boyunca kuluçkalanarak GLUT4 yer değişimini ve glukoz alımını bastırılmış olduğu bulunmuştur Ancak bir gün sonra aktiviteyi önemli ölçüde azaltamadı. [65] Bu çalışmada, hem kahverengi hem de beyaz yağ hücreleri test edildi ve beyazın kahverengi yağdan daha az Melatonin reseptörleri 1 olmasına rağmen, beyaz Melatonin 2 reseptörleri belirtmedi. [65]

• GLUT4 : Öncelikle yağ dokularında ve çizgili kaslarda (iskelet ve kardiyak) bulunan insülin ile düzenlenmiş glikoz taşıyıcısıdır.

Bir çalışma kullanılarak luzindole (çoğunlukla Melatonin 2 reseptörleri arasında, ancak Melatonin reseptörleri 1 için bir çekime sahip bir maddesi) o, bu etkileri yaratma eksikliği ya da beyaz yağ hücresinden aktif Melatonin 2 reseptörleri göreli yokluğu ya desteklemeyi melatonin daha az etkili olduğunu gösterdi. [188]

Melatonin reseptörlerinin aktivasyonu, adenilat siklaz’ın  bastırılması ve kortizol ile uyarılan Aromataz (cAMP) düzeylerinde bir azalma ile ilişkili görünmektedir. [188] CAMP düzeylerinde meydana gelen bu azalma (melatonin reseptörlerine eşlik eden Gi proteini ile bağlantılı olarak), beta (2) adrenerjik uyarımı ile uyarılan yağların ayrışmasını baskılayabilir. [189]

Beyaz yağ, Melatonin reseptörleri 1’i ve birazda Melatonin 2 reseptörleri’ni ifade eder. Glikoz metabolizması kahverengi yağ hücreleri çok etkilense de, insanlarda pek fazla (farelere göre) bulunmaz, bu da pratik olarak uygun olmayabileceği anlamına gelir. Beyaz yağda Melatonin reseptörleri 1 yoluyla yapılan sinyalizasyon, insanlar için melatoninin en pratik olarak mekanik yoludur.

Oksidasyonu araştırırken, yağ hücresinin melatonin ile kuluçkalanması, artmış bakır, çinko, manganez ve Süperoksit Dismutaz (SOD) seviyeleri ile ilişkilidir. 24 saatlik kuluçkalanmadan sonra katalazda bir artış gözlenmiştir. Bu eğilimler kuluçkalanma ile 48 saatlik işaretinde tersine döndü. [188]

• SOD : Süperoksit radikalinin değişimini sıradan moleküler oksijen veya hidrojen perokside dönüşümlü olarak katalize eden bir enzimdir.
• Katalaz : Katalaz, oksijene maruz kalan neredeyse tüm canlı organizmalarda bulunan yaygın bir enzimdir. Hidrojen peroksitin su ve oksijene ayrışmasını katalize eder.

6.3. Ağırlık ve Vücut Yağı

Sıçanlar günde 500 mcg melatonin içme suyu ile beslendiğinde ve aynı zamanda yüksek yağ ( % 35) diyet verildiğinde, kalori değişikliklerinden bağımsız olarak kilo alma oranı zayıflar. [180] Bu, vücut ağırlığındaki % 7’lik bir azalma ve alt karın için yağ kütlesinde % 16’lık düşüş kaydedilen 0.4mcg / mL ile tekrarlandı. [190]

Metabolik sendromlu bir kişide yatmadan 2 saat önce 5 mg melatonin verildiğinde, kan basıncındaki ve antioksidan profilindeki ilerlemelerle ilişki gösteren, iki aydan küçük, istatistiksel olarak anlamlı bir vücut kütle indeksi azalması gözlendi (29’dan 28.8’e).  [176]

Melatonin güçlü bir kilo kaybı veya anti-kilo alma maddesi olma ihtimali düşük olsa da, bu parametreleri yararlı bir şekilde etkilemektedir.

7 İskelet Kası ve Fiziksel Performans

7.1. Redox  Ve Asitlik

6mg melatonin egzersizden hemen önce (30 dakika) gençler (18-20) tarafından alındığında, egzersiz ile uyarılan lipid peroksidasyon miktarını azaltabilir ve dahili antioksidan enzimlerin düzeylerini önemli ölçüde korur ve hatta biraz yükselir gibi görünmektedir. . [177] Bu çalışmada, egzersizden alınan plazma trigliseridleri, kontrol ile karşılaştırıldığında, melatonin takviyesi üzerine anlamlı şekilde düşmüştür. [177]

• Lipid peroksidasyon : Lipit peroksidasyonu lipitlerin oksidatif bozunmasıdır.

Sıçanlar ezilme yaralanmasına tabi tutulduktan sonra, 10 mg / kg vücut ağırlığında melatonin enjeksiyonları, yaralanmadan 4, 7 ve 14. günlerde kontrol göre daha iyi kas fonksiyonu ile ilişkili olup, yaklaşık 1.2 ila 1.3 kat daha iyi toparlanma sergilemiştir . [191] Bu, uydu hücrelerindeki bir artışa (2 misli) ikincil olarak ve ilk dozdan sonra ölçülen apoptotik hücrelerde 4 gün işaretleyiciye kadar  ( % 50 düşüş) daha fazla etki yapmadan bir düşüşe ikincil olarak görülüyor.

Uydu hücrelerindeki bu artış yaralanmamış dokuda gözlemlenmemiştir. [191] İskelet kası iskemi / reperfüzyon yaralanmaları ile doku ölümü ve hücresel bozulmada bir azalma gözlenmiştir. [192] Hücresel koruma mekanizması muhtemelen melatoninin anti oksidatif kapasitesine ikincil olarak hücre geçirgenliğinin korunması ile ilişkili görünmektedir. [193]

• İskemi / reperfüzyon : Kritik hastalarda önde gelen ölüm nedenlerinden biri olan çoklu organ yetmezliğine yol açabilen miyokard enfarktüsü, transplantasyon, inme ve travmayı takiben sık görülen bir durumdur.

7.2. Aerobik Egzersizi

Sporcularla ilgili en az bir çalışma gece melatonin desteğinin (5mg) gündüz fiziksel aktivitesini engelleyip engellemediğini araştırdı. Çalışma, derin uykudan dolayı fiziksel performansa herhangi bir zarar gelmedi. [194]

Egzersizden 3 saat önce 5 mg melatoninin alındığı bir çalışmada, 4 km bisiklet testi ile değerlendirildiğinde, melatoninin derin uykuyu artırdığı ve reaksiyon süresini azalttığı, ancak fiziksel performansı önemli ölçüde etkilemediği bulundu. Yazarlar, melatoninin gün içindeki fiziksel performans üzerindeki engelleyici etkisinin, fiziksel özelliklerden daha nöral olduğunu ileri sürmektedir. [195]

8 Hormonlarla Etkileşimi

8.1. Östrojen

Menopoz sonrası göğüs kanseri ölümlerini araştırırken, melatoninin uyku öncesinde 3 aylık günlük melatonin takviyesinden 4 ay sonra serbest östrojen (17b-östradiol ölçümü) üzerinde herhangi bir etkisi olduğu görülmemektedir. [196]

Aromataz enzimini (CYP1A1 / 2, testosteronun östrojene dönüştürülmesi) incelendiğinde, melatonin aromataz ile etkileşime girdi gibi görünüyor. Testosteron uygulamasından (östrojen yoluyla) sonra çoğalmaya şartlandırılan MCF-7 (meme kanseri) hücrelerinde, melatoninin, çoğalmayı hafifçe bastırdığı ve aromatazın fizyolojik konsantrasyonlarda (1nM’de kontrol seviyelerinin yaklaşık % 58’i), farmasötik konsantrasyonlar ile karşılaştırıldığında (  % 10, 10uM’de). Kortizol ile uyarılan Aromataz (cAMP) yukarı düzenlemesinin bastırmayı başardı. [197]

Bu eylemlerin, aromataz uyarıcı genlerin aşağı yöne düzenlemesine ikincil olarak Melatonin reseptörleri 1’in aktivasyonu yoluyla olduğu görülmektedir [199] Bu etkiler aynı zamanda menopoz sonrası östrojenle cevap veren göğüs kanserinde östrojen üretiminin kaynağı olan fibroblast hücrelerinde de kaydedilmiştir. [200]

Melatonin aromatazı düzenler gibi gözükmekte ancak testosteron takviyeleri ile kullanılabilecek bir farmakolojik müdahale olarak rol oynamaktan ziyade yaşla ilişkili eksikliği önleme olasılığı daha yüksektir.

