Nitrik Oksit Nedir ?

Nitrik Oksit, Azot (N) ve Oksijen (O) ‘dan oluşan ve NO olarak adlandırılan bir sinyal molekülüdür. Nitrik oksit, damarsal gevşemede (kan basıncı düzenlenmesinde , erektil disfonksiyon) bağışıklıkta, iltihaplanmada, anti-pıhtılaşma aktivitede ve hafıza oluşumunda önemli rol oynar.

Nitrik Oksit Tarihi

Doktor Thomas Lauder Brunton ilk olarak 1876’da Nitrik Oksit’in fizyolojik etkilerini tanımıştı. Brunton, hastaya teneffüs etmesi için bir bez üzerine nitrit damlacıkları yerleştirerek anjina hastaları üzerinde denemeler yaptı. Bir dakika içinde hastanın nabzı düzeldi, yüzüne kan gelmişti ve acısı düzeldi. Brunton, nitrit bileşiğinin, kan damarlarının açılmasına ve göğüs ağrısının azalmasına neden olduğu sonucuna vardı. Bununla birlikte, etkiyi yaratan spesifik molekülü ve eylem mekanizmasını bilmiyordu.

Brunton’un keşfinden yüz yıl sonra, bilim adamları ayrıca Nitrik Oksitin kalp ve dolaşım sistemi üzerindeki etkilerini araştırdılar. İngiliz farmakolog Henry Dale, 1900’lerin başlarında damar genişleticiler üzerinde, bir nitrik Oksit biyolojik kaynağı olan amil nitrit ile yapılan çalışma da dahil olmak üzere çeşitli deneyler yaptı.

Dale, amil nitritin sinir sistemi boyunca hareket etmeden kan damarlarını genişletmek için çalıştığını bulmuştur. Bilim adamları, Nitrik Oksit’i haberci molekül olarak tanımlamamışlar veya 20. yüzyılın sonlarına kadar eylemlerini anlayamamışlardır.

1970’lerin ortalarında, Arnavut Amerikalı doktor Ferid Murad, nitrit içeren bileşiklerin, siklik guanosin monofosfat (cGMP) seviyelerini arttıran düz kasta bulunan bir enzim olan çözünebilir guanilat siklazı uyardığını gösterdi. Murad, cGMP’deki bu artışın kan damarlarını genişleterek düz kas gevşemesine neden olduğunu gösterdi. Araştırmacılar, bu düz kas gevşemesinin, bu ilişkiyi deneysel olarak göstermedikleri halde Nitrik Oksit eylemiyle oluştuğunu öne sürdüler.

Murad, Ignarro ve Robert F. Furchgott, 1998 Nobel Ödülü’nü Nitrik Oksiti tanımlayan Fizyoloji veya Tıp dalında aldı.

1981’de, farmakolog Louis J. Ignarro, Nitrik Oksit’i düz kas ve diğer hücre tipleri üzerinde hareket edebilen bir gazlı haberci molekül olarak tanımlayan deneyleri gerçekleştirdi. Bu deneylerin sonucunda Murad, Ignarro ve Robert F. Furchgott, 1998 Nobel Fizyoloji ya da Tıp Ödülü’nü aldı.

İsveçli Nobel Komitesi, “Bir hücre tarafından üretilen bir gazın sinyal iletmesi, zarlardan nüfuz eder ve başka bir hücrenin işlevini düzenler, biyolojik sistemlerde sinyalleme için tamamen yeni bir ilkeyi temsil eder.” Sorumlu bir molekül olarak tanımlanmadan önce, dolaşım sistemi iyileştirme için, Nitrik Oksitin fosil yakıtın yanması ve diğer kimyasal reaksiyonların bir yan ürünü olduğu düşünülmüştür.

Nitrik Oksit’i keşfeden ve önce eylemlerini araştıran araştırmacılar, kalp ve dolaşım sağlık anlayışına derinden katkıda olduğunu buldular. 1998’de Amerikan Kalp Derneği’nin eski başkanı Dr. Martha Hill, “Nitrik Oksit ve işlevinin keşfi, kalp ve dolaşım  tıp tarihindeki en önemli şeylerden biri.” Dedi. 1998’deki Nobel Ödülü’nün ardından Binlerce bilimsel makale, Nitrik Oksit aktivitesi ile kalp ve sağlığı arasındaki ilişkiyi daha da araştırdı.