8.2. Androjenler

Hamster testislerinin Leydig hücrelerinde, melatonin, androjen sinyalini Melatonin reseptörleri 1 aracılığıyla bastırıyor gibi görünmektedir. Melatonin reseptörlerinin 1 melatonin bağı , 3β-HSD ve 17β-HSD gibi diğer steroidojenik enzimlerin yanı sıra StAR enziminin azaltarak düzenlemesine yol açar. [201] Bu etkiler D-aspartik asit’in karşısında ve Kortikotropin salınım hormonu (CRH) etkilerine paralel görünür. [201]

• 17β-HSD : 17-ketosteroidlerin indirgenmesini katalize eden bir grup alkol oksidoredüktazları ve steroidogenesis ve steroid metabolizmasında 17β-hidroksisteroidlerin dehidrojenasyonudur.
• StAR : Steroid hormonlarının üretimindeki hız sınırlayıcı adım olan hücre içerisindeki kolesterol transferini düzenleyen bir taşıma proteinidir.
• CRH : Stres tepkisinde yer alan bir peptit hormonudur. 

Melatonin, Leydig hücrelerinden CRH’nin pasif yayılımı ile eşleştirilen hücre içi kortikotropin salınım hormonu düzeylerini [201] artırdığı görülmektedir [202], araştırmacılar, melatonini, CRH reseptörünün karşıtı ile çiftleştirecek ve bu da CRH reseptörünün bastırıcı etkilerini tamamen ortadan kaldırmıştır. [203] Melatonin, CRH sentezini arttıran p38’in fosforilasyonunu azaltmak için Melatonin reseptörleri 1 yoluyla çalışıyor gibi görünür, [204] sonra CRH, androjen sentezini baskı altına alır. [203]

Melatonin, testiste testosteronun dolaylı negatif bir düzenleyicidir.

Sağlıklı erkeklere ilave edildiğinde, 6 mg melatonin testosteron düzeylerini önemli ölçüde etkilemez. Testosteronda egzersize bağlı düşüşü azaltmak eğilim gösterebilir. [79] Bir ay boyunca her gece alınan bu aynı doz, sağlıklı erkeklerde testosteron düzeylerini, luteinizan hormon seviyelerini veya follikül uyarıcı hormon seviyelerini değiştirmez. [165]

Negatif düzenleme mekanizmalarına rağmen, melatoninin sağlıklı erkeklerde testosteron düzeylerini gerçekten etkilediği görülmemektedir.

8.3. Kortikosteroidler

50mcg, 500mcg ve 5mg dozlarında genç sağlıklı erkeklerde ilave melatonin, 02: 30’da alındığında ve sonrasında 150 dakika boyunca ölçülen dolaşımdaki kortizol düzeylerini etkilemek için görünmemektedir. [114] 5 g melatonin, akşamları dört gece benzer şekilde demografik olarak alındığında ve uyku esnasında ölçümler alındığında, kortizolün eğrisi altındaki 24 saatlik alan (AUC) hafifçe artar. [115]

Obez olmayan menopoz sonrası kadınlarda 54-62 yaş aralığında yapılan bir klinik çalışmada, 100 mg’lık bir melatonin dozu, melatonini 12 saate kadar yükseltecek şekilde gözlemlendi. [81] Saat 08.00’da alınan melatonin kortizolü 24 saat artırdı –  hafifçe (219 +/- 17 ila 229 +/- 14 nmol / L’lik, % 4,5’luk bir artış) ancak 20: 00-01: 00 saatleri arasında harici östrojenle bastırılan önemli bir artışa neden oldu. 80]

8.4. Büyüme Hormonları

Melatonin takviyesi, tek enjekte edilen GHRH dozlarının etkilerinin arttırılması ve ikinci atışın büyüklüğünün normalleştirilmesi ile gösterildiği gibi, büyüme hormonu salgılanmasını , büyüme hormonu salınımı hormonu (GHRH) için tekrar sentez etmek için ikincil olarak uyarmaktadır.[205] Mekanizmanın piridostigmin’eye (bir çeşit ilaç) benzer olduğu düşünülmektedir. [205]

Hem 500 mcg hem de 5 mg melatonin, uyanıklıktan sonra bir saat sonra büyüme hormonu seviyelerini arttırmada benzer şekilde etkili görünüyor ve bu noktaya kadar eğri altında kalan alan (AUC), alımdan sonra 150 dakika normalize etme eğilimi sergiliyor ve bu noktaya 16+ / -4.5 ila 17.3 +/- 3.7mUh / L. 50 mcg’lik bir doz plasebodan önemli ölçüde farklı değildir. [114] 5 mg’lık doz başka yerlerde test edilmiş ve 24 saat boyunca ölçülmüştür, ancak toplam artış daha azdır (temel düzeyleri 3.4 +/- 1.3 mU / l’den 5.3 ± 2.4 mU / l’e arttırmaktadır ve istatistiksel olarak anlamlı değildir. [115]

500 mg’lık bir melatonin dozu egzersizle ilişkili ve insülin kaynaklı hipoglisemi (düşük kan şekeri) gibi görünen serotonin tarafından uyarılan büyüme hormonunun salınmasını bastırabilir. [206]

500-5,000 mcg aralığındaki melatonin takviyesi, melatonin’in, doğrudan emilimi yerine, GHRH’nin etkilerine duyarlı olabilme özelliğinden kaynaklandığı düşünülen, istirahat halindeki sağlıklı genç erkeklerde büyüme hormonu seviyelerini şiddetlice artırabilir.

Büyüme hormonu ile ilgili olarak melatonin ile egzersiz arasındaki etkileşimler biraz karışıktır çünkü gençlerde ve sağlıklı insanlarda direnç eğitimi alan plaseboya karşı 500 mcg ve 5 mg melatonin kullanan bir çalışma, egzersiz sonrası 120 dakika boyunca 5 mg melatonin’in büyümeyi önemli ölçüde artırdığını belirtti. Hormon tepkisi, erkeklerde plaseboya göre 500 mcg anlamlılık kazanmıştır. [207]

Konuyla ilgili yapılan diğer çalışmalar, anaerobik bisiklet egzersizinden önce alınan 5 mg oral melatonin dozunun, büyüme hormonuna olan zirve ve toplam maruziyeti yaklaşık % 72 oranında önemli ölçüde arttırabileceğini belirtti. [78] Direnç eğitilmi almış yetişkin erkeklerdeki, egzersizden bir saat önce 6 mg melatonini tamamlayan tam vücut direnci eğitimine tabi tutulan diğer bir çalışmada, plaseboya göre, melatoninin egzersize bağlı büyüme hormonundaki artışları azalttığı kaydedildi. [79]

8.5. Prolaktin

50 mcg, 500 mcg ve 5 mg melatonin, melatoninin diğer hormonları etkilediği bir zaman diliminde, sindirim sonrası 150 dakika boyunca prolaktin düzeylerini önemli ölçüde etkilemiyor gibi görünmemektedir. [114] Bununla birlikte, dört gün süreyle alınan 5 mg melatonin, 24 saatlik prolaktin seviyelerini olumlu olarak etkilemektedir. [115]

9 Oksidasyon ile İlişkileri

9.1. DNA Hasarı

Melatonin çok modlu bir antioksidandır ve katalaz ve süperoksit dismutazlar gibi bazı antioksidan enzimlerin konsantrasyonunun arttırılmasına neden olur [188] ve doğal olarak antioksidatif özelliklere sahip bir yapıya sahiptir. [208] [209] [210] 

• Katalaz : Katalaz, oksijene maruz kalan neredeyse tüm canlı organizmalarda bulunan yaygın bir enzimdir. Hidrojen peroksitin su ve oksijene ayrışmasını katalize eder.
• Süperoksit dismutaz : Süperoksit radikalinin değişimini sıradan moleküler oksijen veya hidrojen perokside dönüşümlü olarak katalize eden bir enzimdir.

Antioksidan araçlar vasıtasıyla, melatonin, doza bağımlı bir şekilde 1uM’de 24 ± 1 % bastırması ve 100uM’de 80 ± 3 % ile DNA’ya mineral kaynaklı hasar (bu çalışmada, krom III kullanıldı) önleyebilir. [215] Melatonin, konsantrasyona bağlı bir temelde (yeşil çay kateşinleri, resveratrol ve alfa-lipoik asitten daha iyi performans gösteren) koruyucu bir testtir. 3.6 ± 0.1uM’lik bir IC50 değerine sahiptir. [215]

• IC50 : Yarım maksimum uyarıcı konsantrasyonu (IC50), bir maddenin belirli bir biyolojik veya biyokimyasal işlevi bastırma  gücünün bir ölçüsüdür.

10 Vücut Organları İle Etkileşimi

10.1. Mide

En az bir kör araştırmada , her gece alınan 3 mg melatonin Gastroözofageal Reflü Hastalığının (GÖRH) öznel değerlendirmelerini ve mide ekşimesinin azalmasını sağladı. Omeprazole (bir çeşit mide ilacı) göre daha az etkili, ancak ikisi kombinasyon halinde kullanıldığında katkı maddesi idi. [216]

• Gastroözofageal Reflü Hastalığının (GÖRH) : Mide asidinin sıklıkla ağzınıza ve midenize (özofagus) bağlanan tüpe geri aktığı zaman ortaya çıkar. 

Melatonin grubunda (n = 7), ülserlerin tam iyileşmesi, 21 gün boyunca 5 mg melatoninin (her grupta omeprazol ile eşleştirilmiş) günde iki kez Heliobactor pylori için test pozitif mide ülseri bulunan hastalarda görüldü ve L- Triptofan grubunu kapsar, ancak sadece omeprazol verildiğinde, 7’de sadece 3’ünde kontrol altında tam iyileşme vardı. [217] Ülser üzerindeki bu iyileştirici etkiler, omeprazol ile birlikte H. pylori negatif mide ülserlerinde de görüldü [178]. Aspirinle oluşturulan mide ülserleri üzerine yapılan bir çalışmada, izolasyonda melatonin koruyucu etkiler gösterdi. [218]

• Heliobactor pylori :  Mide ve oniki bağırsakta kronik iltihaplanmaya neden olan ve dünya çapında ülserlerin yaygın bulaşıcı bir sebebi olan bir bakteridir. 

10.2. Gözler

Melatonin, retinal Melatonin reseptörleri 1 aktivasyonunun göz basıncını düşürdüğü göz, melatonin reseptörlerini (Melatonin reseptörleri 1 ve 2) ifade ettiği gibi [219] [220] [221] göz sağlığını etkileyebilir. Bu, sağlıklı erkeklerde melatonin takviyesi sonrasında ve katarakt cerrahisi öncesi önceden kullanıldığında görülür [223] Saat 6’da oral yoldan verilen 500 mcg’lik bir melatonin dozu, sağlıklı erkeklere göre, göz içi kan basıncını 21:00:22:00  oranında önemli ölçüde düşürmekte ve 20:00 ve 23:00-24:00 de istatistiksel olarak önemsiz bastırmayı korumaktadır.  [222]

Mekanizmaları araştıran bir çalışmada, retinanın melatonin bağları ile kuluçkaya yatırılmasının, adrenalin reseptörlerinin modülasyonu, beta (2) adrenerjik reseptörün aşağı düzenlenmesi ve alfa (2) adrenerjik reseptörün yukarı düzenlenmesi ile ilişkili olduğu ve bunun da adrenalin eylemlerini baskıladığı belirtildi. 224] Karbonik anhidrazların protein içeriği aynı zamanda, gözdeki kan basıncında düşüş sağlayabilen melatonin karşıtlarıyla azaltılır. [225]

• Karbonik anhidraz :Enzim engellemesi yoluyla proksimal renal tübüllerde bikarbonat alımının bastırması yoluyla diürez oluştururlar.

Melatonin, göz içi kan basıncını melatonin reseptörleri vasıtasıyla azaltarak, göz kan basıncını düzenler gibi gözükmektedir. Bu etki, adrenalin aracılı tansiyon artışlarının etkilerini bastırarak oluşabilir. 500 mcg’lik bir oral doz, kullanımdan 2-3 saat sonra gözdeki kan basıncını düşürebilir.

Gözdeki melatonin konsantrasyonu (göz sıvısı), sabah ve öğleden sonra (800 ve 1600 saat) ölçüldüğünde gözünde glokom hastalığı olanlar ve normal insanlar arasında kabaca benzer görünmektedir; [226] seviyeleri akşamlara göre daha düşük bir zamandır . [227] Glokoma sahip kişilerin daha düşük uyku melatonin seviyesine sahip olup olmadığı bilinmemektedir. [228]

Melatonin 6 ay süreyle 55 kişide (110 test göz) 3mg melatonin kullanan açık etiketli bir pilot çalışmada, hastaların çoğunda hafif iyileşme veya hastalık patolojisinin düzgünlüğü ile ilişkilendirildi. [229]

10.3. Kulaklar ve İşitme

Melatonin ve kulak çınlamasını araştıran bir çalışmada, 30 günde bir gece (1 aylık çift kör geçiş) alınan 3 mg melatoninin, kulak çınlaması için 3 derecelendirme ölçekten en az 2’sinde , melatonin grubunun % 57’si yararlanırken plasebo raporlama faydasının sadece % 25’idir. Melatonin erkeklere kadınlardan biraz daha fazla fayda sağladı. [144] Bu çalışma benzer bir yapılandırılmış bir önceki çalışmanın bir kopyasıydı, melatonin grubunun % 46.5’inin fayda sağladığını ve plasebo’nun % 20’sinin aynı bildirdiğini bildirdi. [230]

Şu ana kadar melatonin ve kulak çınlaması üzerine sadece bir başka çalışma yapılmıştır ve bu ileriye dönük açık etiketli çalışmada, 4 haftalık olarak alınan 3 mg melatonin, kulak çınlaması semptomlarının azalmasıyla ilişkiliydi ve bu kulak çınlamasının yararları ile genel olarak ilgisizdir.  [231]

Bir başka deneme çifti çalışmasında, hem kan komponenti tedavisi hem de melatonin izolasyonunda, kan akımı arttırıcı ilaç Sulodexide ile 250-500 mg (diğer iki grup izolasyonda ve kontrolde melatonin olmak üzere) eşleştirilmiş 3 mg melatoninin, izolasyonda daha etkili olduğu bulundu ve Plasebo ile kombine tedavi ile birlikte kulak çınlamasına karşı ilave yararlar görüldü. [232]

Hem Tinnitus Handikap Envanteri (TIN) hem de acufenometry ile değerlendirildiğinde, kombinasyon terapisi örneklerinin % 79.4’ünde ve melatonin alan gruptaki kişilerin % 58.8’inde iyileşme görüldü. [232] Bu çalışma Pubmed’de yayınlanmıştır. [233]

• Tinnitus Handikap Envanteri (TIN) : Bir kişinin yaşadığı sıkıntı miktarını belirlemek için kendi kendine uygulanan bir tinnitus testidir.

Melatonin, kulak çınması için bir tedavi değildir, ancak, kulak çınlaması ile ilişkili daha az görülen sesi hissederek, kulak çınlaması ile ilişkili semptomları baskılamak ve uykuyu iyileştirmede plasebodan daha etkili gibi görünmektedir.

11 Kanser Metabolizması ile Etkileşimleri

11.1. Mekanizmalar

Melatonin, ömürle ilişkisi olan telomeraz enzimi (astragalus membranaceus gibi) ile olan etkileşimleri gösteren birkaç takviyeden biridir. Genelde daha yaşlı kişiler, halen daha yüksek telomeraz aktivitesine sahip olan gençlere göre daha az telomeraz aktivitesi yaşarlar. [234] [235]

• Telomeraz enzimi : Telomeraz, yaşlanma süreciyle ilişkili olabilen hücrelerimizin içinde bulunan bir enzimdir.

10 mg / kg melatoninin karın içi enjeksiyonla beslenen genç ve yaşlı farelerin günlük 21 gün boyunca karşılaştırıldığı bir çalışmada, mide mukozasında melatoninin telomeraz aktivitesini artırdığını buldular. Sıçan yavrularının sadece % 55’inde tespit edilebilir telomeraz aktivite seviyeleri olduğu zaman, yaşlı sıçanlar tespit edilebilir telomerazdan saptanabilir seviyeleri olan sıçanların % 45’ine (telomeraz PCR ELISA kiti tarafından değerlendirildi) geçerken, melatonin seviyelerini % 100’e yükseltti. [ 237]

Hücre reseptörünün (Melatonin reseptörleri 1) canlılarda aktivasyonu, bir MCF-7 hücre dizisinde yaklaşık 50 telomeraz, TERT (araştırmada telomeraz [238] ile iyi ilişkisi olduğu gözlenmiştir) katalitik altbiriminin RNA düzeylerini Doza bağımlı olmadan 1nM konsantrasyonda % 1nm artırabilir. [236] Bununla birlikte, bir karşıtın RZR / RORa’ya /(bir nükleer reseptör melatoninin [61] ile bağlanabilir)  bağlanması, konsantrasyona bağlı olarak TERT ifadesini, konsantrasyona bağlı olarak,% 30-40 oranında azaltabilir. [236] Hiçbir reseptör TR alt ünitesini etkilemiyor gibi görünmektedir.