1 Biyolojik Önemi

1.1 Nitrik Oksit Yapısı

Nitrik Oksit ,eNOS (endotelyal, NOS-III), iNOS (uyarılabilen, NOS-II) ve nNOS dahil olmak üzere nitrik oksit ailesi tarafından amino asit L-arginininden sentezlenen küçük bir sinyal molekülüdür. (nöronal, NOS-I). Bu enzim ailesi, tetrahidrobiopterin, flavin adenin dinükleotid (FAD), flavin mononükleotid (FMN), demir ve çinko gibi çoklu eş faktörler ile birlikte dimer olarak çalışır. Her bir izoformun düzünlemesi ve geçisini önemli ölçüde farklılık gösterirken, tüm izoformlar L-arjininin NADPH ve oksijen ile reaksiyonunu katalize eder.

• eNOS : İnsanlarda kromozom 7’nin 7q35-7q36 bölgesinde yer alan NOS3 geni tarafından kodlanan bir enzimdir.
• iNOS : İltihaplanma koşullarında ortaya çıkar ve büyük miktarlarda Nitrik oksit üretir
• nNOS : Merkezi ve periferik nöronlarda ve bazı diğer hücre tiplerinde yapısal olarak ifade edilir. Fonksiyonları, merkezi sinir sistemindeki sinaptik plastisiteyi (CNS), kan basıncının merkezi düzenlenmesini , düz kas gevşemesini ve periferik nitrerjik sinirler yoluyla damar genişlemesini içerir.
• Dimer :Kovalent veya kovalent olmayan bağlar / etkileşimler yoluyla birleştirilen iki yapısal olarak benzer parçalara (monomer olarak bilinir) karşılık gelir.
• İzoform : Başka bir proteinle aynı işleve sahip ancak farklı bir gen tarafından kodlanan ve sekansında küçük farklılıklar gösteren bir proteindir.
• NADPH : Hücre dışı boşluğa bakan hücreye bağlı bir enzim kompleksidir.

1.2 Nitrik Oksit Nasıl Sinyal Gönderir ?

Nitrik oksitin bir sinyal gazı molekülü olarak ortaya çıkartılması, 1998 yılında fizyoloji / tıp alanında Nobel ödülünün verilmesine neden olmuştur, çünkü bu, bir gaz molekülünün bir hücre tarafından üretildiği ve bir başka hücreye kolayca yayıldığı tespit edildiği ilk defa olmuştur. Daha sonra içinde bir sinyal molekülü olarak hareket eder. Örneğin, endotelyal hücrelerde eNOS tarafından üretilen nitrik oksit, yan düz kas hücrelerine dağılır, burada cGMP üretimini katalize eden çözünebilir guaniltat siklazı aktive ederek bir reaksiyon dizisini başlatır. [1]

CGMP’nin yükselmesi, protein kinaz G’nin (PKG) aktivasyonuna yol açar, bu da miyozin hafif zincirini (MLC) fosfatazı organik moleküle bağlar. Sırasıyla, aktive edilmiş MLC fosfataz, MLC’yi tekrar organik moleküle bağlar ve düz kas hücrelerinin gevşemesine ve dolayısıyla damarsal gevşemeye neden olur.

• MLC : Miyozinin bir hafif zinciridir (küçük bir polipeptit alt birimi). Myosin hafif zincirleri farklıdır ve ağır zincirlerden farklı olarak kendi özelliklerine sahiptir.
• cGMP :İyi üretim uygulamaları (cGMP) yiyecek ve içecek, kozmetik, eczacılık ürünleri, besin takviyeleri ve tıbbi cihazların üretim ve satışının ruhsatlandırılmasını ve ruhsatlandırılmasını kontrol eden kurumların önerdiği kılavuzlara uymak için gerekli olan uygulamalardır.
• Endotelyal hücreler : Vücuttaki her kan damarının içine doğru ilerler. Bunlar, endotelyum adı verilen tek hücreli kalın bir tabaka oluştururlar; bu, aynı zamanda vücut etrafında aşırı kan plazması taşıyan kalp odalarının ve lenfatik damarların iç duvarlarında da bulunur.

Nitrik oksit, reseptörünü, çözünür guanilil siklaz reseptörünü uyararak ve siklik guanidin monofosfat (cGMP) olarak adlandırılan sinyalleme molekülünün artan hücresel seviyelerini uyarır.

Damar tanımının düzenlenmesindeki ek oyuncular, 3.^[2] [3] cGMP’nin hidrolizini katalize eden ve Nitrik Oksit-aracılı damarsal gevşemeyi etkin bir şekilde durduran organik moleküle bağlanma familyasını içerir . ENOS ve Nitrik Oksit üretiminin sıkı düzenlenmesi nedeniyle, eNOS aktivitesini etkileyerek damarsal gevşemeyi düzenlemek zordur.