• MCF-7 : 1970 yılında 69 yaşında Kafkas bir kadından izole edilen bir göğüs kanseri hücre çizgisidir.
• TERT :  Telomeraz denilen bir enzimin bir bileşenini yapmak için talimatlar sağlar. Telomeraz, kromozomların uçlarında bulunan tekrarlanan DNA parçalarından oluşan telomer olarak adlandırılan yapıları korur.
• RNA : Ribonükleik asit, genlerin kodlanması, kod çözülmesi, düzenlenmesi ve ifadesinde çeşitli biyolojik rollerde gerekli olan polimerik bir moleküldür.

Melatonin, telomerazın fizyolojik olarak ilgili konsantrasyonlarında eşit potens olarak görülen katalitik altbirimini pozitif ve negatif olarak düzenleyebiliyor gibi gözükmektedir. En az bir adet sıçan araştırması, takviyeyle alınan farmakolojik olarak yüksek melatonin düzeylerinin telomeraz ifadesini arttırdığını belirtti.

• ERα :Cinsiyet hormonu östrojen tarafından aktive edilen bir nükleer reseptör olan iki ana tip östrojen reseptöründen biridir.

Östrojenler, telomeraz (TERT) başlatıcısındaki eksik bir östrojen cevap elementine bağlı olarak, telomeraz aktivitesini uyarabildikleri görülmektedir. [239] Estradiol, ERα vasıtasıyla telomerazı yukarı doğru düzenleyebilir. [240] Melatonin aromataz düzenleyebilir ve östrojenlerin neden olduğu aşırı telomeraz aktivitesini ve kadmiyum gibi östrojenik bileşikleri baskılayabilir [241], hücre yaşayabilirliği için daha yüksek telomeraz düzeyleri ifade eden östrojen yanıtlı kanserler için yararlıdır. [242]

Kanserli östrojenle cevap veren hücre çizgilerinde TERT dönüşümünün bastırması sıçan içme suyunda 0.1 mg / mL melatonin ile canlılarda gözlenmiştir [244]

Melatonin, TERT DNA’dan RNA’ya genetik bilginin aktarımı düzenlenmesi yoluyla çevresel ve dahili östrojenler yoluyla aşırı telomeraz dönüşümünü baskılayabiliyor gibi görünüyor. Bu, uzun süredir var olan etkileri ile keşfedilmemiş bir anti-kanser mekanizmasıdır.

11.2. Meme Kanseri

Bir meta-analizde tümörlü kanserli hastalarda bir yıl sonra ölüm riskini azaltmak için nıspi risk (RR) 0.66 ve % 95 CI 0.59-0.73 ile melatonin kaydedildi ve bu yaklaşık dörtte bir risk olduğunu gösterdi. [ 245]

Melatonin, kanser hastalarında genel bir koruyucu etki yapabilir, bu da ölüm oranını düşürür.

Melatonin düzeylerinin, günlük ritim bozuklukları ve üriner metabolit seviyeleri gibi belirteçler vasıtasıyla meme kanseri ile ters orantılı olduğu ve azaltılmış melatonin statüsünün meme kanseri riskini arttırdığı hipotezi ileri sürülmüştür. [247] [248] [249]

Moleküler reseptörlerin DNA’dan RNA’ya genetik bilginin aktarımı aktivitesini etkileyen, aromataz enzim protein içeriği modülatörü rolü, siklin D1 baskılayarak hücre döngüsünün düzenlenmeside dahil olmak üzere göğüs kanserinde melatoninin rolüne ilişkin birkaç mekanizma araştırılmıştır. [249]

• Siklin D1 :  Somatik hücrelerde büyüme faktörü uyarımına yanıt olarak G1-S geçişinin temel bir düzenleyicisidir.

11.3. Yardımcı Terapi

Yüksek doz balık yağı (4.9 g EPA, 3.2 g DHA) ile veya olmadan, ileri mide kanseri üzerine yapılan bir araştırmada yüksek dozda (18 mg) melatonin araştırılmıştır. [250] Bu çalışma, ilk 4 hafta tedaviyi ve önümüzdeki 4 hafta için kombinasyon tedavisini kullandı.

Hem balık yağı hem de melatonin, katkı etkileri ( % 68) iken ağırlık stabilizasyonu veya kilo alımı (balık yağındaki hastaların % 38’i, melatonin için % 27) için sınırlı bir etkinliğe sahip olmalarına rağmen, dolaşımdaki biyolojik belirteçler veya protein ve peptidlerde hiçbir değişiklik gözlenmemiştir , Bu da kansere bağlı beden zayıflığı ve iştahsızlık için önermiştir. [250]

12 Uzun Yaşam ve Ömür Uzatma

12.1. Gerekçe

Melatonin’in ömrü uzatan özellikleri birkaç nedenden dolayı araştırılmaktadır. Sıçanlarda yapılan bir araştırma aslında genç sıçan yavrularından pineal bezin çıkartılmasını ve yaşlı, yaşlı, erkek farelere konmasını kapsıyordu. Bu süreç ömründe % 12’lik bir artış sağladı ve melatonine ikincil olarak teori edildi. [251] Bu hipotez sonuçları, genç sıçanlara takılan eski pineal bezlerin yaşlanmayı hızlandırdığı ters çalışma ile güçlendirilmiştir [252].

Hayatın uzatılmasında geçerli olan şu anda geçerli olan yöntem (kalori kısıtlaması), serbest yemleme ile beslenen kontrol farelerine kıyasla, melatoninin iki kat yüksek dolaşımdaki seviyeleri ile ilişkilidir. [253] [254] Bunun, uzun ömürlü bir biyolojik belirteç mi yoksa bunun nedeni olup olmadığı bilinmiyor.

Genç sağlıklı kontrolleri (n = 20), klinik olarak sağlıklı yaşlıları (n = 24) ve yüz yaşları (n = 24) karşılaştıran bir araştırma, 100 yaşın üzerindeki kişilerin standart tiroid parametreleri yaşlanmasının ve dehidroepiandrosteronun ) arasındaki farkın, günlük ve gecelik melatonin atılımının (idrar) arasındaki farkın, bir normalleşme yaşlanan yaşlı kişilerde ziyade genç kontrol ile daha benzer olduğunu gösterdi. [255]

Melatonin ve beyin epifizi, uzun ömür ile büyük oranda ilişkilidir. Melatonin düzeyleri yaşla birlikte azaldığından, takviye iyileştirici etkilere sahip olabilir.

12.2. Mitokondri ve Hücresel Yapı

Melatonin, yaşlanmayla mitokondriye zorlanan aşırı oksidatif durumu hafifletmek için (sıçanlarda) gösterilmiştir. [256] Bu koruyucu bir etki olarak görülebilir, ancak gençlerde gözlemlenenden daha koruyucu bir etki göstermez.

12.3. Memeli Müdahaleleri

İçme suyu vasıtasıyla, saat 18:00-08: 30 saatleri arasında, BALB / c (albino, laboratuarda yetiştirilen) dişi farelere melatoninin uygulanması, kontrolün ortalama 715 gününden Melatonin ile tedavi edilen gruplarda 843 gün hayat süresinin artış yaptıgı kaydedilmiştir. Bu % 18’lik bir artış. Erkek farelerde 19 aylıkken melatonin başlattığında (yaşlılık durumu) bir ömür uzatma etkisi gözlemlendi. [257]

Çalışmanın başka bir bölümü, gece veya gündüz melatonini verilen NZB farelerini kullanırken, gece uygulamasının ömrü 19 aydan 23 aya çıkardığı ancak istatistiksel olarak anlamlı olduğu ancak gün boyunca yapılan kontrollerin ömrünün bir ay arttığını ve istatistiksel olarak anlamlı olmadığını belirtti . [257]

12.4. Yaşlılarda Çalışmalar

Melatonin (1mg / kg) ve büyüme hormonunun (2mg / kg) kombinasyon tedavisinin, iltihaplı protein ve peptidlerin  (TNF-α ve IL-1) bazı artışlarını tersine çevirdiği ve sıçanlardaki kardiyak dokuda diğerlerini (IL-10) arttırdığı bulunmuştur. Terapi ayrıca NF-kB dağılımında yaşla ilişkili değişiklikleri de ortadan kaldırdı. [258]

Kalp hücrelerindeki yaşlanmayla  görülen mitokondriyal potansiyeldeki azalma da normale dönmüş gibi gözükmektedir [259] ve sıçanlarda rehabilitatif bir tarzda (yaşlı sıçanlara 30 gün takviye edilmiştir) görülmektedir. [260]

• TNF-α : Sistemik iltihaplanmada yer alan bir hücre sinyal proteinidir (sitokin) ve akut faz reaksiyonunu oluşturan sitokinlerden biridir.
• IL-1 : Enfeksiyonlara veya steril hakaretlere karşı bağışıklık ve iltihaplanma yanıtların düzenlenmesinde merkezi bir rol oynayan 11 sitokin grubudur.
• IL-10 : IL-10’un yokluğu, IL-10 üreten farelere göre daha uzun hastalığa, daha fazla kilo kaybına, daha fazla ölüme ve daha yavaş viral hastalıklara yol açmıştır.
• NF-kB : DNA’dan RNA’ya genetik bilginin aktarımını, sitokin üretimini ve hücre sağkalımını kontrol eden bir protein kompleksidir.

Melatonin, yaşlanmaya karşı kalp koruyucu bir etki yaratıyor gibi görünüyor. Söz konusu çalışma, sinerjizmi veya katkı etkilerini değerlendiremediği halde büyüme hormonu tedavisi ile kaldırılmadı.

SAMP8 farelerde ve Wistar sıçanlarında, oral melatonin (1mg / kg) yaşlanmanın ciltteki bazı etkilerini azalttığı görülmektedir. [261]

Sıçanlarda günlük 1 ve 10 mg / kg’lık melatonin uygulaması da pankreas dokusunda ve Ve karaciğer dokusunda yaşla ilişkili değişiklikleri önleyebilir. [262]  [263]

Sıçanlarda ve farelerde 1 mg / kg oral yoldan alınan melatoninin (0.08-0.16 mg / kg vücut ağırlığı insanları veya 70 kg kişi için 5.45 mg) ağızdan alımı ile ilişkili yaşla ilgili değişikliklerin azaltılması, ölçülen tüm organlara yayılmış gibi gözüküyor.

13 Cilt İle Etkileşimi

13.1. Cilt

Cilt hücreleri üzerine yapılan en az bir araştırma, cilt bakım ürünlerinde yaygın olarak bulunan küçük bir α-hidroksi asidin olan glikolik asitin, tiyobarbitürik asit reaktif maddeleri (TBARS) tarafından değerlendirilen lipid peroksidasyonunu, 1 mM konsantrasyonda % 14’e kadar düşürdüğünü, 1: 200 oranında melatonin (glikolik asitten çok daha düşük) TBARS ile değerlendirildiğinde % 80 antioksidan sinerjik etkiye sahiptir [264] Bununla birlikte, glikolik asit ve E vitamini arasında daha kuvvetli antioksidan sinerjizm gözlemlendi.

• TBARS : Bir reaktif olarak tiyobarbitürik asit kullanılarak TBARS testi ile tespit edilebilen lipit peroksidasyonunun (yani yağların bozunma ürünleri olarak) bir yan ürünü olarak oluşturulmuştur.

13.2. Saç

Saç dökülmesinin patofizyolojisi oksidatif strese neden olur [265] ve saç köklerinin oksidatif strese duyarlılığı arttırdığı için androjenik saç dökülmesine uzanır. [266] Direkt bir antioksidan olarak melatoninin potansiyeli, [211] [267] [268] ve saç kökü hücrelerinin melatonini dönüşüm ettikleri ve ürettiği gerçeği nedeniyle [269] [270] saç dökülmesini önlemedeki rolü araştırılmıştır. [271]

Melatoninin kafa derisine topikal olarak uygulanması, melatoninin kan konsantrasyonlarını önemli ölçüde arttırmaz, bunun yerine 20 saatlik ortalama değerlerinde herhangi bir değişiklik olmadan zirve değerlerinde klinik olarak ilgisiz bir artış sağlar. [271]

Canlılarda , 1-5 mM melatonin, etkinin reseptör karşıtları tarafından ortadan kaldırılmasıyla melatonin reseptörüne ikincil olduğu düşünülen saç büyümesini hızlandırdığı keşfedildi (30mM’de bastırması) Dolaylı olarak bu belge aracılığıyla [271]).

Bu büyümeyi artırıcı etkiler, saç follikülünün büyüme fazı yükseldiğinden beri, androjenik saç dökülmesi 6 aydan daha uzun süredir kadınlara verilen, % 0.1’lik melatoninin 1 mL’sini kullanan bir pilot çalışmada doğrulanmıştır [272] ve daha sonra yapılan bir çalışmada, Topikal melatonin ( % 0.03) ile saç yoğunluğunun ve saç hücresi sayısının artmasıyla ilgili olarak, % 27.2 (3 ay) ve % 42.7 (6 ay) daha fazla kontrol ile karşılaştırıldığında katılımcıların % 54.8 oranında artış vardır . [271]

Çalışma yayınlanmış olarak bulunamamış olsa da (dolaylı olarak bir gözden geçirme [271] ‘den bahsedilmiştir), androjenik saç dökülmesi olan 1891 kişi hakkında açık etiketli geniş bir çalışma bulunmakta olup saç dökülme oranının 12.5  % 61.5’e yükseldi, ancak örneklemin % 22.5’inde saç büyümesini uyardı.

Melatonin reseptörleri saç hücrelerinde dönüştürülür. Saç büyümesinin desteklenmesinde rol oynamaktadır. Melatonin hem saç dökülmesini hem de saç dökülmesini durdurmada etkin ve güçlü olduğu görülürken, geriye doğru çekilen saç çizgilerinde olduğu gibi androjen saç dökülmesinde bile, biraz güvenilmez gibi görünüyor ve deneklerin % 100’ünü etkilemiyor.

14 Besin-Supplement Etkileşimleri

14.1. Kafein

Kafein, A2 (A) ‘ya yakınlığı olan bir adenosin reseptör karşıtıdır ve etkileri nedeniyle anti-uyku olarak görülmektedir. Ayrıca uyarıcıdır, ancak bu etki zamanla azalır.

Hem kafein hem de melatonin, aynı enzim sınıfı, özellikle aromataz enzimi (CYP1A1 / 2) tarafından metabolize edilir. Melatoninin yarılanma ömrünü önemli ölçüde etkilemeksizin, melatoninin eğri altındaki alanı (AUC) kafein ile yuttuğunuzda % 120 arttırdığı için bu ikisinin kombinasyonu metabolizma rekabetini ortaya çıkarmaktadır. [273]

Farelerde ve canlılarda hücresel fonksiyonu araştırırken, kafein, Alzheimer’e bağlı bilişsel açığın önlenmesinde melatonin gibi benzer etkiler yaratıyor gibi görünse de, daha güçlü olduğu ve melatoninin faydalanmasını mani tuttuğunda aktif olarak bastırdığı gösterilmiştir. [274] Bu etki kendiliğinden adenosin reseptörleri vasıtasıyla gerçekleşir gibi görünmemektedir, ancak fosfodiesteraz-4 (PDE4) bastırması ve cAMP’nin azalmasına karşı çıkan Siklik Adenozin Monofosfat (cAMP) seviyeleri ile ortaya çıkar. [274]

• PDE4 : Siklik adenosin monofosfat (cAMP) üzerindeki degradatif etkisini bloke etmek için kullanılan bir ilaçtır. PDE inhibitörlerinin daha büyük ailesinin bir üyesidir. 
• cAMP : Adenosin trifosfatın (ATP) bir türevidir ve cAMP’ye bağlı yolağı taşıyan birçok farklı organizmada hücre içi sinyali dönüştürmek için kullanılır.

14.2. Alkol

Alkol, bira ve şarap gibi bazı içeceklerin bir bileşenidir ve şaşırtıcı bir şekilde melatonini içerir. Bununla birlikte, alkol tüketiminin sosyal içme sırasında (10-100 g etanol) dolaşımdaki melatonin düzeylerini nasıl etkilediğini araştırırken, bazı çalışmalar gece boyunca ölçülen, % 41’e varan bastırması ile dolaşımdaki veya tükürük melatonin düzeylerinin azalmasını önerir [275] [276] .