PDE’lerin cGMP seviyelerini kontrol etmedeki fizyolojik önemi nedeniyle, bunlar damarsal gevşeme ve kan akışı istendiğinde popüler bir hedef haline gelmiştir. Bunun bir örneği, hepsi peniste olan korpus kavernozum içindeki düz kas hücrelerinde spesifik olarak ifade edilen PDE-5’i uyaran Viagra, Cialis ve Levitra gibi ilaçları içerir [4] . Bu enzimlerin bastırılması, cGMP’nin birikmesine yol açtığından, esasen Nitrik Oksitin damarsal gevşeme etkilerini kuvvetlendirmek mümkün hale gelir.

Fosfodiesterazlar, cGMP ve cAMP’nin negatif düzenleyicileridir (bu molekülleri hidrolize ederler). Tüm PDE enzimleri, guanilat siklaz üzerindeki Nitrik Oksit etkilerinin neden olduğu cGMP’yi hedefleyemese de, bunlardan birkaçı, ara ara sinyal molekülünün (cGMP) parçalanması yoluyla Nitrik Oksit sinyalini kontrol etme yeteneğine sahiptir.

2 Oksidatif Potansiyel

Nitrik Oksit,süperoksit negatif elektrikle yüklü iyonları ile reaksiyona girmeyen Nitrik Oksitin (O 2 – ) sonucu olan peroksinitrat (OONitrik Oksit-) olarak bilinen bir moleküle potansiyel olarak indirgenebilir . [5] [6] OONitrik Oksit aynı zamanda reaktif bir sinyalleme molekülü olarak da işlev görmektedir, bununla birlikte sonuçların, vücuda negatif olduğu bilinen çeşitli yapıların oluşumu olma eğilimi vardır; 3-nitrotirozin veya S-nitrososistein, [7] protein karbonillerin oluşumu veya çoklu doymamış yağ asitleri içeren fosfolipitlerin nitrozilasyonu gibi bileşikleri oluşturmak için amino asitlere OONitrik Oksit-nitrozilat (bir nitrojen grubu bağışlar ). [8] [9]

Bu anlamda Nitrik Oksit, süperoksit ile madde olarak kullanılabilir ve Nitrik Oksit nispeten iyi huylu olmasına rağmen sağlığa negatif reaktif bileşikler oluşturabilir. [8]

Nitrik Oksit, (süperoksit radikalleri ile birleşerek) peroksinitrit (son derece reaktif bir molekül)  oluşturmak üzere dönüştürülebilir, bu da daha sonra bir sağlıksızlıkla ilişkili olan ve patolojide rol oynayabileceği düşünülen çeşitli moleküller üretebilir.

3 Farmakoloji

3.1 Nitrik Oksit Supplementi

Vücutta sentezlenen ve daha sonra kanın içine salınan Nitrik Oksit,5 saniyelik ya da daha az bir yarılanma ömre sahip olma eğilimindedir, [10] [11] ve canlılarda , yarılanma ömrü 445 saniyeye uzatmak için (Araştırma amaçlı) bazı kompleksler yapılabilir. [12]

Bu kısa yarılanma ömürleri bileşenleri (azot ve oksijen) içine Nitrik oksit molekülünün hızlı parçalanmasını göstermektedir, ve raf ömrünü uzatabilir Nitrik Oksit depolanması, en fazla 5 gün teyit edilmiştir [13] (Mylarbalonlar kullanılarak paçalanmasını azaltarak) [14] Bu zayıf stabil ex vivo (vücut dışı) nedeniyle, Nitrik Oksit kendi başına asla bir supplement olarak kullanılmaz; fakat yeni Nitrik Oksitin üretiminde sürekli olarak yardımcı olacak kadar uzun süre kanda kalabilen bileşikler.

Nitrik oksit, tam anlamıyla , kararsızdır ve kısa bir yarılanma-ömrü vardır; faydalarını hızla sunar, ancak kendi başına bir rol oynamaz. Nitrik Oksit supplementi, dahili Nitrik Oksit üretim sistemini etkileyen başka bileşikler yada supplementler gerektirir.

4 Vücut Organları İle Etkileşimi

4.1 Kalp ve Dolaşım Sistemi

Nitrik Oksit, Nitrik Oksitten (kan basıncını düşürerek) kalp koruyucu etkilerin altında yatan bir mekanizma olan damarsal düz kasın gevşemesinde rol oynar ^[15].

4.2 Beyin

Nitrik Oksit, iyon kanallarını, vücuda uyarılabilirliği düzenlebilir, sinaptik plastisiteye aracılık eder ve hücresel zarlardan yayılabilir. ^[16]

• Sinaptik plastisite :Sinirbilimde sinaptik plastisite, sinapsların aktivitelerindeki artış veya azalmaya yanıt olarak zaman içinde güçlendirme veya zayıflama yeteneğidir.