[277] Bazı çalışmalarda, melatoninin, bir çalışmaya göre, kadınlarda 330mL ve erkeklerde 660mL olan bira ( % 7.2) kullanıldığında, alımdan 45 dakika sonra melatonin düzeylerinde bir artış olduğu bildirildi [12]

İdrar melatonini düzeyleri ölçülürken, alkol tüketiminden önemli bir etkisi olduğu görülmemektedir [277] [278] [275] ve ve bir çalışma idrarda melatonin salgılanmasında % 9-17 arasında azalma olduğunu göstermektedir (2-4 içecek, sadece birinden görülme etkisi yoktur). [279]

Melatonin üzerindeki alkolün etkileri şu anda net değil.

14.3. C vitamini

0.5uM’de melatonin (1uM) ve vitamin C’yi değerlendiren bir canlılarda çalışmada, krom III tarafından uyarılan oksidatif hasardan DNA’nın korunmasında sinerji sağladığı gösterilmiştir. [215] C vitamini ile görülen hafif oksitleyici etkiler melatonin birlikte kuluçkalandığında tersine çevrildi. [215]

14.4. Alfa-Lipoik Asit

Melatonin (1uM) ve alfa-lipoik asidi (5uM) değerlendiren bir canlılarda çalışma, DNA’nın krom III tarafından oluşturulan oksidatif hasardan korunmasında koruyucu etkilerinde sinerjik olduğunu ortaya koydu. [215]

14.5. Triptofan ve 5-HTP

Triptofan, 5-HTP’ye metabolize olan amino asittir; buradan serotonin ve ardından melatonin üretilebilir. Melatonin, triptofanı, katabolizmasını arttırarak üretiminden 5-HTP’ye yönelten triptofan 2,3-dioksigenaz (TDO) enzimini bastıdığı görülmektedir. [280] TDO’nun melatonin ile bastırması takviyeden bağımsız olarak biyoyaralanabilir triptofanın miktarını artırabilir.

• TDO :  Bu gen, kynurenine yolunun birinci ve hız sınırlayıcı adımını katalize ederek triptofan metabolizmasında kritik bir rol oynayan bir enzim enzimini kodlar.

14.6. EGCG

Epigallocatechin Gallate (EGCG), yeşil çay kateşinleri olarak anılan ana polifenoltür. DNA kaynaklı oksidasyona ilişkin canlılarda bir testte, hem 1uM’de melatonin ve EGCG’nin birlikte kuluçlakanmasının, birbirlerinin eylemlerini hafifçe bastırdığı ve karşıtlık gösterdiği bulunmuştur [215] Her ikisi ile birlikte uygulanan genel korumanın ya izolasyondan daha büyük olduğunu, ancak ek bir avantajdan daha az bir fayda sağladığı belirtilmelidir [215]

• Polifenol : Bitkilerde bulunan ve flavonoidler ve fenolik asit de dahil olmak üzere, insan vücuduna büyük fayda sağlayan ve hastalıklara karşı savaşmaya yardımcı olan bileşiklerdir.

14.7. Resveratrol

Canlılarda olarak test edildiğinde, şarap polifenolü olan resveratrol, DNA’yı oksidatif hasardan korumak için melatonin ile sinerjik veya karşıtlık göstermedi. [215] Bununla birlikte, resveratrolün DNA üzerindeki hafif oksitleyici etkileri, ortama melatonin eklendiğinde kaldırılmıştır [215]

Resveratrol, melatonin ve resveratrolün hem beta-amiloid pigmentasyondan (Alzheimer ile ilişkili) hipokampal hücrelerdeki zehirlilikiten doza bağımlı koruma sağladığı nöro-koruma ile ilgili olarak melatonin ile sinerjizmi sergilemektedir, çünkü kombinasyon aynı etkileri uygulayacak dozdan daha azına gereksinim duymaktadır .[120] Bu, antioksidatif yollarla sağlanır ve izolasyondaki süper yüklenme, sinerjizmeyi geçersiz kılar. [120]

• Beta-amiloid : Alzheimer hastalarının beyinlerinde bulunan amiloid plakların ana bileşeni olarak Alzheimer hastalığında çok önemli rol oynayan 36-43 amino asitten oluşan peptidleri ifade eder.

14.8. Egzersiz

Bir besin olmamasına rağmen, melatonin, sinir yaralanmasından sonra nöronal onarımın hızlandırılmasıyla ilgili fiziksel egzersiz ile sinerjik etkiler göstermiştir [281] ve genel nöro-koruyucu etkiler açısındandır. [282] Egzersiz ile bağlantılı olarak, günlük çalışma grubunda günde 10 mg / kg melatonin verildiğinde, ventral boynuzda daha fazla  beyin motor kontrolü kaydedildi ve sıçanlarda fonksiyonel kapasite geliştirildi. Bu nöronlarda Nitrik Oksit Sentezinin (iNOS) bastırılması yoluyla oluştuğu hipotezi öngörülmüştür, çünkü iNOS, nöronal hasar sırasında artma eğilimindedir. [281]

İkinci çalışmada, Alzheimer hastalığına yatkın farelerde [283] aynı miktarda melatonin, çalışan bir tekerleğe ücretsiz erişimle eşleştirildiğinde, sinerjik olarak sinirsel oksidasyonu ve beyindeki Alzheimer patolojisini azaltırken refleksleri ve hafıza fonksiyonunu koruyabildiğini belirtti. [282] Melatonin ve egzersiz, Koenzim 10’un habercisi olan beyin hücrelerinde Koenzim 9’u önemli ölçüde artırdığı göründü. [282]

14.9. Selenyum

İskemi hasarından önce sıçanlara verilen sodyum selenat (selenyum kaynağı) ve melatonin tedavisi koruyucu yararlar sağlayabilir. [284]

14.10. Galantamin

Galantamin, asetilkolinesteraz enzimini bastırması ve beyindeki asetilkolin seviyelerini yükselten kolinerjik bir ilaçtır. Etkili seviyelerde melatonin (0.3-10uM) ve galantamin (10-300nM) rotenonun neden olduğu oksidatif strese karşı sinerjik koruma sağlayabilmesine karşın, 300nM galantamin ve 10uM melatonin nöronları sırasıyla % 56 ve % 50, 0.3uM melatonin ile korur Ve 10nM galantamin kombinasyonu 30 ila 33 kat daha düşük konsantrasyonlarda olmasına rağmen aynı düzeyde koruma sağlar. [285]

Bu sinerjizm moleküller ile sınırlı kalmayabilir, ancak nikotinik ve melatonin reseptörleri aracılığıyla aracılık edilebilir. [285]

• Asetilkolinesteraz enzimi : Vücuttaki birincil kolinesteraztır. Asetilkolinin ve nörotransmitter olarak işlev gören diğer bazı kolin esterlerinin parçalanmasını katalize eden bir enzimdir.
• Rotenon : Geniş spektrumlu sinek/böcek ilacı, balık öldürücü ve haşere ilacı olarak kullanılan kokusuz, renksiz, kristalli bir izoflavondur.

15 Güvenlik ve Yan Etkileri

15.1. İnsan Zehirlenmesi

240 mg’a kadar [286] ve 500 mg’a kadar oral [287] ve damariçi enjeksiyonlar [288] melatonin ile kısa süreli olarak alınan toksikolojik etkilerle ilişkili değildir.

Uykusuzluğa sahip yaşlı insanlarda, 2 mg’lık melatonin (uzun süreli serbest bırakılmış formül) 6 aylık herhangi bir hasarla ilişkili değildir [137] ve ortalama yaştaki çocuklarda 5 mg’da (Otizm, beyin felci, epilepsi) belirtileri olarak uyku bozukluklarından mustarip 6 yaşında (tedavinin başlangıcında) güvenli gibi görünmektedir . Bakıcılar tedaviye başlandıktan 3.8 yıl sonra , bazı bakıcılar dozu 10 mg veya 15 mg’a yükseltir. [289]

15.2. Tolerans

Uyarılmadan 1-2 saat önce alınan, kontrollü salım kapsülünde melatonin 2 mg tedavisinin 6 ay (n = 112) ve 12 ay (n = 96) olarak değerlendirilen bir çalışmada, 20-80 yaşları arasındaki uykusuzluk sorunu olan insanlarda herhangi bir göstergesinde başarısız oldu . Yazarlar, 3-4 aylık periyotta melatoninin etkilerine hafifçe duyarlı olduğunu belirttiler; bu, günlük ritmin daha iyi karışmasına neden oldu. [290] Bu sonuçlar, 791 kişiden oluşan bir örnekle, 6 ay süren bir başka çalışmada tekrarlandı. Kullanmaya bağlı melatonin toleransı gözlenmemiştir [137].

Örneklem büyüklüğü 421 insan olan 6 ay süren bir başka çalışma da bu sonuçları tekrarladı. [138]

Bir avuç büyük ölçekli, 6-12 aylık çalışmalar, melatoninin devam eden toleransına yol açmadığını göstermektedir.

15.3. Kullanmayı Bırakma

Benzodiazepinler popüler bir sakinleştiricidir ve geri çekilme etkileri olduğu bilinen bu nedenle, melatonin takviyesinin, sağlıklı insanlarda geri çekilme veya bağımlılık sağlanıp sağlanmadığı hususunda ortak bir endişedir. Bu endişe biraz benzodiazepin reseptörleri ile etkileşen melatonin tarafından desteklenmektedir. [291] [292] Melatonin kimi zaman anlamlı düzeyde uyku bozukluğu sorunları olan gençlerde uzun süreli olarak kullanılır. [289] [293]

Uyku başlangıcı olan, 3 hafta süreyle melatonin alan (1-5 mg bireysel etkinliğe bağlı olarak) sorunlar yaşayan çocukları araştıran bir araştırmada, takviyeyi durdurmadan önce 1 hafta boyunca yarım doz yarı yarıya azaltılırken, etkilerin sonlandırılması, bir haftanın yarısı dozunun yararı azalttığı durumlarda tekrarlandı. Tedaviyi durdurmak melatoninin faydalarını kaldırdı. [294]

Bu çalışma aynı zamanda, 3 haftalık melatonin kullanımının yararlarının kaldırılmasıyla kaldırıldığı yayınlanmamış bir tezi not etmiştir. Tez çevrimiçi değildir. Hızlı döngülü bipolar bozukluğu olanlarda 10 mg verilen bir diğer çalışmada olumsuz etkiler kaydedildi. Bu örneklemde (n = 5) başlangıçtaki uyku başlangıcı gecikmiş olarak gözlenmiştir [295]

Bunun aksine, uykusuzluklarla ilgili en az bir büyük ölçekli (n = 791) çift-kör çalışma, 2 mg sürekli serbest bırakma formülasyonunda, 6 ay sonra melatonin kullanımını durdurma ile ilgili hiçbir çekilme belirtisinin olmadığını kaydetti. Geri çekme, hem plasebo hem de melatoninde % 28 ile Tyrer anketi ile değerlendirildi. [137] Uykusuzluklarda 6-12 aylık melatonin kullanım verileri, melatoninin kesilmesinden sonraki 2 haftalık bir izleme döneminde, daha iyi uyku kalitesinde, uzun süreli melatonin tedavisi esnasında hoşgörüsüzlükten kaynaklanan hafif bir kalıntı etkisi olduğunu ve kayda değer bir geri çekme etkisi göstermediğini kaydetti ve Plasebodan farklıdır. [290]

Çekilme veya bağımlılığın görünürde yokluğu uykusuzluk belirtileri olan yaşlı insanlarda daha sık görülür. 6-12 aya kadar kullanılan melatonin, bağımlılık ya da yoksunluk belirtileri ile ilişkili değildir, potansiyel bir yoksunluk semptomunun bir örneği uykusuzluğun şiddetlenmesidir. [296] [139] [140]

Melatonin kullanımından çekilme veya bağımlılığın varlığını öne süren sağlam kanıt eksikliği var. Bazı kanıtlar, ilaç bağımlılığı veya geri çekilmeye olumsuz bir etkisi olmadığını onaylar. 2 mg’dan yüksek dozlar yeterince çalışılmadı.

Uyku kalitesinin melatonin müdahalesinden önceki kaliteye dönmesi nedeniyle yararların sona erdirilmesi melatonin üzerine uyku halinin sona ermesinin “reaktif uykusuzluk” olarak görülebileceği düşünülmektedir.

Kimyasal İsimler: Melatonin; Melatonine; 73-31-4; N-Asetil-5-metoksitriptamin; Circadin; 5-Metoksi-N-asetiltriptamin

Moleküler Formül: C13H16N2O2

Moleküler Ağırlık: 232.283 g / mol

(Melatonin için yaygın yazım hataları arasında meltonin, melatoni, melontonin, melontonine bulunur)