Nöronal nitrik oksit sentazı (nNOS), PSD95 [17] [18] olarak bilinen bir proteine ​​sahip bir dimer oluşturabilir ve bu kompleks, nNOS-PSD95 etkileşiminin uyarılmasının antidepresan etkilere sahip olduğu gibi, depresyonun pozitif bir düzenleyicisi olarak görünmektedir. [19] Bu kompleks, NMDA reseptör aktivasyonunun akış yönünde aktive eder. [20]

• NMDA Reseptörleri :Sinaptik plastisiteyi ve hafıza fonksiyonunu kontrol etmek için NMDA reseptörü çok önemlidir.

5 Supplement Olarak Kullanımı

Bazı supplementler Nitrik Oksit üretimine NOS enziminin Nitrik Oksit üretmek için kullanabileceği Nitrojen kaynağı olarak yardımcı olur. Arginin supplementi standart Nitrik Oksit vericidir ve Sitrulin Arginin’in daha biyoyararlı bir şeklidir. Mevcut diğer Nitrik Oksit vericileri olan S-nıtrozoglutatyon (dahili biçimde oluşan) ya da iki sınıf , N-diazeniumdiolates veya S-nitrozo , endojen G-nıtrozoglutatyon içeren ikinci olandur. ^[21] [22]

Bazı bileşikler, sadece enzim üretmek için kullanmak için azot sağlar.

Kimyasal İsimler: Nitrik oksit; Azot monoksit; Mononitrojen monoksit; INOmax; 10102-43-9; Dinitrojen monoksit Daha fazlası
Moleküler Formül: YOK
Moleküler Ağırlık: 30.006 g / mol

Bilimsel Destek ve Referans

Nitrik Oksit Referansları

1. Sinaptik iletimin Nitrik Oksit / cGMP bağımlı modülasyonu .
2. Siklik nükleotid fosfodiesterazın analizi ve enzimin çoklu moleküler formlarının çözünürlüğü .
3. Siklik nükleotid fosfodiesterazların tanımlanması ve özellikleri .
4. Nitrik oksidin erektil disfonksiyondaki rolü: medikal tedavi için implikasyonlar .
5. Sağlık ve hastalıkta nitrik oksit ve peroksinitrit .
6. Peroksinitrit: biyokimya, patofizyoloji ve terapötiklerin gelişimi .
7. Peroksinitrit: reaktif, invaziv ve esrarengiz .
8. Nitrik oksit ve ilgili türlerin patofizyolojisi: serbest radikal reaksiyonları ve biyomoleküllerin modifikasyonu .
9. Peroksinitrit sitotoksisitesinin çoklu yolları .
10. Memeli hücrelerinin salgısal bir ürünü olarak nitrik oksit .
11. Biyolojik modellerde nitrik oksit ölçümü .
12. Hemoglobin içeren ve içermeyen sulu çözeltilerde nitrik oksitin yarı ömrü .
13. Epidemiyolojik araştırma için toplandıktan sonra fraksiyonel ekshale nitrik oksitin çevrimdışı ölçümünün stabilitesi için depolama koşulları .
14. Mylar balonlarındaki ekshale nitrik oksit: depolama süresi, nem ve sıcaklık etkisi .
15. Spontan hipertansif sıçanlarda nitrik oksit aracılı vazodilatasyonda voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının rolü .
16. Nitrik oksit sinyallemesi, yamuk gövdesinin fare medial çekirdeğinde nöronal voltaj kapılı L-tipi (Ca (v) 1) ve P / q-tipi (Ca (v) 2.1) kanallarını güçlendirir .
17. Nitrik oksit sentazının postsinaptik yoğunluklu protein PSD-95 ile etkileşimi ve PDZ alanlarının aracılık ettiği alfa1-syntrophin .
18. NNOS / PSD-95 PDZ dimerinin oluşturulması nNOS PDZ alanından önceden oluşturulmuş bir beta-parmak yapısını gerektirir .
19. PSD-95 / nNOS Arayüzündeki Küçük Molekül İnhibitörleri, Farelerde Antidepresan-Benzeri Özelliklere Sahiptir .
20. Beyindeki nitrik oksidin fizyolojisi ve patofizyolojisi .
21. Kardiyovasküler İmplant Uygulamaları için Nitrik Oksit Donörler .
22. S-nitrosoglutathione reductase ile dinamik denitrosilasyon, kardiyovasküler fonksiyonu düzenler .