Bilimsel Destek ve Referans Metni

Melatonin Referanslar

1. Melatoninin bitkilerde tanımlanması ve plazma melatonin düzeylerine etkileri ve omurgalılarda melatonin reseptörlerine bağlanması.
2. Besin faktörleri ve dalgalanan melatonin seviyeleri.
3. Bitkilerde melatoninin fonksiyonel rolleri ve beslenme ve tarım bilimindeki perspektifler.
4. Geleneksel Akdeniz diyetlerindeIriti M, Varoni EM, Vitalini S.
5. Melatonin.
6. Farklı çeşitlerde domates (Lycopersicon esculentum) ve çilek (Fragariaananassa) melatonin içeriğinin belirlenmesi.
7. Cevizlerde melatonin: melatonin düzeyleri ve kanın toplam antioksidan kapasitesi üzerine etkisi.
8. Melatonin, zeytinyağındaki bir fitokimyasaldır.
9. Kandaki melatonin ve süt ineklerinin diurnal paterni.
10. Sığır süt ve süt ürünlerindeki hormonlar: Bir anket.
11. Yaşlı bireylerde melatonin yönünden zengin gece sütünün uyku ve aktivite üzerine etkisi.
12. Melatonin: Şarapta yeni bir biyoaktif bileşik.
13. Birada bulunan melatonin, insan serumunun melatonin ve antioksidan kapasitelerinin artmasına katkıda bulunur.
14. Montmorency ve Balaton tart kirazlarında (Prunus cerasus) antioksidan melatoninin saptanması ve ölçümü.
15. Çin şifalı bitkilerde melatonin.
16. Melatonin, ROS17 / 2.8 hücrelerinde yağ asidi kaynaklı trigliserit birikimini inhibe eder: osteoblast farklılaşması ve osteoporozun etkileri.
17. Melatonin sentezi yolu: tavuk pineal bezinde ve retinadaki anahtar enzimleri kodlayan genlerin sirkadyen regülasyonu.
18. Gastrointestinal Melatoninin Lokalizasyonu, Fizyolojik Önemi ve Muhtemel Klinik Etkileri.
19. Melatonin ve yaşlanma: insan tedavisi için beklentiler.
20. Triptofan takviyesinin düveler ve süt ineklerinde plazma triptofan ve ilgili hormon seviyeleri üzerine etkileri.
21. Plazma ve gastrointestinal melatonin, plazma kortizol ve Avrupa levreğinin (Dicentrarchus labrax) aktivite ritimlerinin triptofan ve melatonin ile besin takviyesine cevabı.
22. Melatonin, karanlığın hormonu ve daha fazlası: oluşum, kontrol mekanizmaları, eylemler ve biyoaktif metabolitler.
23. Arilalkilamin N-asetiltransferaz: “Timezyme”.
24. Üreme ve sirkadiyen yanıtlara aracılık eden bir memeli melatonin reseptörünün klonlanması ve karakterizasyonu.
25. İnsanlarda endojen melatonin üretiminin genliği melatonin tedavisinden etkilenmez.
26. Ekzojen melatoninin insanda endokrin fonksiyona etkisi.
27. Melatoninin bazı etkileri ve insanlarda salgılanmasının kontrolü.
28. Düşük doz 0.5 mg melatoninin kör deneklerin serbest çalışan sirkadiyen ritimleri üzerindeki etkileri.
29. İnsandaki serum melatoninin yıllık ritmi.
30. Zamanlama, konsolidasyon ve EEG özelliklerinde insan uykusunun ve yaşa bağlı değişikliklerin sirkadiyen regülasyonu.
31. Erkek sıçanlarda pineal melatonin, pineal N-asetilserotonin ve serum melatonin düzeyleri ile yaşın negatif korelasyonu.
32. İnsanlarda melatonin düzeylerinde yaşa bağlı değişiklikler ve uyku bozuklukları için potansiyel sonuçları.
33. Normatif melatonin atılımı: çok uluslu bir çalışma.
34. Melatoninin fizyolojik seviyeleri, insan serumunun antioksidan kapasitesine katkıda bulunur.
35. Melatonin ve yaşlanan popülasyonda uyku .
36. Yaşlanmayla ilişkili olarak epifiz bezi ve melatonin: teorilerin ve verilerin bir özeti.
37. Üriner 6-sülfatoksimelatonin seviyesi ile sebze alımı Derneği.
38. Obez olmayan olgularda kısa süreli modifiye açlığın uyku düzenleri ve gündüz uyanıklık üzerine etkileri: Bir pilot çalışmanın sonuçları.
39. Obezitede nokturnal melatonin sekresyonu üzerine kısa süreliaçlığın  etkisi.
40. Kısa süreli açlık, sağlıklı insanda nokturnal melatonin sekresyonunu inhibe eder.
41. Sıçanlarda yaşam boyu gıda kısıtlamasının endokrin ve metabolik etkileri.
42. Melatonin, vücut ölçüleri, cinsiyet, yaş, mevsim ve majör duygudurum bozukluğu ve sağlıklı bireyleri olan hastalarda ilaç kullanımı ile ilişkili olarak.
43. Sigara içenlerde gündüz dolaşan melatonin düzeyleri.
44. Aktif sigara kullanımı oksidatif strese neden olur ve kan melatonin düzeyini azaltır.
45. Sigara içiminin erkeklerde melatonin düzeylerine etkisi.
46. Sağlıklı Kafkasyalı gönüllülerin bir kohortunda sigara içenler ve içmeyenler arasında CYP1A2 fenotiplerinin bir dağılım çalışması.
47. Pineal Peptit Hazırlama, Epithalamin, Drosophila melanogaster, Fareler ve Sıçanlarda Yaşlanma Yavaşlatır.
48. Merotonin ve pineal peptit preparatı epithalaminin Drosophila melanogaster’de yaşam süresi ve serbest radikal oksidasyonu üzerine etkisi.
49. Hipofiz bezinden gelen peptid geroprotector yaşlı insanların hızlı yaşlanmasını engeller: 15 yıllık takip sonuçları.
50. GTP hidroliziyle indüklenen Gi alfa 1’deki tersiyer ve kuaterner yapısal değişiklikler.
51. Fonksiyonel MT1 ve MT2 melatonin reseptörleri.
52. Melatonin reseptörleri ışığa adımatıyor  : alt tiplerin klonlanması ve sınıflandırılması.
53. Fare Mel1a melatonin reseptörünü kodlayan genin yapısı, karakterizasyonu ve ifadesi.
54. İnsan Mell ve Mellb rekombinant alt tipleri arasında farklılaşan melatonin reseptör antagonistleri, tavşan retina ML1 presinaptik heteroreseptörün farmakolojik profilini değerlendirmek için kullanılır.
55. Mel1a-melatonin reseptörü için genin insan kromozomu 4’e (MTNR1A) ve fare kromozomuna 8 (Mtnr1a) eşlenmesi.
56. Memeli melatonin reseptörlerinin moleküler farmakolojisi, düzenlenmesi ve işlevi.
57. Melatonin reseptörü sinyallemesi: yolu karanlıkta bulmak.
58. Civciv beyin dilimlerinde melatonin reseptör aracılı fosfoinositid arızası stimülasyonu.
59. Meintonin bağlama bölgesi MT3’ün kinon redüktaz 2 olarak belirlenmesi.
60. Melatonin reseptörlerinin karşılaştırmalı farmakolojik çalışmaları: MT1, MT2 ve MT3 / QR2. MT3 / QR2’nin doku dağılımı.
61. Xenopus dermal melanoforlarından yüksek afiniteli bir melatonin reseptörünün ekspresyon klonlanması.
62. Epifiz bezi hormonu melatonin, nükleer reseptör süper ailesinin bir yetimini bağlar ve aktive eder.
63. Melatonin, MT1 melatonin reseptörü aracılığıyla fotoperiyodik sinyaller iletir.
64. Gen yapıları, sıçan melatonin reseptörlerinin biyokimyasal karakterizasyonu ve dağılımı.
65. Hem MT1- hem de MT2-melatonin reseptörünün, sıçan pankreas, adacık ve beta hücresindeki ekspresyonuna dair kanıt.
66. PAZ6 hücreleri, insan kahverengi pre-adipositleri için temsili bir model oluşturur.
67. Melatonin ilişkili bir reseptörün insan hipofizinden klonlanması.
68. Leptin sinyallemesinde, adaptif termojenezde ve torpazda melatonin ilişkili reseptör GPR50 için bir rol.
69. Yetim GPR50 proteininin kemirgen ve insan dorsomedial hipotalamus, tanyositler ve medyan eminensinde ifadesi.
70. Melatonin ilişkili reseptör (GPR50) nakavt fare içinde değişmiş metabolizma.
71. Termoregülasyon: Bir yetim reseptör soğukta yolunu bulur.
72. Melatonin reseptörleri, heterodimerizasyon, sinyal iletimi ve bağlanma siteleri: yenilikler.
73. Yetim GPR50 reseptörü, heterodimerizasyon yoluyla MT1 melatonin reseptör fonksiyonunu spesifik olarak inhibe eder.
74. Melatonin ile gecikmiş uyku fazı sendromunun faz bağımlı tedavisi.
75. Yaşa Bağlı Uykusuzluk için Melatonin Tedavisi.
76. Düşük, ancak yüksek değil, melatonin dozları uzun sirkadyen bir süre ile serbest çalışan kör bir kişi sürükledi.
77. Kör insanlarda serbest çalışan sirkadiyen ritimlerin melatonin ile sürüklenmesi.
78. Melatoninin çekirdek vücut ısısında hipotermik etkisi: daha iyi.
79. Egzersizle indüklenen GH salgılanması, sağlıklı yetişkin erkek deneklerde melatoninin ağızdan alınmasıyla arttırılır.
80. Melatoninin oral alımından sonra direnç egzersiz seansının erişkin erkeklerin fizyolojik ve performans yanıtlarına etkileri.
81. Melatonin yaşlı kadınlarda kortizol seviyelerini arttırır: östrojenler tarafından tersinir.
82. Kadınlarda eksojen melatonin ile pulsatil LH salınımının amplifikasyonu.
83. İnsanlarda oral melatoninin biyoyararlanımı.
84. Premenopozal ve postmenopozal sağlıklı kadın gönüllülerde melatonin farmakokinetiği.
85. Melatonin için basitleştirilmiş bir radioimmunoassay ve biyolojik sıvılara uygulanması. İnsanda plazma melatoninin yarı ömrü hakkında ön gözlemler.
86. İn vivo biyoyararlanım çalışmasında melatonininintranasal  emilimi .
87. Melatoninin İnsan Sitokromları P450 ile Metabolizması.
88. İnsan karaciğer mikrozomlarında melatonin metabolizmasında rol oynayan sitokrom P450 izoformları.
89. CYP1A2’nin melatoninin hepatik metabolizmasında katkısı: İzole mikrozomal preparatlar ve karaciğer dilimleri ile çalışmalar.
90. Melatoninin insan sitokromları p450 ile metabolizması.
91. Fluvoksamin düşük amplitüdlü melatonin profili olan bir hastada melatonin metabolizmasını güçlü bir şekilde inhibe eder.
92. Fluvoksamin birlikte uygulanmasından sonra oral melatoninin artmış biyoyararlanımı.
93. Melatonin, stres hormonu salınımından bağımsız olarak stres altında bellek edinimini geliştirir.
94. Sağlıklı erkeklerde melatoninin vasküler reaktivite, katekolamin düzeyleri ve tansiyon üzerine etkileri.
95. Sağlıklı erkeklerde melatonin uygulamasının kardiyovasküler otonomik regülasyon üzerine akut etkileri.
96. Kadınların dolaşımı üzerine melatonin uygulamasının etkileri.
97. Dopamin salınımı, sıçan hipotalamusun in vitro elektrik alan stimülasyonu ile uyarıldı: melatonin tarafından inhibisyon.
98. Melatonin tarafından dopamin salınımının inhibisyonu: sıçan beyninde bölgesel dağılım.
99. Sıçan hipotalamusundan dopamin salınımının melatonin tarafından inhibisyonu: kalsiyum girişinin düzenlenmesi.
100. Sıçan striatumunda melatoninin glutamaterjik cevabın inhibisyonunun kalsiyuma bağlı etkileri.
101. Dopaminerjik nöron aktivitesinin sirkadyen değişimi: Sabit ışık ve melatoninin etkileri .